吳 玥,魏 強,張連峰,薛 婧,鮑琳琳,劉江寧,向志光,孟愛民,楊志偉,高 苒,孔 琪

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所,國家人類疾病動物模型資源庫,國家衛(wèi)生健康委員會人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點實驗室,新發(fā)再發(fā)傳染病動物模型研究北京市重點實驗室,北京市人類重大疾病實驗動物模型工程技術(shù)研究中心,北京 100021)

比較醫(yī)學(xué)是對不同種動物(包括人)之間健康和疾病現(xiàn)象進(jìn)行類比研究的科學(xué)。通過實驗動物來研究人類各種疾病,揭示實驗動物與人類正常和疾病狀態(tài)之間的聯(lián)系,從而了解疾病發(fā)生發(fā)展機制和規(guī)律[1-2]。比較醫(yī)學(xué)的概念在19 世紀(jì)末最早由生物學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)的一些先驅(qū)者提出,并在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到發(fā)展[3-4]。發(fā)展至今,比較醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為實驗動物學(xué)與獸醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)的交叉學(xué)科,是聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的橋梁。隨著實驗動物行業(yè)快速發(fā)展,基于實驗動物和動物模型產(chǎn)生的比較醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)爆發(fā)式增長,積累了豐富的大數(shù)據(jù)資源。海量科學(xué)數(shù)據(jù)對包括實驗動物學(xué)和比較醫(yī)學(xué)在內(nèi)的生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多個科學(xué)領(lǐng)域帶來了沖擊性影響[5-6]。

我國實驗動物資源及動物模型研究缺乏成規(guī)模的資源數(shù)據(jù)庫或大數(shù)據(jù)平臺。建立比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺,對這些資源和數(shù)據(jù)進(jìn)行保存,并實現(xiàn)有效共享,對于國內(nèi)科研人員充分利用現(xiàn)有實驗動物和比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)資源進(jìn)行人類疾病研究與防治及科學(xué)創(chuàng)新性研究具有積極意義。實驗動物及比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)資源的保存、利用和共享也是全球性的發(fā)展趨勢。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本平臺的原始數(shù)據(jù)主要來源于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所自有數(shù)據(jù),實驗動物研究機構(gòu),以及已經(jīng)公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、圖書專著、公共數(shù)據(jù)庫和研究報告等。經(jīng)過專家組論證,制定元數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集相關(guān)表格,確定數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集方法

全國范圍內(nèi)聯(lián)絡(luò)實驗動物行業(yè)科研機構(gòu)、高等院校、行業(yè)企業(yè)等相關(guān)單位按照比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺數(shù)據(jù)格式要求及采集規(guī)范采集對應(yīng)數(shù)據(jù),對收集的信息進(jìn)行匯總,形成從資源研制、表型分析、研究應(yīng)用等可公開的實驗動物/動物模型、動物實驗、比較醫(yī)學(xué)等科研大數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)管理員對提交的數(shù)據(jù)從內(nèi)容、格式、完整性和質(zhì)量等方面進(jìn)行審核,數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人進(jìn)行復(fù)審。最后交由比較醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜乙詴h或函審等方式審核確認(rèn)后收錄到數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行共享,可保障數(shù)據(jù)質(zhì)量。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺基于B/S(browser/server)架構(gòu)進(jìn)行設(shè)計開發(fā),系統(tǒng)部署在linux 操作系統(tǒng),整個平臺的設(shè)計基于HTML5 內(nèi)核,采用TP5.0 框架,底層采用關(guān)系型數(shù)據(jù)庫MySQL 進(jìn)行基礎(chǔ)數(shù)據(jù)存儲,使用lvs(linux virtual server)、keepalive 實現(xiàn)集群高可用,保障系統(tǒng)的穩(wěn)定性。系統(tǒng)采用以角色為基礎(chǔ)的權(quán)限管理設(shè)計模型RBAC(role-based access control),實現(xiàn)通過多角色對系統(tǒng)功能的訪問控制。基于當(dāng)前系統(tǒng)架構(gòu)孵化了含有多個子庫的網(wǎng)絡(luò)平臺。

1.4 訪問方式

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺網(wǎng)址:https://com-med.org.cn/。可公開獲取,免費使用。

