韋璐瑩 盧清華 張揚(yáng)武 張榮臻

基于“腸-肝軸”理論對非酒精性脂肪性肝病影響的研究進(jìn)展

韋璐瑩 盧清華 張揚(yáng)武 張榮臻

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種代謝性疾病，腸道微生物、內(nèi)毒素及其代謝產(chǎn)物構(gòu)成的腸肝循環(huán)、血液循環(huán)可影響NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。文章基于“腸-肝軸”理論，綜述膽汁酸、腸道微生物、腸道屏障與NAFLD的關(guān)系，以期為臨床治療NAFLD開辟新的策略。

腸-肝軸；非酒精性脂肪性肝?。荒c道微生物；代謝綜合征

引言

“腸-肝軸”的理論學(xué)說由Marshall學(xué)者在1998年提出[1]，腸-肝循環(huán)的動態(tài)平衡由腸道菌群、腸道屏障以及肝臟生物功能共同維系，當(dāng)三者中的其中一方失衡，免疫系統(tǒng)將被激活，并引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起肝臟損害[2]。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致，是以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征。肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)疾病是引起NAFLD的患病率和發(fā)病率不斷增高的主要原因，而對于NAFLD的治療，至今尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物，故NAFLD的相關(guān)發(fā)病機(jī)制已成為近年的研究熱點之一。本文基于“腸-肝軸”理論，論述其與NAFLD的發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系以及治療、干預(yù)NAFLD的手段，以期為臨床治療NAFLD提供參考意見。

1 “腸-肝軸”理論

腸道和肝臟通過膽道、門靜脈和體循環(huán)相互關(guān)聯(lián)，而“腸-肝軸”是由腸道和肝臟組成的相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)。肝臟通過膽道釋放膽汁酸，通過體循環(huán)釋放生物活性物質(zhì)影響腸道的生理功能，而在腸道中的宿主和微生物代謝內(nèi)源性和外源性底物，其產(chǎn)物通過門靜脈轉(zhuǎn)移到肝臟，肝臟中的大部分血液均由門靜脈提供，進(jìn)而能通過門靜脈影響肝臟生理功能，可見二者相互影響、相互促進(jìn)[3]。損傷的肝細(xì)胞釋放了大量細(xì)胞因子引發(fā)炎癥，導(dǎo)致炎癥因子和趨化因子進(jìn)入門脈循環(huán)，腸道菌群失衡從而進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞[4]，從而促進(jìn)了肝臟的炎癥及纖維化。近年來，越來越多的證據(jù)證實，腸道菌群的失調(diào)和NAFLD相互影響，腸道菌群的平衡在NAFLD的發(fā)生發(fā)展及治療中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，腸道菌群紊亂通過“腸-肝軸”系統(tǒng)可造成肝臟損傷和腸道屏障的二重傷害。

