羅 帥，李小楓，黃 成，溫家根，李 俊

(安徽醫(yī)科大學藥學院，安徽 合肥 230032)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)影響全球約1%的人口[1]，在中國發(fā)病率為0.42%，其中女性發(fā)病是男性的2～3倍[2]。任何年齡都可能發(fā)生RA，最常見于30～60歲。家族遺傳、吸煙、雌激素等是患RA的危險因素。RA患者的免疫系統(tǒng)會攻擊自身周圍關節(jié)的健康結締組織，此時患者關節(jié)會產生炎癥進而腫脹、僵硬和疼痛并且感覺到溫熱。癥狀在早晨和靜止后一段時間最為嚴重。最常見的受損關節(jié)是手的小關節(jié)，腳和腳踝，但較大的關節(jié)也可能受到影響。癥狀通常在身體兩側對稱發(fā)生。RA的發(fā)病機制與炎癥因子關系密切。炎癥因子發(fā)揮重要作用，貫穿RA始終，當炎性細胞因子中促炎因子的效應高于抑炎因子時，會導致多系統(tǒng)免疫并發(fā)癥。促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、IL-1、IL-17等可刺激骨和軟骨的炎癥和降解，逐漸導致患者關節(jié)炎損傷畸形，最后致殘。

1 炎癥因子的來源與作用

細胞因子(cytokine，CK)多為小分子多肽、蛋白質或糖蛋白，在RA這類自身免疫疾病中主要由被活化的免疫細胞產生具有高度的活性和不同的功能。細胞因子作為人體內細胞互相應答的必要物質在生理與病理反應中起重要作用，它有以下特征:①細胞因子一般在濃度為10-6～10-2nmol·L-1時即可刺激靶細胞。②細胞因子在炎癥免疫反應中分泌較多。③細胞因子表達有信號細胞和靶細胞之間的旁分泌和自分泌方式。④細胞因子必須與靶細胞上的受體結合發(fā)揮作用。⑤不同細胞因子之間交叉影響相互作用。當免疫細胞(巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、T細胞、粒細胞)被激活在發(fā)揮作用(如殺菌)的同時進一步釋放炎癥因子引發(fā)更強的炎癥反應。炎癥因子作用各不相同，起發(fā)熱作用的有IL-1、IL-6、TNF-α,起疼痛作用的有緩激肽、P物質，促進血管擴張的有組織胺、緩激肽、前列腺素(prostaglandin，PG)包括(PGE2、PGD2、PGF2和PGI2)和NO等，使血管通透性升高的組織胺、緩激肽、白細胞三烯(leukotrienes，LT)(包括LTC4和LTD4)等活性氧代謝產物、血小板激活因子等等。從病理學上,炎性細胞因子是RA炎性反應的主要介質，是調節(jié)炎癥的始動因素。炎癥因子與RA中各種細胞關聯交錯縱橫，參與RA的炎癥因子的種類與功能見Tab 1。

2 炎癥因子參與RA發(fā)病

在RA中，活化的滑膜細胞會分泌趨化因子,將T細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞以及中性粒細胞募集到關節(jié)腔彼此相互“應答”。其中炎癥因子是細胞之間相互“應答”的關鍵物質。以下炎癥因子在RA中的研究中較多被提及，其中經典的RA炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)以及近幾年發(fā)現與RA有關的炎癥因子IL-33、IL-35、IL-38、IL-37。炎癥因子與RA中的各種細胞相互作用見Fig 1。

2.1 TNF-α與RATNF-α是腫瘤壞死因子家族中的一員。TNF最初作為一種名叫233-氨基酸跨膜的蛋白分泌在細胞表面，后被腫瘤壞死因子轉化酶切割轉變?yōu)?57-氨基酸可溶性腫瘤壞死因子被釋放到血液中。在多種自身免疫以及炎癥相關疾病中頻繁被提及，其中就包括RA。在RA中，細胞受到TNF-α刺激后,通過NF-κB信號通路和MAPK信號通路進行的傳導，調控一系列以炎癥因子為主的細胞因子以及蛋白酶。例如，促炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等,以及起保護作用的炎癥因子IL-4和IL-10，在RA患者的關節(jié)腔各個組分如滑膜細胞、滑膜組織液以及患者的血清中較正常人都呈增加趨勢。在RA中，炎癥因子刺激靶細胞繼續(xù)表達炎癥因子形成持續(xù)性的炎癥循環(huán)，繼而持續(xù)侵蝕骨關節(jié)。研究表明，TNF-α通過激活靶細胞NF-κB信號通路和JNK信號通路加劇炎癥反應環(huán)，如TNF-α刺激滑膜細胞產生前列腺素和膠原酶，在RA的病理機制中起關鍵作用。TNF生物拮抗劑一直運用于RA的臨床治療，更加強調了TNF-α在RA中深厚的影響。