2 結(jié)果

2.1 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺架構(gòu)與內(nèi)容

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺系統(tǒng)分為四個層次:數(shù)據(jù)源層、數(shù)據(jù)抽取層、數(shù)據(jù)存儲層、應(yīng)用層,包括用戶管理、系統(tǒng)監(jiān)控等支撐功能(見圖1)。(1)數(shù)據(jù)源層主要包含了比較醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生的各種源數(shù)據(jù),包括實驗數(shù)據(jù),以及數(shù)據(jù)分析和共享為目的進(jìn)行的數(shù)據(jù)采集、錄入、整合、處理、存儲、發(fā)布的過程。(2)數(shù)據(jù)抽取層主要包括內(nèi)部、外部數(shù)據(jù)源到比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺的數(shù)據(jù)采集、傳輸、校驗、轉(zhuǎn)換、加載等幾個過程。(3)數(shù)據(jù)存儲層包括緩存數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)倉庫。(4)應(yīng)用層由數(shù)據(jù)分析與數(shù)據(jù)展示兩部分構(gòu)成。(5)網(wǎng)頁門戶方便用戶通過瀏覽器錄入、查詢、分析數(shù)據(jù)。(6)按照用戶的角色,對其進(jìn)行分類,進(jìn)行多級權(quán)限分配與權(quán)限控制。(7)系統(tǒng)安全監(jiān)控包括:網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控、服務(wù)器監(jiān)控、數(shù)據(jù)庫監(jiān)控與日志監(jiān)控等。(8)提供數(shù)據(jù)備份機制,以保證全系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性。

圖1 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺架構(gòu)Figure 1 Framework of comparative medicine big-data platform

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺包含網(wǎng)站首頁、數(shù)據(jù)庫、分析工具、比較分析、外部資源、資料中心6 個一級欄目,對應(yīng)不同的功能模塊(見圖2)。首頁包含全局檢索功能,可輸入關(guān)鍵詞,對所有子庫數(shù)據(jù)進(jìn)行查詢。比較醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、比較醫(yī)學(xué)分析工具、外部資源的分類導(dǎo)航功能可引導(dǎo)用戶瀏覽并跳轉(zhuǎn)至對應(yīng)內(nèi)頁。網(wǎng)站介紹、新聞動態(tài)、相關(guān)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫引用等信息可幫助用戶快速了解網(wǎng)站整體情況及行業(yè)相關(guān)動態(tài)。此外,還包含注冊登錄、數(shù)據(jù)提交,人類疾病動物模型、實驗動物品系、基因工程動物3 個數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)下載以及全站數(shù)據(jù)統(tǒng)計功能。

圖2 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺首頁Figure 2 Home page of comparative medicine big-data platform

2.2 主題數(shù)據(jù)庫

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺的主題數(shù)據(jù)庫分為八類,包括32 個子庫(見圖3),其中平臺主題數(shù)據(jù)庫21 個(見表1),通過整合比較醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資源,制定元數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集規(guī)范及相關(guān)表格,根據(jù)各子庫的特點,設(shè)置了不同的字段。提供查詢、顯示、數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)審核等功能,為獲得有效的實驗動物和動物模型科學(xué)數(shù)據(jù)提供服務(wù)。外鏈子庫11 個,為比較醫(yī)學(xué)框架體系子庫。平臺主題數(shù)據(jù)庫通過關(guān)聯(lián)的動物模型、品系、物種、微生物數(shù)據(jù)庫,實現(xiàn)數(shù)據(jù)詞條相互關(guān)聯(lián),用戶可點擊查看被關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。子庫與字段均可以通過網(wǎng)站后臺進(jìn)行修改及擴展。

圖3 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺數(shù)據(jù)子庫Figure 3 Sub-database of comparative medicine big-data platform

表1 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺主題數(shù)據(jù)庫Table 1 Subject database of comparative medicine big-data platform

續(xù)表1

2.3 生物信息學(xué)在線工具

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺“分析工具”欄目按照在線工具、比對工具、互作工具、預(yù)測工具、富集工具、作圖工具集成生物信息學(xué)工具,包含分類目錄、簡介、工具列表,可以外鏈到對應(yīng)工具頁面。通過網(wǎng)站后臺可以不斷錄入新的生物信息學(xué)分析工具,目前已收錄46 個常用的生物信息學(xué)分析工具,例如BLAST、clustal omega、MUSCLE、JBrowse、circos 等(見圖4)。

圖4 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺生物信息學(xué)工具Figure 4 Bioinformatics tools of comparative medicine big-data platform