2 “腸-肝軸”平衡的維系

2.1 膽汁酸

膽汁酸經(jīng)肝臟生成后，通過十二指腸乳頭進(jìn)入腸道，絕大部分膽汁酸再吸收于回腸末端，再次轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟，而小部分在腸道中經(jīng)腸道細(xì)菌分解、脫氫、脫羥基后形成次級膽汁酸。膽汁酸的腸肝循環(huán)是腸肝軸的重要組成部分，其穩(wěn)態(tài)受轉(zhuǎn)基因調(diào)控，膽汁酸作為信號介導(dǎo)分子，可以通過法尼醇X（Farnesol X receptor，F(xiàn)XR）受體和轉(zhuǎn)化G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體5（G protein conjugates cell surface receptors-5，TGR5）共同調(diào)節(jié)代謝和炎癥，膽汁酸通過激活參與代謝途徑的FXR，在腸道、肝臟及外周組織中具有重要作用[5]。FXR主要由初級膽汁酸激活，它與膽汁酸在腸上皮細(xì)胞中結(jié)合，激活成纖維細(xì)胞生長因子19（Fibroblast growth factor-19，F(xiàn)GF-19）復(fù)制轉(zhuǎn)錄，F(xiàn)GF-19通過門靜脈系統(tǒng)抑制肝細(xì)胞中膽固醇7-羥化酶（Cholesterol 7-hydroxylase，CYP7A1）的活性，調(diào)控腸肝軸中膽汁酸的合成[6]。而膽汁酸的負(fù)反饋信號是由腸道里的菌群通過TGR5和FXR來調(diào)節(jié)[7]，TGR5主要由次級膽汁酸激活，這充分表明了膽汁酸通過腸肝循環(huán)加強(qiáng)了腸道與肝臟在物質(zhì)代謝方面的相互聯(lián)系。此外，膽汁酸還可以通過FXR和TGR5信號通路減少肝臟炎癥和纖維化，一些膽汁酸類似物已用作FXR或TGR5激動劑（INT-767、WAY-362450），表明它們可以減少促炎基因表達(dá)并增加單核細(xì)胞和白介素-10（interleukin-10，IL-10）的產(chǎn)生，以改善肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化。肝、腸細(xì)胞中的FXR呈現(xiàn)高表達(dá)時，直接以負(fù)反饋抑制的方式來調(diào)節(jié)維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)[8,9]。研究表明，在肝臟病變早期血清中的總膽汁酸沒有發(fā)生明顯變化，但血清中各種亞型膽汁酸濃度已經(jīng)產(chǎn)生了相應(yīng)的改變[10]。有研究顯示，特異敲除小鼠FXR因子可以抵抗肥胖，改善脂肪肝，進(jìn)一步減輕小鼠的體重，表明通過調(diào)控FXR信號通路調(diào)控膽汁酸的合成起到改善NAFLD的作用[11]。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過觀察胃繞道手術(shù)后患者膽汁酸水平，發(fā)現(xiàn)較手術(shù)前和未進(jìn)行手術(shù)的肥胖患者顯著升高[12]。因此，膽汁酸參與調(diào)解脂類代謝，與NAFLD肝臟疾病有密切關(guān)系。

2.2 腸道微生物與腸道屏障

腸道穩(wěn)態(tài)有賴于腸道菌群的平衡，腸道微生物通過一系列復(fù)雜的機(jī)制，能夠抵抗外來致病菌的侵襲以及抑制潛在致病菌的生長[13]。NAFLD與腸道微生態(tài)變化密切關(guān)聯(lián)，腸道微生物群可通過腸肝軸衍生產(chǎn)物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，激活肝臟表面受體，導(dǎo)致肝臟疾病發(fā)生發(fā)展[14,15]。腸道微生物代謝產(chǎn)物具有雙重調(diào)節(jié)作用，不僅可控制免疫系統(tǒng)引發(fā)免疫反應(yīng)，還可以直接作用肝臟引發(fā)肝臟炎癥[16]。腸肝軸中的微生物具有重要的作用，其在酶的作用下將結(jié)合膽汁酸解聚為未結(jié)合膽汁酸，未結(jié)合膽汁酸親脂性更強(qiáng)，在其他微生物酶作用下進(jìn)一步代謝[17]。腸道屏障由腸上皮細(xì)胞、腸道菌群、腸道免疫組成，是腸道向肝臟運(yùn)送營養(yǎng)物質(zhì)的“過濾器”。腸道屏障的完整，有效阻止細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入肝臟，避免了肝臟的損傷，許多因素，如肥胖、飲食、酒精攝入、感染和藥物，都會影響微生物組，導(dǎo)致腸道完整性受損、腸道細(xì)菌過度生長、細(xì)菌易位和脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）釋放。隨后，內(nèi)毒素血癥通過門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致肝損傷，從而導(dǎo)致NAFLD。PPAR-delta激動劑MBX-8025有可能是NAFLD的作用靶點。研究表明，MBX-8025能夠降低乙醇誘導(dǎo)的NAFLD肝臟疾病小鼠模型中的血清總膽汁酸和次級膽汁酸，MBX-8025通過激活在肝臟和腸道中的PPARδ受體來預(yù)防和治療乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷[18]。近年來，腸道血管屏障(GVB)在NAFLD中的重要作用被證實。有研究顯示，小檗堿可減輕NAFLD大鼠的內(nèi)毒素血癥，降低了血清中的血脂，減輕了全身炎癥反應(yīng)，抑制了脂肪變性和肝臟炎癥，其通過提高腸黏膜通透性以及調(diào)節(jié)腸道菌群平衡來鞏固腸黏膜屏障功能[19]。色氨酸作為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成的前體，是一種有效的促炎癥介質(zhì)，在能量代謝和腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。研究表明，補(bǔ)充色氨酸可以減少肝臟中脂肪酸的積累來穩(wěn)定腸道屏障損傷[20]。腸道菌群微生物和腸道屏障的平衡可能為NAFLD的治療開辟新的策略。最近的研究證實，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致NAFLD患者體內(nèi)乙醇產(chǎn)生過多，使乙醇及乙醛在體內(nèi)蓄積，進(jìn)一步誘發(fā)肝細(xì)胞脂肪變，從而進(jìn)一步加重NAFLD[21]。