Tab 1 Types and functions of inflammatory cytokines involved in RA

2.2 IL-1β與RA在上個世紀末，人們在探索淋巴細胞誘導發(fā)熱的分子時，在白細胞之間發(fā)現了白細胞介素(interleukin，IL)，一種具有“通信”能力的蛋白質分子。隨著分子學的技術的快速進步，白介素家族逐步壯大，目前已有41種被鑒定的白細胞介素。其中，對IL-1家族及其受體(IL-1R)的研究非?；钴S，配體和受體之間形成了功能復雜結構重疊的調節(jié)網，具有十分重要的生物學效應。IL-1家族的異常表達及調節(jié)對RA的發(fā)生發(fā)展起著關鍵作用。IL-1家族細胞因子包括11個成員：IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-1RN、IL-18、IL-36RN、IL-36A、IL-37、IL-36B、IL-36G、IL-38、IL-33。目前IL-1家族中的IL-1β、IL-18、IL-37、IL-38在RA中研究中較多被提及。IL-1β由IL-1β前體在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-1)的切割下產生。關節(jié)炎中很多細胞分泌IL-1β，其中巨噬細胞為主力。在RA中，呈提抗原細胞(antigen-presenting cell，APC)增多并攜帶HLA-DR抗原誘導CD4+T淋巴細胞分泌大量細胞因子，一方面活化并刺激B細胞，產生過多抗體。另一方面這些細胞因子激活滑膜巨噬細胞分泌IL-1β與TNF-α，靶作用于關節(jié)處細胞使其產生膠原和中性蛋白酶等，致滑膜增殖、關節(jié)軟骨被侵蝕加重病情；另外，巨噬細胞直接接觸T淋巴細胞或者在免疫復合物作用下也可刺激滑膜巨噬細胞的活化，在正常人關節(jié)滑液中，凡乎不含有l(wèi)L-1β。IL-1家族成員和TNF-α一樣是參與RA病理活動的重要成員。

Fig 1 Inflammatory cytokines and cells in RA

2.3 IL-6與RA除了研究較多的TNF-α與IL-1家族，還有其他一些炎癥因子也影響著RA的發(fā)病與進程。IL-6是一種22～29 ku糖蛋白。它由多種細胞產生，如B細胞、T細胞、成纖維細胞、內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、角質形成細胞、軟骨細胞和一些腫瘤細胞。在RA中,由成骨細胞及基質細胞如Th1、Th2、Th17等分泌的炎癥因子，調節(jié)骨吸收和破骨細胞形成。IL-6主要由上游的MAPK和NF-κB通路調控。研究表明IL-6在患者體內升高。它還表現出與IL-1β和TNF-α協(xié)同作用，產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，作用于血管內皮細胞，使其通透性增加，最終導致關節(jié)積液堆積，加劇腫脹[3]。有研究表明，TAK1與免疫細胞質中的對應結合蛋白激活MAPKK3/6再激活p38和JNK轉導信號促IL-6升高，在激活MAPK通路的同時,還促進p65磷酸化,激活NF-κB通路,產生TNF-α和IL-6，TNF-α又能通過其他方式再促進IL-6分泌。另外，IL-6與TNF-α協(xié)同刺激B細胞和T細胞，促其分泌細胞免疫球蛋白，并對Ig M型類風濕因子產生誘導作用，刺激定向造血干細胞前體細胞的增殖和分化等多種生理過程，而在 RA 自身免疫途徑中發(fā)揮關鍵作用。IL-6與關節(jié)炎和關節(jié)外表現有關，如貧血、心血管疾病風險增加和骨質疏松甚至抑郁癥。IL-6在RA患者體內的水平可以作為提示疾病程度輕重的指標，關節(jié)炎合并抑郁癥的患者中，抑郁評分與IL-6的水平呈正相關[4]。目前，IL-6在RA中研究和治療中的地位不亞于TNF-α。