2.4 基于動物模型數(shù)據(jù)的比較分析

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺以動物模型數(shù)據(jù)庫為核心,提供指定“動物模型”的同類數(shù)據(jù)比較功能,可通過輸入動物模型全稱、動物模型的物種或品系、動物模型類別、動物模型涉及的微生物名稱進(jìn)行檢索并選擇動物模型(最多可選擇10 條),調(diào)取比較生理、比較生化、比較病理、比較影像、比較行為、比較解剖6 個子庫的數(shù)據(jù),提供對動物模型生理學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)、解剖學(xué)、行為學(xué)層面的比較分析。將同類型數(shù)據(jù)在一個頁面以多列的形式進(jìn)行比較,每種屬性一行,比較結(jié)果相同數(shù)據(jù)顯示紅色,不同則顯示黑色。例如可以檢索并選擇“PDGF-hα-SynucleinA53T 轉(zhuǎn)基因小鼠帕金森模型”與“單側(cè)紋狀體注射6-OHDA 誘導(dǎo)帕金森小鼠模型”,選擇“比較行為學(xué)數(shù)據(jù)庫”,將兩個模型的行為學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析,生成分析結(jié)果(見圖5)。

圖5 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺比較分析功能Figure 5 Comparative analysis function of comparative medicine big-data platform

2.5 外部資源

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺“外部資源”欄目按照基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(genome database)、基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(gene expression database)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)庫(transcriptomics database)、蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)庫(proteomics database)、蛋白互作數(shù)據(jù)庫(protein interaction database)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫(metabonomics database)、實驗動物資源數(shù)據(jù)庫(laboratory animal resource database)、人類疾病數(shù)據(jù)庫(human disease database)的分類匯總已建立的公共數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫目錄列表內(nèi)容包括:數(shù)據(jù)庫名稱、標(biāo)簽、介紹、關(guān)鍵詞、網(wǎng)址,可以外鏈到對應(yīng)數(shù)據(jù)庫。左側(cè)為數(shù)據(jù)庫分類導(dǎo)航欄,右側(cè)為數(shù)據(jù)庫瀏覽列表,點擊列表可打開相應(yīng)詳情頁,查看對應(yīng)數(shù)據(jù)庫詳細(xì)信息及相關(guān)的其他數(shù)據(jù)庫;可通過標(biāo)題、關(guān)鍵詞、介紹進(jìn)行檢索,通過網(wǎng)站后臺可以添加新的分類并且不斷錄入新的數(shù)據(jù)庫,目前已收錄122 個公共數(shù)據(jù)庫信息(見圖6)。

圖6 比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺外部資源欄目Figure 6 External resources of comparative medicine big-data platform

3 討論

科學(xué)數(shù)據(jù)是當(dāng)代傳播速度最快、影響面最寬、開發(fā)利用潛力最大的戰(zhàn)略性、基礎(chǔ)性科技資源。科技創(chuàng)新越來越依賴于大量、系統(tǒng)、高可信度的科學(xué)數(shù)據(jù)。國務(wù)院在2015 年發(fā)布了《促進(jìn)大數(shù)據(jù)發(fā)展行動綱要》(國發(fā)〔2015〕50 號)[7]。2018 年3 月國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《科學(xué)數(shù)據(jù)管理辦法》(國辦發(fā)〔2018〕17 號)[8]。國家科技部據(jù)此設(shè)立了科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺,啟動了“云計算和大數(shù)據(jù)”、“高性能計算”等重點專項。國家衛(wèi)健委科教司在2019 年5 月發(fā)布了《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)衛(wèi)生健康科學(xué)數(shù)據(jù)管理辦法(征求意見稿)》,并指定中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院建立科學(xué)數(shù)據(jù)中心[9]。在此背景下,我們于2015 年建立了比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺,并于2020 年改版升級。

歐美等發(fā)達(dá)國家高度重視實驗動物及人類疾病動物模型相關(guān)科學(xué)研究,建立了多個實驗動物數(shù)據(jù)庫以及資源平臺[10],例如美國Jackson 實驗室的小鼠遺傳資源庫(MGI)、小鼠表型數(shù)據(jù)庫(MPD)、基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(GXD)、小鼠腫瘤生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(MTB)、動物模型與人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(LAMHDI)等。美國密蘇里大學(xué)的大鼠基因組數(shù)據(jù)庫(RGD)。英國有“嚙齒類基因組數(shù)據(jù)庫”、“小鼠細(xì)胞遺傳圖譜”、“畸形人鼠同源性數(shù)據(jù)庫”,以及歐洲小鼠突變資源庫等,對實驗動物品系資源及相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行共享[11]。