3 “腸-肝軸”在治療NAFLD中的應(yīng)用

3.1 飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整

NAFLD除了乙醇和其他明確的肝損傷外，還以肝的脂肪變性為主要病例特征，其發(fā)病與肥胖密切相關(guān)，肥胖是NAFLD發(fā)生的重要因素之一。大量食用富含脂肪的食物會改變腸道微生物群的平衡和腸道屏障功能障礙，從而引起炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素血癥，從而促使NAFLD發(fā)生發(fā)展[22]。當(dāng)前對NAFLD患者最主要的治療為控制體重，調(diào)整合理的飲食結(jié)構(gòu)，減少肝臟中的脂肪沉積。此外，規(guī)律均衡的飲食有助于維持腸道菌群的平衡，充分降低了代謝性疾病的發(fā)生率[23]。根據(jù)最近研究表明，NAFLD患者應(yīng)攝入低碳水化合物和低飽和脂肪飲食，少喝含果糖的軟飲料，多吃新鮮水果和蔬菜[24]。有數(shù)據(jù)顯示，每天攝入1 g脂肪酸，持續(xù)12個月，可以改善肝臟脂肪變性的超聲圖像和血流動力學(xué)特征[25]。大鼠模型研究表明，富含脂肪酸的飲食可增加胰島素敏感性[26]，有效降低了肝內(nèi)甘油三酯含量，并改善脂肪性肝臟炎癥[27]。此外，脂肪酸引起的脂蛋白脂肪酶活性的增加，從而減少了血漿中的三酰甘油，進(jìn)一步減少了肝臟從循環(huán)中攝取的甘油三酯[28]。

因此，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，可有效減少NAFLD的發(fā)生發(fā)展。低熱量飲食可以防止肝臟脂肪堆積的進(jìn)展，但飲食組成是NAFLD患者飲食治療中需要考慮的另一個方面。

3.2 抗生素的應(yīng)用

抗生素在治療NAFLD方面是一把雙刃劍，規(guī)范使用抗生素可有效維持腸道菌群平衡。抗生素如利福昔明、新霉素、鏈霉素等可以消除有害微生物群，控制其產(chǎn)物異位，可以潛在地改善營養(yǎng)不良或“再生物”[29]。Jiang等[30]應(yīng)用氨芐西林、新霉素、甲硝唑、萬古霉素調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)膽汁酸/腸道FXR，下調(diào)SREBP1C和CIDEA在肝臟中的表達(dá)，導(dǎo)致肝脂肪水平降低。抗生素的有益作用主要針對腸道。有研究顯示，辣椒素和抗生素共同處理的動物在腸道和脂肪組織中都表現(xiàn)出了所有的有益作用，例如：大鼠體重增加最低，附睪和皮下脂肪組織指數(shù)最低，肝臟總甘油三酯水平最低，對胰島素的反應(yīng)最好[31]。

