呂 晨 張 帆 劉永霞 周桂芝 陳聲利 盧憲梅 暴芳芳 孫樂樂 王 猛 孫遠(yuǎn)航 劉 紅 孫勇虎 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

魚刺傷肉芽腫是由非典型分枝桿菌感染導(dǎo)致的皮膚和皮下組織炎癥性疾病，約占非結(jié)核分枝桿菌感染的50%～80%[1]，近年來文獻(xiàn)報(bào)道有所增加，已引起臨床的日益重視。本病因臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床診斷仍具有一定難度，現(xiàn)就本院2020年11月至2021年10月確診的20例海分枝桿菌感染患者進(jìn)行回顧性分析，以期通過分析以下病例，為臨床工作提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院2020年11月至2021年10月期間診斷明確、資料齊全的魚刺傷肉芽腫病例20例，其中男6例，女14例，男女比例為1∶2.3；年齡16～76歲，平均(50.2±16.0)歲。

1.2 臨床分型 根據(jù)其臨床表現(xiàn)，現(xiàn)將其分為以下幾個(gè)類型：①原發(fā)感染型：在感染部位呈紅褐色丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊；②表淺潰瘍型：皮損表面破潰形成淺表潰瘍，伴或不伴黃色痂皮；③皮下結(jié)節(jié)型：皮疹表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)，常沿淋巴結(jié)分布排列，質(zhì)韌，呈孢子絲菌病樣外觀；④深部感染型：當(dāng)侵及深部組織時(shí)，可表現(xiàn)為腱鞘炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等；⑤播散型：當(dāng)患者免疫功能低下時(shí)，可累及其他系統(tǒng)[2，3]。

1.3 方法 回顧本院于2020年11月至2021年10月間診治的20例海分枝桿菌皮膚感染患者的臨床資料，分析該病的臨床表現(xiàn)、組織病理特點(diǎn)及療效。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男6例(30%)，發(fā)病年齡16～57歲；女14例(70%)，發(fā)病年齡范圍為31～76歲；本次研究中，所有患者皮損部位發(fā)生于上肢，尤以單側(cè)為主；發(fā)病誘因中，從事廚師工作者1例(10%)，外傷后處理魚或被魚鰭刺傷者15例(75%)，無明顯誘因者4例(20%)。

2.2 臨床表現(xiàn) 表現(xiàn)為I型原發(fā)部位感染者6例(30%)：皮損原發(fā)部位紅腫，后形成紅褐色斑塊、結(jié)節(jié)；呈II型表淺潰瘍者3例(15%)：皮損部位破潰出現(xiàn)鱗屑或痂皮；III型多發(fā)結(jié)節(jié)表現(xiàn)者11例(55%)：皮損擴(kuò)展至手背、前臂，質(zhì)地堅(jiān)韌，呈串珠樣。17例(85%)患者單側(cè)發(fā)病，3例(15%)患者雙側(cè)發(fā)病(圖1)。

圖1 雙側(cè)感染患者的皮損表現(xiàn) 1a：例1右手手背表面呈單一紅褐色斑塊；1b：例1左手手腕出現(xiàn)橢圓形紅褐色斑塊，表面破潰，被覆少量鱗屑、痂皮；1c：例2右手中指表面出現(xiàn)多發(fā)紅色結(jié)節(jié)，部分形成淺表性潰瘍，并沿淋巴管向上播散；1d：例2左手肘窩出現(xiàn)紅色丘疹，并沿淋巴管向上臂方向播散，質(zhì)地堅(jiān)韌 圖2 組織病理 2a:(右上肢)表皮角化過度，棘層假上皮瘤樣增生(HE,×40)；2b：真皮淺層較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶見上皮樣細(xì)胞肉芽腫(HE,×200)

表1 20例魚刺傷肉芽腫患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 根據(jù)患者病情選用一般實(shí)驗(yàn)室檢查、病理活檢、PAS染色、抗酸染色、TB-IGRA、非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria, NTM)qPCR及NTM培養(yǎng)等檢查項(xiàng)目，一般實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯異常。

2.3.2 病理檢查 20例患者均行組織病理檢查，均提示感染性肉芽腫，病理表現(xiàn)大致相同：真皮內(nèi)可見上皮細(xì)胞樣肉芽腫形成并伴有淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和巨細(xì)胞等浸潤(rùn)(圖2)。

2.3.3 病原學(xué)檢查 PAS染色均為陰性；僅有3例(15%)患者抗酸染色陽性；TB-IGRA陽性率較高，可達(dá)70%；NTM qPCR檢出3例海分枝桿菌陽性；NTM培養(yǎng)2例海分枝桿菌陽性。