國內(nèi)建立了嚙齒類等6 個實驗動物資源庫和國家人類疾病動物模型資源庫[12],也建立了實驗動物資源數(shù)據(jù)庫等少量的數(shù)據(jù)庫[13]。作者所在單位已建立了實驗動物品系數(shù)據(jù)庫、基因工程大鼠資源庫。但是缺乏大規(guī)模動物模型、動物實驗及比較醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù),無法滿足實驗動物研究人員多層次全方位的實際需求[14-16]。

我們建立了一個統(tǒng)一的比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺,實現(xiàn)了數(shù)據(jù)庫、常規(guī)統(tǒng)計分析以及科學(xué)研究三者間的有機結(jié)合。進(jìn)行人類疾病動物模型與相關(guān)比較醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的收集、處理和分析研究。有效整合來自研究所及相關(guān)單位的各種實驗動物資源、疾病動物模型與比較醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù),實現(xiàn)了比較醫(yī)學(xué)相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)資源的集成共享以及不同數(shù)據(jù)庫的分級管理。彌補了我國在人類疾病動物模型資源供應(yīng)和相關(guān)技術(shù)服務(wù)方面的劣勢,為疾病的科學(xué)研究提供便利,對國內(nèi)科研人員充分利用現(xiàn)有實驗動物和比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)資源進(jìn)行科學(xué)創(chuàng)新性研究具有積極意義。

通過調(diào)動各機構(gòu)分散的動物模型資源,化零為整,實現(xiàn)了國內(nèi)分散的疾病動物模型研究資源的整合和信息化。匯聚國內(nèi)外的比較醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資源,圍繞我國疾病動物模型發(fā)病機制、疾病診斷、治療藥物靶點、重大新藥創(chuàng)制、疾病防治等領(lǐng)域的研究,進(jìn)行實驗動物資源、動物模型表型數(shù)據(jù)的集成,提供高水平的疾病動物模型資源支撐。解決臨床醫(yī)院、藥物研究、基礎(chǔ)研究等方面對實驗動物與動物模型數(shù)據(jù)的共享、查詢及分析問題。

世界上尚無比較醫(yī)學(xué)相關(guān)的大數(shù)據(jù)平臺。本研究建立的比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺,通過數(shù)據(jù)集中,滿足不同層次、不同研究目的的需求。解決醫(yī)學(xué)動物實驗和臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果數(shù)據(jù)存儲和比較分析的科學(xué)問題,進(jìn)而促進(jìn)人類疾病基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究,增強生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力,最終提高我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的整體研究水平。研究者可以根據(jù)數(shù)據(jù)庫中已有的實驗方案和實驗指標(biāo)對實驗進(jìn)行優(yōu)化,如選用合適的實驗動物種類及品系、年齡、性別、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),采用適當(dāng)?shù)姆纸M方法,選擇科學(xué)、可靠的檢測技術(shù)指標(biāo)等,從而對實驗方案進(jìn)行優(yōu)化[17]。

比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺可服務(wù)于人類疾病動物模型資源制作、模型分析、藥效學(xué)評價等相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),為我國乃至全世界的生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù),搶占較大的國內(nèi)市場份額和一定的國際市場份額,產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。平臺支撐的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),將促進(jìn)創(chuàng)新藥物的產(chǎn)生,使我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物通過國際標(biāo)準(zhǔn)的平臺評價,獲得國際話語權(quán),帶動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步,具有不可估量的經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)。

今后會將比較醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺的支撐能力不斷放大,形成基于人類疾病動物模型大數(shù)據(jù)的支撐性科學(xué)數(shù)據(jù)平臺?；诒容^醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù),智能預(yù)測動物模型可能產(chǎn)生的表型,揭示動物模型與人類正常和疾病狀態(tài)之間的聯(lián)系,根據(jù)醫(yī)學(xué)問題研究需要進(jìn)行動物模型選擇或研制,為醫(yī)藥領(lǐng)域科技規(guī)劃的實現(xiàn)、人口健康領(lǐng)域研究目標(biāo)的順利完成提供疾病動物模型資源保障。感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所秦川教授提出建立數(shù)據(jù)庫并指導(dǎo)數(shù)據(jù)庫完善。