抗生素能夠調(diào)節(jié)益生菌和有害菌之間的比例，減少腸道有害菌代謝物的產(chǎn)生，從而降低血清促炎細(xì)胞因子水平，進(jìn)而減少次級膽汁酸的產(chǎn)生，降低內(nèi)毒素活性，從而有益于減少肝臟炎癥的發(fā)生[32]。此外，研究表明，許多抗生素對腸道微生物群均具有調(diào)節(jié)作用，能夠降低非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）動物模型中的血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。基于腸-肝軸理論，維持腸道微生物的平衡為基礎(chǔ)的治療機(jī)制，抗生素的治療可有效減緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 益生菌和益生元的應(yīng)用

NAFLD當(dāng)前已成為最主要的慢性肝病之一，如控制不當(dāng)可向肝纖維化、肝硬化、肝癌發(fā)展，給社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。脂肪變性和炎癥均是NAFLD進(jìn)展過程中的關(guān)鍵因素，益生菌有利于NAFLD的防治。益生菌是一類人體的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是非致病性的活微生物，當(dāng)以足夠的數(shù)量提供時，可以為宿主提供健康益處，最常用的益生菌包括雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬及鏈球菌屬，也被稱為傳統(tǒng)益生菌。隨著科技的進(jìn)步和發(fā)展，新型益生菌，如嗜黏蛋白阿克曼君及脆弱擬桿菌已被發(fā)現(xiàn)，無論是傳統(tǒng)益生菌，或是新型益生菌，均在人體中發(fā)揮著重要的作用，例如改善腸屏蔽功能、調(diào)節(jié)腸道相關(guān)淋巴系統(tǒng)等。腸道菌群作為人體重要的共生物，近期研究表明腸道微生物可通過能量獲取及改變局部新陳代謝，產(chǎn)生促炎因子及破壞與宿主先天免疫系統(tǒng)的相互作用以促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及進(jìn)展[33]。一項研究表明，雙歧桿菌和膳食藍(lán)莓補(bǔ)充劑可以減輕NAFLD大鼠的肝臟脂質(zhì)積聚[33]。此外，服用長雙歧桿菌和低聚果糖可減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子、脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的產(chǎn)生[34]。試驗表明，給高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠服用益生菌可以預(yù)防肝脂肪變性的發(fā)生并改善肝脂肪變性和纖維化，其保護(hù)作用具有多種機(jī)制，包括減少肝臟脂質(zhì)沉積、減少內(nèi)毒素血癥、減少氧化應(yīng)激、通過調(diào)節(jié)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）產(chǎn)生抗炎作用，以及通過修飾產(chǎn)生抗纖維化作用，盡管動物模型有其局限性，但益生菌治療可能是NAFLD患者的潛在藥物干預(yù)措施。另外，從安全性角度看，益生菌具有相對安全的特征，而且益生菌已廣泛用于乳制品中，而沒有顯著的安全問題。

益生元作為一種膳食補(bǔ)充劑，是不易消化的碳水化合物，可被細(xì)菌發(fā)酵，隨后改變轉(zhuǎn)基因成分和活性以促進(jìn)健康，其可刺激腸道微生物的生長及活性而對宿主產(chǎn)生有益的影響。益生元主要包括低聚半乳糖、低聚果糖、纖維素、菊粉、抗性淀粉、果膠和樹膠等[35]，具有改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，影響能量代謝穩(wěn)態(tài)、降低炎癥、抑制致病菌、抑制脂類堆積、調(diào)節(jié)脂代謝等作用[36]，一項NAFLD患者的系統(tǒng)評價[37]表明，益生菌或益生元治療后患者血清中的膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、身體質(zhì)量指數(shù)較治療前均能夠顯著降低，結(jié)果表明益生菌或益生元可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡來改善NAFLD。