2.4 治療及預(yù)后 均予以利福平膠囊0.45 g日1次、克拉霉素緩釋片0.5 g日1次治療，除2例患者仍在隨訪中，90%患者于治療后3～6個(gè)月痊愈，典型皮損治療效果對(duì)比見圖3。

3a、3b：例1治療前、治療1個(gè)月后；3c、3d：例2治療前、治療4個(gè)月后；3e～3g：例3治療前、治療1個(gè)月后、治療4個(gè)月后；3h～3j：例4治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后；3k～3m：例5治療前、治療4個(gè)月后、治療6個(gè)月后；3n～3p：例6治療前、治療2個(gè)月后、治療4個(gè)月后

3 討論

魚刺傷肉芽腫由Norden等于1951年首次報(bào)道，國(guó)內(nèi)由張建中等于2002年首次報(bào)道，屬于桿菌感染性皮膚病的一種類別，常由海分枝桿菌直接接種感染引起[4，5]。目前關(guān)于魚刺傷肉芽腫的詳盡流行病學(xué)資料仍需完善，據(jù)已報(bào)道過的文獻(xiàn)，其發(fā)病率在法國(guó)約為每年0.04/105，美國(guó)約為每年0.27/105，香港約為每年5/105[6-8]，近年來雖然未有詳盡的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但隨著魚刺傷肉芽腫在臨床中越來越受到重視，有關(guān)該病的報(bào)道近年來逐漸增多，發(fā)病率有增高趨勢(shì)[9]。

本次報(bào)道的20例患者中，15例(75%)患者表示發(fā)病前曾處理魚或被魚缸碎片扎傷；1例(5%)患者從事廚師工作，經(jīng)常處理水產(chǎn)品；4例(20%)患者表示既無外傷史，也未接觸水生動(dòng)物。結(jié)合病史回顧可知，被水生動(dòng)物刺傷或外傷后接觸水生動(dòng)物為該病的主要誘因，推測(cè)可能與以下幾個(gè)原因有關(guān)：第一，海分枝桿菌極易感染養(yǎng)殖及野生魚類，該菌目前已被確認(rèn)為該類水生動(dòng)物發(fā)病、致死的重要病原體之一；第二，8例(40%)患者確定為海鱸魚刺傷，因其味道鮮美且價(jià)格低廉，可能為其發(fā)病率高于其他魚類的原因，其魚刺堅(jiān)硬鋒利，因此清洗時(shí)受傷概率較高。但也有報(bào)道顯示，接觸爬行動(dòng)物亦可感染，如螃蟹、蛇等[10，11]，因此水生動(dòng)物接觸史不是致病的必要條件。

回顧性分析的20例患者臨床表現(xiàn)呈原發(fā)感染型(30%)、淺表潰瘍型(15%)或皮下結(jié)節(jié)型(55%)，均表現(xiàn)為上肢受累，因與皮膚破損和傷口有關(guān)，故發(fā)病常以單側(cè)為主，本研究中也僅有3例(15%)表現(xiàn)為雙側(cè)感染，因此，雙側(cè)皮疹也要警惕此類非典型分枝桿菌的感染。典型的臨床表現(xiàn)為肢體感染部位出現(xiàn)紅色丘疹、結(jié)節(jié)或膿皰，漸增大后破潰，表面覆黃痂或呈疣狀。若患者免疫功能低下，部分患者可沿淋巴管發(fā)生播散性感染，觸診可觸及質(zhì)韌皮下結(jié)節(jié)；當(dāng)發(fā)生進(jìn)行性感染時(shí)，患者可表現(xiàn)出深部組織感染或其他系統(tǒng)感染征象，患肢常感疼痛腫脹，甚至導(dǎo)致功能受損。