2.4 IL-8與RAIL-8是一種屬于趨化因子家族的細胞因子，分子量8～10 ku。在RA中，IL-8主要由滑膜細胞和巨噬細胞分泌，可以趨化中性粒細胞。IL-8可以趨化并激活中性粒細胞，促進其脫粒，產生呼吸爆發(fā)，釋放超氧化物和溶酶體酶，這與幾種炎癥疾病的發(fā)病機制有關有研究表明[5]。RA患者血清中IL-8的水平明顯高于正常者且隨著病情加重提高，并且IL-8的水平與RA中各項代表性指標呈正相關，提示IL-8的水平可以用于評判RA病情的進展。類風濕關節(jié)炎繼發(fā)肺間質病變(rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD)患者血清中IL-8水平升高，提示IL-8可能參與RA繼發(fā)肺間質病變的過程，RA-ILD患者體內類風濕因子(rheumatoid factor，RF)水平明顯高于單純RA組患者，RF是一種IgG球蛋白片段，由漿細胞產生，它與免疫復合物的水平呈正相關，RF的升高甚至會使全身的血管炎病變，包括肺小血管炎的加重，引發(fā)ILD。IL-8的趨化作用加強了關節(jié)炎炎癥的循環(huán)是不可否認的。

2.5 IL-17A與RAIL-17A是IL-17家族中被研究最廣泛的炎癥因子，也是在RA中被研究最多的。IL-17A和上文中的IL-6具有共通性，RA中IL-17A主要由CD4+Th17細胞產生也可由CD8+T細胞、NKT細胞、γδT細胞、中性粒細胞和淋巴組織誘導器樣細胞產生。IL-17A通常聯合TNF-α協(xié)同促進成骨，軟骨細胞生成PEG，刺激FLS分泌IL-6、TNF-α、IL-1β、NO和PEG2等炎性因子激活PI3K/Akt和NF-κB通路引起滑膜炎癥,并且對關節(jié)軟骨造成損傷。另外，IL-17A刺激滑膜細胞表達誘導環(huán)氧化物聚合酶2(cyclooxygenase，COX2)，COX2是一個時相性的應激反應物質，會上調PEG2的表達，從而促進關節(jié)炎癥的發(fā)生。IL-17A在RA患者的關節(jié)滑液和周圍的組織中分泌較高，不僅如此，IL-17A被報道在RA中還有助于心血管疾病的發(fā)生，IL-17A可以誘導內皮功能障礙、血管炎癥和動脈粥樣硬化[6]。也是IL-17A通常會在預后不良的RA中水平較高的原因之一。

2.6 IL-18與RAIL-18又名IFN-γ誘生因子，由巨噬細胞、成纖維細胞和樹突細胞表達，是白介素1家族的一員。IFN在慢性炎癥中也發(fā)揮著不小的作用。輔助T細胞Thl與Th2在RA患者關節(jié)腔液中比例失衡，促炎性Th1細胞產生的炎癥因子如IFN-γ、IL-12的效應等占明顯優(yōu)勢，而抗炎性Th2細胞產生的炎癥因子如IL-4、IL-10等效應相對較弱，是RA發(fā)病的重要病理之一。而IL-18活化Th1細胞，是Thl細胞發(fā)揮其促炎功能的重要誘因，與自身免疫疾病密不可分。研究表明，RA患者外周血單核細胞中IL-18和IFN-γ的水平均高于對照組并有統(tǒng)計學意義，且血清IL-18與IFN-γ被證實呈正相關，在RA患者外周血單核細胞中，IL-18誘導IFN-γ的產生劑量依賴關系，因此認為IL-18與RA患者外周血中IFN-γ的產生及疾病活動性相關，提示IL-l8有可能通過促進IFN-γ的分泌而介導RA病理活動。RA癥中IL-18通常與IL-12聯合發(fā)揮作用，誘導刺激T細胞、B細胞、NK細胞等的IFN-γ表達，所以RA發(fā)病過程中IL-12水平上升。激活IFN-γ啟動子AP-l是IL-18以非IL-12依賴性的途徑促淋巴細胞增生和IFN-γ產生的另一種方式。大量研究證明著IL-l8在RA病理分子軸中的存在。