3.4 中醫(yī)中藥

祖國醫(yī)學(xué)將NAFLD歸為“積聚”“癥瘕”“脅痛”“肝痞”“肥氣”“痰濁”等范疇。中醫(yī)“肝”的概念包含了西醫(yī)學(xué)中的“肝臟”，而中醫(yī)“脾”的功能囊括了西醫(yī)學(xué)中“腸”的功能，大、小腸消化吸收功能當(dāng)屬于中醫(yī)脾主運(yùn)化的功能范疇。氣血生成運(yùn)化、氣機(jī)升降有賴于肝脾，NAFLD的發(fā)病中醫(yī)認(rèn)為多是由于情志失調(diào)或飲食失節(jié)導(dǎo)致肝的疏泄失常、脾失健運(yùn)、日久痰瘀痹阻于肝絡(luò)，因而中醫(yī)對NAFLD的治療多以疏肝健脾、祛瘀化濁為法。張瑋等[38]以“腸-肝軸”為理論核心，通過手法按摩腹部刺激腸上皮細(xì)胞骨架，引起骨架結(jié)構(gòu)重塑，重新組裝頂端連接的復(fù)合體，從而降低腸道屏障的通透性來抑制LPS侵襲肝臟，抑制NAFLD的發(fā)生發(fā)展。王敏等[39]實驗發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯中疏肝利膽的藥物能夠明顯調(diào)節(jié)肝臟免疫功能以及肝臟脂質(zhì)代謝，健脾化痰的藥物能夠明顯改善腸黏膜屏障功能，全方可同時治療“肝軸”和“腸軸”，對NAFLD模型大鼠具有較好的治療效果。高文元等[40]自擬益氣疏肝健脾湯治療NAFLD患者，臨床癥狀改善顯著，肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)等改善更為明顯，表明對NAFLD患者肝脾同調(diào)臨床效果更佳。吳迪等[41]的實驗研究中發(fā)現(xiàn)茵陳苓桂劑可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠脂質(zhì)代謝，降低肝臟炎癥，修復(fù)腸道黏膜屏障，通過調(diào)節(jié)腸-肝軸達(dá)到治療NAFLD的目的。中醫(yī)中藥的肝脾同調(diào)在防治NAFLD發(fā)揮了重要作用，彌補(bǔ)了西醫(yī)學(xué)單純治標(biāo)的不足。

4 結(jié)束語

NAFLD是一種與代謝相關(guān)的疾病，腸道微生物與肝臟之間的平衡對代謝過程的調(diào)節(jié)具有至關(guān)重要作用。腸肝循環(huán)及血液循環(huán)組成了腸-肝軸，主要表現(xiàn)在膽汁酸代謝、腸道菌群平衡、腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)三個方面。多種因素影響NAFLD的進(jìn)展，且各因素之間又相互聯(lián)系。保護(hù)腸黏膜屏障、防止內(nèi)毒素移位，維持腸道菌群平衡，能夠阻止和延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)前以維持腸-肝軸的平衡來治療NAFLD已成為新的研究方向之一。基于腸-肝軸理論，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、抗生素的使用、益生菌和益生元的應(yīng)用能夠調(diào)整腸道微生物平衡，保護(hù)腸道屏障功能，降低腸黏膜通透性及肝臟炎性反應(yīng)，從而延緩改善NAFLD。腸-肝軸理論與中醫(yī)學(xué)的肝脾同調(diào)不謀而合，腸-肝軸學(xué)說則是從微觀生物學(xué)對二者之間的關(guān)系進(jìn)行的闡釋，肝脾理論是則是從宏觀上對肝脾兩臟生理病理的認(rèn)識?！耙姼沃。蝹髌?，當(dāng)先實脾，四季脾旺而不受邪”，通過健運(yùn)脾胃維護(hù)腸道菌群、腸粘膜屏障平衡來達(dá)到肝的疏泄正常。

[1] Marshall J C. The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses[J]. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 1998, 76(5): 479-484.

[2] Arab J P, Martin-Mateos R M, Shah V H. Gut-liver axis, cirrhosis and portal- hypertension:the chicken and the egg[J]. Hepatology International, 2018, 12(1): 24-33．

[3] St?rkel P, Schnabl B. Bidirectional communication between liver and gut during alcoholic liver disease[J]. Seminars in Liver Disease, 2016, 36(4): 331-339.