目前可采用多種實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目進(jìn)行相互驗(yàn)證，包括組織病理、抗酸染色、PAS染色、TB-IGRA、NTM qPCR、NTM培養(yǎng)等。①組織病理：鑒于該病病理學(xué)特點(diǎn)隨時(shí)間變化而有所差異，故根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行診斷存在困難，但本研究中15例患者均呈感染性肉芽腫表現(xiàn)：表皮角化過度、棘層增厚；真皮淺層多有各類炎細(xì)胞浸潤(rùn)，如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，見灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫。其他文獻(xiàn)也有報(bào)道可觀察到結(jié)節(jié)樣肉芽腫、環(huán)狀肉芽腫等[12，13]。②抗酸染色：海分枝桿菌與結(jié)核分枝桿菌同屬于抗酸需氧桿菌，因此抗酸染色可呈陽性，但有病例報(bào)道顯示，其陽性率不高，從13.2%～33%[14]，與本次分析結(jié)果相吻合。③TB-IGRA：本次回顧性分析中，所有患者均已排除結(jié)核感染可能性，TB-IGRA檢出陽性率達(dá)70%，與其他檢測(cè)方法存在顯著差異，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，隨著患者病情好轉(zhuǎn)，結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素(T-N)值逐漸降低。有研究結(jié)果表明，海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌之間存在對(duì)TB-IGRA試驗(yàn)的交叉反應(yīng)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诳乖璄SAT-6和CFP-10上具有相似的基因編碼，從而從T細(xì)胞中誘導(dǎo)出IFN-γ[15]。在2009年進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估NTM患者TB-IGRA試驗(yàn)的研究中，注意到非鳥分枝桿菌NTM的敏感性為52%，特異性為93%，而鳥分枝桿菌復(fù)合體(M. avium complex, MAC)的陽性率僅為1%，結(jié)果表明，如果TB-IGRA檢測(cè)對(duì)結(jié)核病低風(fēng)險(xiǎn)患者呈陽性，則下一個(gè)可能的原因是海分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌。研究中還注意到，如果截止值從試驗(yàn)中使用的0.35 IU/mL降低到0.20 IU/mL，試驗(yàn)的敏感性進(jìn)一步增加到82%，而特異性保持在91%的高水平，需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估降低臨界值在幫助診斷NTM中的意義[16]。而堪薩斯分枝桿菌在溫帶地區(qū)更為普遍，如美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)北部和比利時(shí)[17]。這表明當(dāng)患者在幾乎沒有結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，TB-IGRA可作為NTM診斷的輔助手段，而進(jìn)一步確診海分支桿菌的感染，應(yīng)該結(jié)合患者的病因、臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查方法綜合考慮。④NTM培養(yǎng)：根據(jù)Runyon分類法，海分枝桿菌屬于緩慢生長(zhǎng)型光產(chǎn)色菌，在30～32℃的羅氏培養(yǎng)基上培養(yǎng)2～3周可見到菌落，臨床上在培養(yǎng)8周后若仍未見到菌落可認(rèn)為培養(yǎng)結(jié)果為陰性[18]。本次回顧性分析中，僅有2例患者NTM培養(yǎng)結(jié)果呈陽性，推測(cè)可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：第一，海分枝桿菌在感染部位載菌量通常較低；第二，切取皮損組織時(shí)未選擇新鮮皮損；第三，切取深度較淺表。因此很難取得感染的直接相關(guān)陽性證據(jù)。

結(jié)合患者的外傷史、臨床表現(xiàn)及各種實(shí)驗(yàn)室輔助檢查不難診斷本病，若僅有病史及臨床表現(xiàn)高度符合，病原學(xué)檢查為陰性時(shí)，診斷性治療及密切隨訪是必要的，另外需注意與其他感染性皮膚病相鑒別，如孢子絲菌病，其病原體為申克孢子絲菌，多來源于土壤，組織病理PAS染色可見菌絲，真菌培養(yǎng)可呈陽性，其他非典型分枝桿菌感染、梅毒、銀屑病、結(jié)節(jié)病等亦需要進(jìn)行排除。

對(duì)于魚刺傷肉芽腫的治療方案目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，一般來說，海分枝桿菌對(duì)異煙肼(INH)、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸(PAS)耐藥，但對(duì)利福平、乙胺丁醇、四環(huán)素、克拉霉素等敏感[19]?？死顾乜捎糜诙唐谥委煟野范〈己屠Ｆ胶嫌米鳛榻?jīng)驗(yàn)治療，尤其適用于嚴(yán)重感染患者[20]。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，在一項(xiàng)對(duì)61個(gè)臨床分離菌的研究中，利福平和克拉霉素療效最佳[21]。若治療效果不佳，可借助體外藥敏試驗(yàn)篩選敏感藥物，但不作為常規(guī)推薦[22]。本研究中20例患者均給予利福平聯(lián)合克拉霉素治療，隨訪結(jié)果顯示60%的患者于3～6個(gè)月內(nèi)痊愈，20%的患者于3個(gè)月以內(nèi)痊愈。

近年來，魚刺傷肉芽腫的報(bào)道率逐漸上升，但由于感染表現(xiàn)的多樣性，在診斷上存在一定難度。臨床醫(yī)生對(duì)有水環(huán)境及水產(chǎn)品接觸史的患者，應(yīng)高度警惕魚刺傷肉芽腫的可能性，避免誤診、漏診。