2.7 IL-22與RA除了IL-6和IL-8,由NK-22分泌的IL-22在RA中也發(fā)揮作用。IL-22屬于IL-10家族，由多種淋巴細胞特異性產生的α螺旋細胞因子。NK細胞中最早發(fā)現的是NK-22型細胞，有表面標記物NKp44+CCR6+，腸炎的病灶處產生較多。RA患者關節(jié)腔液和外周血中的NK-22細胞的水平顯著高于未患病對照者。用NK-22細胞中提取的高濃度IL-22體外刺激RA的成纖維樣滑膜細胞，可促進其增殖功能。而IL-22促進的機制主要是通過上調RA患者成纖維滑膜細胞中的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)的表達來加速破骨細胞形成的。WNT信號通路貫穿人體生長骨形成的重要因素，有研究表明，IL-22不僅可以上調NKL還能局部抑制WNT信號通路的轉導從而抑制骨形成對RA患者的骨關節(jié)不利[7]。因此，IL-22在未來可能被作為一種新的指標來評判RA患者病情的活動性。

2.8 IL-23與RA炎癥因子IL-23由p19和p40亞基組成，屬于IL-12家族，是唯一的異二聚體蛋白細胞因子家族，有助于炎癥自身免疫性疾病中Th17細胞的形成和維持[8]。IL-23是一種人破骨細胞因子，有研究顯示，IL-23可誘導Th17細胞通過刺激間質細胞上的RANKL激活滑膜成纖維細胞、內皮細胞等產生炎癥因子IL-6、IL-8和PGE2等，使關節(jié)腔形成慢性炎癥環(huán)，RANKL不僅可參與慢性炎癥的發(fā)生過程，也可以侵蝕骨組織形成骨損傷[9]。有研究發(fā)現，在RA中IL-23與IL-17相互協(xié)同發(fā)揮關鍵的病理作用。IL-23維持T17細胞，刺激IL-17的產生。由IL-23誘導的IL-17增加了炎癥介質如TNF-α的產生。此外，IL-23誘導的IL-17上調了RANKL的表達，而TNF-α又和RANKL協(xié)同破骨發(fā)生。IL-17和TNF-α反過來又上調IL-23的表達[10]。IL-17還可以通過正反饋調節(jié)滑膜細胞分泌IL-23，進一步加重關節(jié)滑膜炎癥?？梢奍L-23與IL-17在RA中的活動有著密不可分的關系。

2.9 IL-33與RA核細胞因子IL-33是IL-1家族的最新成員，由前體在caspase-1的切割下形成的一種18 ku的蛋白質，在內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞中大量表達。IL-33在RA中的研究很少，成纖維滑膜細胞在TNF-α與IL-1β刺激下會分泌IL-33，致使RA病人關節(jié)滑液中的IL-33水平變高。研究表明IL-33水平與滑液中IL-6、IL-1β、IL-8等經典炎癥因子水平呈U型相關趨勢，但在血清中卻不相關，再次提示了IL-33的組織源性[11]。IL-33與生長刺激表達基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)發(fā)揮作用，IL-33/ST2軸參與很多的生物活動，如免疫反應，傷口愈合和組織修復。在RA中，IL-33與ST2結合，可以募集IL-1RAcP、IRAK1、IRAK4、TNFR、TRAF6和MyD88，進而激活NF-κB和MAP激酶途徑(p38、ERK1/2和JNK1/2)，這可能使進Th2相關細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的產生的原因[12]。

2.10 IL-35與RAIL-35是IL-12家族的最新成員，由IL-12亞單位α鏈(IL-12A/P35)和EBI3組成，與IL-23一樣是一種異二聚體蛋白,但是功能卻有所不同。IL-35主要由T細胞、B細胞、樹突狀細胞、單核細胞、內皮細胞等分泌。IL-35與同為IL-12家族的IL-23相反，IL-35在RA中主要起抑制炎癥與血管形成的作用。IL-35通過影響Ang2/Tie2信號轉導下調基礎和VEGF誘導的血管緊張素分泌來抑制RA血管生成和炎癥[13]。IL-35與其受體的結合能激活JAK-STAT信號通路，促進STAT1的磷酸化，抑制膠原性關節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型的FLS中血管內皮生長因子生成和TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的表達[14]。體內體外均有研究表明，IL-35在RA中對血管生產的抑制。最新研究表明，人外周血中IL-35的水平不僅可以用于幫助診斷風濕性疾病，更能在診斷中區(qū)分RA與其他如：紅斑狼瘡、骨關節(jié)炎、痛風以及強直性脊柱炎等風濕病[15]。IL-35在RA中的研究及作用是存在著一定的潛力。