[4] Milosevic I, Vujovic A, Barac A, et al. Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the manageme of liver diseases: a review of the literature[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(2): 395．

[5] Ma H, Patti M E. Bile acids, obesity, and the metabolic syndrome[J]. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology, 2014, 28(4): 573-583.

[6] Zarrinpar A, Loomba R, the emerging interplay among the gastrointestinal tract, bile acids and incretins in the pathogenesis of diabetes and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2012, 36(10): 909-921.

[7] Ramírez-Pérez O, Cruz-Ramón V, Chinchilla-López P, et al. The role of the gut microbiota in bile acid metabolism[J]. Annals of Hepatology, 2017, 16(S1): 21-26.

[8] Wahlst M A , Sayin S, Marschall H U, et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism[J]. Cell Metabolism, 2016, 24(1): 41-50.

[9] Gao X, Fu T, Wang C, et al. Computational discovery and experimental verification of farnesoid X receptor agonist auraptene to protect against cholestatic liver injury[J]. Biochemical Pharmacology, 2017; 146(15): 127-138.

[10] 羅騰飛，胡文勝. 超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定15種膽汁酸的方法分析[J]. 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15(16): 2412-2415.

[11] Li F, Jiang C, Krausz K W, et al. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity[J]. Nature Communications, 2013, 4: 2384.

[12] Patti M E, Houten S M,Bianco A C, et al. Serum bile acids are higher in humans with prior gastric bypass: potential contribution to improved glucose and lipid metabolism[J]. Obesity, 2009, 17(9): 1671-1677.

[13] Sorbara M T, Pamer E G. Correction: Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them[J]. Mucosal Immunology, 2019, 12(3): 840.

[14] Marco P, Luca P, Pietro V. Gut-liver axis derangement in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Children, 2017, 4(8): 66.

[15] Marra F, Svegliati-Baroni G. Lipotoxicity and the gut-liver axis in NASH. pathogenesis[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(2): 280-295.

[16] Huang B, Zhao J, Li H, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance[J]. Cancer Research, 2005, 65(12): 5009-5014.

[17] Joyce S A, Gahan C G M. Bile acid modifications at the microbe-host interface:potential for nutraceutical and pharmaceutical interventions in host health[J]. Annual Review of Food Science and Technology, 2016, 7(1): 313-333.

[18] Chu H, Jiang L, Gao B, et al. The selective PPAR-delta agonist seladelpar reduces ethanol-induced liver disease by restoring gut barrier function and bile acid homeostasis in mice[J]. Translational Research: the Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 2021, 227: 11-14.

[19] Wang Y, Cui S, Zheng J, et al. Berberine ameliorates intestinal mucosal barrier dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) rats[J]. Journal of King Saud University- Science, 2020, 32(5): 2534-2539.

[20] Zhang K, Li X, Wang X, et al. Gut barrier proteins mediate liver regulation by the effects of serotonin on the non-alcoholic fatty liver disease[J]. Current Protein and Peptide Science, 2020, 21(10): 978-984.

[21] 周達(dá)，范建高. 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展[J]. 傳染病信息，2015，28(4): 200-202，206.

[22] Singh S, Allen A M, Wang Z, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015, 13(4): 643-654.

[23] Duffy L C, Raiten D J, Hubbard V S, et al. Progress and challenges in developing metabolic footprints from diet in human gut microbial cometabolism[J]. Journal of Nutrition, 2015, 145(5): 1123-1130.

[24] Nazarenko L I, Petrova N, Raikhel'son K L, et al. Nutrition mistakes in patients with nonalcoholic fatty liver disease and the ways of correction[J]. Eksp Klin Gastroenterol, 2012(2): 19-24.

[25] Capanni M, Calella F, Biagini M R, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2006, 23(8): 1143 -1151.

[26] Storlien L H, Kraegen E W, Chisholm D J, et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats[J]. Science, 1987, 237(4817): 885-888.

[27] Levy J R, Clore J N, Stevens W. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids decrease hepatic triglycerides in Fischer 344 rats[J]. Hepatology, 2004, 39(3): 608 -616.

[28] Qi K, Fan C, Jiang J, et al. Omega-3 fatty acid containing diets decrease plasma triglyceride concentrations in mice by reducing endogenous triglyceride synthesis and enhancing the blood clearance of triglyceride-rich particles[J]. Clinical Nutrition, 2008, 27(3): 424-430.

[29] Jena P K, Sheng L, Liu H X, et al. Western diet-induced dysbiosis in farnesoid X receptor knockout mice causes persistent hepatic inflammation after antibiotic treatment[J]. American Journal of Pathology, 2017, 187(8): 1800-1813.

[30] Jiang C, Xie C, Li F, et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(1): 386-402.

[31] Hu J, Luo H, Jiang Y, et al. Dietary capsaicin and antibiotics act synergistically to reduce non-alcoholic fatty liver disease induced by high fat diet in mice[J]. Oncotarget, 2017, 8(24): 38161-38175.

[32] Bajaj J S. Review article: potential mechanisms of action of rifaximin in the management of cirrhosis[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2016, 43: 11-26.

[33] Saltzman E T, Palacios T, Thomsen M. Intestinal microbiome shifts, dysbiosis, inflammation, and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Frontiers in Microbiology, 2018, 9: 61.

[34] Ren T, Huang C, Cheng M. Dietary blueberry and Bifidobacteria attenuate nonalcoholic fatty liver disease in rats by affecting SIRT1-mediated signaling pathway[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2014, 2014: 469059.

[35] Yoo J Y, Kim S S. Probiotics and prebiotics: present status and future perspectives on metabolic disorders[J]. Nutrients, 2016, 8(3): 173.

[36] Salazar N, Dewulf E M, Neyrinck A M, et al. Inulin-type fructans modulate intestinal Bifidobacterium species populations and decrease fecal short-chain fatty acids in obese women[J]. Clinical Nutrition, 2015, 34(3): 501-507.

[37] Loman B R, Hernandez-Saavedra D, An R, et al. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Nutrition Reviews, 2018, 76(11): 822-839．

[38] 張瑋，李華南，趙娜，等. 基于腸-肝軸淺談腹部推拿治療非酒精性脂肪肝病的研究思路[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2017，44(9): 1857-1859.

[39] 王敏，周璐，孫燕，等. 大柴胡湯及其“方劑要素”對NAFLD模型大鼠“腸-肝軸”作用的相關(guān)分析[J]. 世界中醫(yī)藥，2021，16(3): 430-436.

[40] 高文元，俞加勇，華軍. 自擬益氣疏肝健脾湯治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31(3): 209-212.

[41] 吳迪，謝春娥，李峰，等. 基于腸-肝軸探討茵陳苓桂劑對非酒精性脂肪性肝病大鼠腸黏膜屏障的作用研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，30(6): 571-577.

Research Progress on the Influence of "Entero-Hepatic Axis" Theory on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a metabolic disease. Enterohepatic circulation and blood circulation composed of intestinal microorganisms, endotoxins and their metabolites can affect the occurrence and development of NAFLD. Based on the theory of "entero-hepatic axis", this paper discusses the relationship between bile acid, intestinal microorganism, intestinal barrier and NAFLD, in order to develop a new strategy for the clinical treatment of NAFLD.

entero-hepatic axis; non-alcoholic fatty liver disease; intestinal microorganism; metabolic syndrome

R575

A

1008-1151(2022)05-0088-04

2022-03-14

廣西中醫(yī)肝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（桂科AD17129001）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳中管局項目（Gzzx15-09）。

韋璐瑩（1985－），男，廣西欽州人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主治醫(yī)師，研究方向為中醫(yī)藥防治內(nèi)科疾病的臨床研究。

張榮臻（1979－），男，吉林蛟河人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，研究方向為中醫(yī)藥防治肝病的基礎(chǔ)與臨床。