2.11 IL-37與RAIL-37、IL-38都是IL-1家族中的新成員，IL-37原名IL-1F7，在關節(jié)炎中研究尚不多。IL-37蛋白已在各種人體組織中得到鑒定。在RA患者滑膜細胞中檢測。研究報告RA患者血漿IL-37水平明顯升高，而健康對照幾乎沒有。此外，與活動性疾病患者相比，RA緩解患者IL-37水平明顯降低。有研究表明，IL-37在RA的發(fā)病中可能存在細胞內外共2種機制：①在細胞內，IL-37先與SMAD3結合，不僅抑制STAT1～4的功能還抑制了p38MAPK的磷酸化，促進GSK-3α/β磷酸化，從而調節(jié)基因的轉錄，TLR誘導的促炎因子的表達和樹突狀細胞的活化最終被抑制。②在細胞外，IL-37可以通過影響轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的水平上升，抑制樹突狀細胞的活性，繼而降低B細胞和T細胞的免疫應答；IL-37還可以與IL-18結合蛋白結合來抑制IFN-γ，從而抑制TLR4下游一系列信號轉導[16]。還有研究提出，IL-37發(fā)生基因突變是加重疾病活動的重要因素。但IL-37在RA中的研究還處于一個初步的階段，有待更多研究。

2.12 IL-38與RA新表征的細胞因子IL-38(IL-1F10)屬于細胞因子IL-1家族。IL-38在皮膚、胸腺、扁桃體、胸腺、心臟還有B細胞中表達。研究表明，IL-38或與RA疾病的進程有關，IL-38 mRNA在RA患者滑膜組織中水平升高，IL-38蛋白在血清及滑膜組織中表達升高，在骨性關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)患者和正常人中的濃度較低，治療后RA患者體內IL-38水平下降。IL-38抑制RA中NF-κB、PI3K/Akt、MAPK信號通路對RA中相關細胞和細胞因子的影響、抗血管生成作用、抗骨質疏松作用顯示IL-38在RA中對關節(jié)起保護作用[17]。但目前IL-38在RA中的研究尚不夠完善，還要不少問題有待解決，如天然存在的IL-38 的變體源頭及其成熟所需的酶、IL-38的雙重活性、IL-38對免疫細胞的機制功能、RA患者血清中IL-38水平是否提示疾病進程、IL-38經由哪些信號通路減少成纖維樣滑膜細胞的活化、IL-38對骨質破壞的影響、IL-38能否抑制關節(jié)腔血管翳的生成、IL-38能否治療RA。

2.13 GM-CSF與RAGM-CSF是一種小型分泌型細胞因子，負責骨髓祖細胞中骨髓細胞的增殖和分化。除髓系細胞外，T、B細胞和包括軟骨細胞、成纖維細胞、成骨細胞、小膠質細胞、內皮細胞和上皮細胞在內的組織駐留細胞也能分泌GM-CSF。GM-CSF結合異二聚體粒細胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，該受體由特異性配體結合α鏈(GM-CSFRα)和信號轉導β鏈(GM-CSFRβ)組成，IL-3R和IL-5R共享。GM-CSFR激活導致JAK-STAT-SOCS以及其他通路，包括MAPK、PI3K和NF-κB[18]。GM-CSFRα的胞質尾也具有與信號通路相互作用的能力。在RA中，GM-CSF將巨噬細胞極化成產生炎癥細胞因子的M1樣巨噬細胞。這些細胞因子誘導炎癥細胞的募集和組織駐留細胞的活化。M1巨噬細胞分泌的粒細胞集落刺激因子誘導抗原呈遞細胞產生IL-6和IL-23。IL-6和IL-23再次引起T細胞的激活和向Th17細胞的分化，Th17細胞又分泌GM-CSF和IL-17維持循環(huán)。Th17細胞產生的GM-CSF也通過激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)和中性粒細胞誘導炎癥。有研究認為，GM-CSF是炎癥淋巴樣細胞和髓系細胞之間的主要通訊管道[19]。

2.14 IFN-γ與RAIFN是當細胞被感染時所產生的炎癥因子，調控感染后固有免疫和獲得性免疫反應。IFN家族有Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中Ⅱ型IFN在自身免疫疾病中被研究較多。IFN-γ是Ⅱ型干擾素的唯一成員，在先天和適應性免疫反應中起重要作用。IFN-γ和TNF-α都是最經典的炎癥因子之一。在RA中，IFN-γ主要存在于患者的滑液和滑膜組織的T細胞中。IFN-γ主要由NK細胞和T細胞產生。當IFN-γ受體被激動時會激活胞內的JAK-STAT1信號通路，從而激活效應基因的轉錄[20]。IFN-γ在Th1細胞反應中起著核心作用，該反應驅動細胞因子的表達并激活炎癥細胞，這與RA的基本機制有關。另一方面，IFN-γ也可以作為一種重要的免疫調節(jié)劑，通過控制Th17細胞的發(fā)育和活性、中性粒細胞趨化性，以及通過增強CIA模型中Treg細胞的活性[21]。同時，IFN-γ可以調節(jié)IL-1β和TNF-α誘導的RA患者滑膜細胞CCL2和CXCL8的產生，加強免疫細胞的募集。

3 用于治療RA的生物制劑

目前，臨床用于對RA治療的藥物分4大類：非甾體抗炎藥、糖皮質激素、csDMARDs(傳統(tǒng)合成改善病情抗風濕藥物)和生物制劑。非甾體抗炎藥和糖皮質激素屬于RA的一線藥物，因為它們有效、快速、價廉。但是這類藥物往往只能減輕關節(jié)炎癥和疼痛，并不能對關節(jié)的損傷有效止損，所以一般配合csDMARDs一起使用，最常見的如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，研究表明MTX較其他同類抗風濕藥物能降低心血管相關死亡率[22]，csDMARDs的特性為長期有效性，平價，能對關節(jié)炎處損傷有很好的延緩效果。然而，這些療法通常伴隨著相關的不良反應，如胃腸道出血、肝腎毒性、感染和腫瘤風險。因此，仍迫切需要尋找低毒高效治療RA的新藥。以炎癥因子為靶點的生物制劑很好的彌補了以上藥物的不足。RA的研究中，被認定起重要作用的炎癥因子以TNF-α和IL-6為主。目前認為，JAK-STAT信號通路的激活在RA促炎作用中起主要作用，所以專門針對JAK通路的靶向抑制劑在臨床上也取得很好的反響。

3.1 靶向TNF-α生物制劑針對TNF-α而言，目前有5種已獲批的治療RA的TNF抑制劑，分別是戈利木(golimumab)、阿達木(adalimumab)、塞妥珠(certolizumab)、英夫利西(infliximab)、和依那西普(etanercept)。與csDMARDs相比，TNF-α拮抗劑的主要特點是起效快、抑制骨破壞的作用明顯和耐受性良好。有研究比較了adalimumab、etanercept和infliximab在RA患者中的持續(xù)使用情況，實驗數據表明,RA患者終止治療率：infliximab>adalimumab>etanercept。與以adalimumab和etanercept為起始治療相比，infliximab治療終止率更高，1年期adalimumab的治療終止率較etanercept增加。治療終止率隨時間逐漸增加，無效率亦逐漸增加[23]。目前,對于golimumab和certolizumab的數據較少，有Meta分析顯示,這兩種較新的抗TNF-α單克隆抗體并不增加結核發(fā)病風險，但是，使用不同TNF-α拮抗劑的結核發(fā)病風險需要更多研究和更長時間的隨訪觀察加以明確。對TNF抑制劑的療效進行整體的討論，評價其相關臨床改善和指標，發(fā)現這些藥物的療效具有相似性，和MTX的療效相比，效果顯著。TNF抑制劑與MTX聯合使用對患者治療，其療效優(yōu)于單用MTX。

3.2 靶向IL-6生物制劑目前，圍繞IL-6治療RA的生物制劑有兩種類型，一種是以IL-6為靶點，一種以IL-6R為靶點。托昔單抗(tocilizumab)是第一個以IL-6R為靶點的抗RA單克隆抗體藥物，也是迄今唯一一個單獨使用療效比甲氨喋呤的抗RA生物藥物好的藥物。Tocilizumab于2009年上市，主要面向對csDMARD和TNF-α阻斷藥物效應不夠或由于長期使用產生耐藥性的病人。目前，在日本，tocilizumab已被作為一線生物藥物，廣泛應用于對MTX和其他常規(guī)抗風濕藥物響應不足的RA病人。歐洲風濕病防治聯盟(EULAR)2013年新出版的“有關使用DMARD治療RA的最新推薦意見”中進一步將tocilizumab推薦作為必需接受生物DMARD單藥治療患者的優(yōu)先選擇藥物，將tocilizumab提升到了和 TNF-α阻斷藥物相同的地位。Tocilizumab的成功之后對于抗IL-6治療RA提高了關注度,之后又有薩里單抗(sarilumab)的問世，sarilumab是最新的IL-6受體拮抗劑 ，2017年獲得美國美國食品藥品監(jiān)督管理局食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)的批準，sarilumab是治療RA的最新生物制劑。一種針對IL-6R復合物α亞單位的人單克隆抗體，它具有獨特的結構，與第一種在RA中獲得批準的IL-6抑制劑妥昔單抗相比，對受體的親和力更高，效果與副作用較第一代均勻改善。以IL-6為靶點的抗體則有奧洛組單抗(olokizumab)和薩庫單抗(sirukumab)，在大多數研究中，sirukumab具有良好的耐受性和藥代動力學特征。一個顯著的優(yōu)點是它不僅對RA的癥狀和體征有有益的影響，而且對與該疾病相關的系統(tǒng)性并發(fā)癥，如抑郁癥也有有益的影響[24]，olokizumab也是較新的IL-6單克隆抗體，目前相關研究較少。

3.3 靶向JAK生物制劑JAK通路抑制在RA的治療中提供了極大的貢獻。在最近關于RA管理的歐盟評估報告建議中，JAK抑制劑被推薦用于未能通過MTX或其他常規(guī)合成抗風濕藥物治療且預后因素不佳的患者。托法替布(tofacitinib)、巴林替尼(baricitinib)和烏帕替尼(upadacitinib)是目前治療RA的3種已上市的Janus激酶抑制劑(JAK)。JAK抑制劑治療RA的優(yōu)勢在于起效快。Tofacitinib 是第一個獲批用于治療RA的口服JAK抑制劑，tofacitinib治療csDMARDs應答不足的中重度RA患者，其ACR20應答率在第二周就顯著高于安慰劑組，并且隨著治療時間延長，差距增大[25]。Tofacitinib治療3個月，ACR20達到59.8%。Baricitinib和tofacitinib均通過與ATP活性構象位點相互作用，從而靶向JH1酪氨酸激酶結構域，該結構在JAK激酶中高度保守。因此，tofacitinib非選擇性地靶向幾種JAK激酶，而baricitinib在tofacitinib后特異性靶向抑制JAK1/2，效果優(yōu)于tofacitinib。Upadacitinib是第二代全新的JAK通路抑制劑，通過利用JAK1/2 活性位點以外非保守結構域的差異，選擇抑制JAK1，可能會減少與JAK2和JAK3相關的副作用。因為前幾代JAK藥物的成功，迄今還有20多種JAK抑制劑正在進行臨床實驗。

3.4 靶向IL-1Ra生物制劑隨著IL-1Ra的發(fā)現，人們假設是否能通過IL-1Ra選擇性拮抗IL-1的分子學功能治療RA，重組的人源非糖基化的IL-1Ra(IL-1Ra人體中天然存在的具有可以競爭性的與IL-1R結合，拮抗IL-1生物活性IL-1家族成員)阿那白滯素(anakinra)。它在IL-1Ra的氨基端增加了1個蛋氨酸，通過與IL-1R結合的方式，同時抑制IL-1α和IL-1β。因為半衰期短至5～6 h，因此它是每日注射一次的針劑，副作用包括感染、注射部位皮疹等。Anakinra對RA的改善程度明顯要低于其他生物制劑治療，故通常不推薦使用該藥。

3.5 其他未獲批靶向炎癥因子生物制劑單針對于GM-CSF的生物制劑與IL-6生物制劑一樣分為兩種，一種拮抗GM-CSFR另一種直接拮抗GM-CSF。當前還沒有上市的針對GM-CSF的生物制劑。瑪弗利木單抗(mavrilimumab)是一種對GM-CSFR的α鏈具有高親和力的。在Ⅱ期臨床試驗中，與安慰劑相比，在第24周的所有劑量中，接受mavrilimumab治療的患者達到ACR20主要終點的百分比明顯更高(P<0.001)。在為期24周的研究期間，mavrilimumab(特別是150 mg eow)在許多疾病活動參數上顯示了快速且有臨床意義的效果，具有可接受的安全性和耐受性[26]。奧提利單抗(otilimab)是另一種靶向GM-CSF的單克隆抗體，目前正在進行兩個Ⅲ期臨床試驗，對標的是JAK通路抑制劑托法替尼對常規(guī)抗風濕藥應答不足患者的療效。GM-CSF的生物制劑大多都停滯在Ⅱ、Ⅲ期試驗，只有otilimab目前正在進行臨床實驗?？傮w來說，GM-CSF抑制劑在用于RA的臨床數據顯示其效果并不如其他已上市的生物制劑。

除此之外，還有IL-12/IL-23靶向制劑優(yōu)特克單抗(ustekinumab)和IL-23靶向抑制劑蒂爾他昔單抗(Tildrakizumab)和古塞庫單抗(guselkumab)，靶向針對IL-12家族的細胞因子，Ustekinumab在治療克羅恩病(IBD)中有著不俗的表現，IBD和RA都是慢性炎癥循環(huán)、進行性和致殘性的疾病。Tildrakizumab和guselkumab都特異性結合IL-23的p19亞單位。Tildrakizumab現在在RA中進行Ⅱ期臨床試驗，Ⅰ期結果表明tildrakizumab在健康群中耐受性良好，并且在所有劑量組中都沒有觀察到血液學參數、血液化學、生命體征和心電圖的臨床顯著變化，且200 mg tildrakizumab不影響細胞色素P450代謝，表明與tildrakizumab發(fā)生藥物相互作用的可能性很低[26]。Guselkumab是另一種新的抗IL-23p19的人IgG1單克隆抗體,但是在隨機的第二階段研究中，guselkumab未能在RA患者中產生臨床意義的改善。

針對IL-17家族而言，目前有蘇金單抗(secukinumab)，secukinumab是一種人源單克隆抗體，可選擇性地與IL-17A結合，通過與IL-17A結合，secukinumab阻止其與其受體結合，并抑制其觸發(fā)炎癥反應的能力。但實際臨床上Ⅲ期研究表明150 mg的secukinumab對DAS28-CRP的改善顯著(P=0.049 5)，而75 mg的Secukinumab則沒有改善。結合Ⅱ期研究以及和IL-17A藥物對比的研究結果表明，IL-17A在RA的發(fā)病機制中起著較小的作用。

4 展望

炎癥因子一直以來為RA的診斷和治療提供著方向。因為RA的無法治愈性，所以目前的治療目標為減輕疼痛和延緩進一步的損害。目前臨床用于對RA治療的藥物分四大類：非甾體抗炎藥、糖皮質激素、csDMARDs(傳統(tǒng)合成改成病情抗風濕藥物)和生物類靶向抑制劑。非甾體抗炎藥和糖皮質激素屬于RA的一線藥物，因為它們有效、快速。但是這類藥物往往只能減輕關節(jié)炎癥和疼痛，并不能對關節(jié)的損傷有效止損，所以一般配合csDMARDs一起使用，最常見的如MTX，研究表明，MTX較其他同類抗風濕藥物能降低心血管病相關死亡率[22]。csDMARDs的特性為長期有效性，能對關節(jié)炎處損傷有很好的延緩效果。本文所綜述的炎癥因子為靶點的生物制劑和口服制劑在實際臨床上也有較多運用(Tab 2)。其中TNF-α、IL-6和JAK拮抗劑是使用最多的藥物。生物制劑在RA治療中有作用迅速、效果好、精準抑制和不良反應少等優(yōu)點。但是作為靶向生物制劑往往只能作用于某一種炎癥因子或者信號通路，在極其復雜的細胞免疫學中，以上靶向抑制劑也有自身的局限性。所以，深入研究RA中不同免疫細胞炎癥因子相互作用的機制對開發(fā)RA新藥是非常必要的。

Tab 2 Biological agents in target of inflammatory cytokines