唐永智

摘要：在諸如新冠疫情期間，由于旅行限制、健康風(fēng)險(xiǎn)或地方發(fā)布的其它限制，可能無法進(jìn)行現(xiàn)場供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)活動。根據(jù)藥品管理法的要求，以GMP[1]及遠(yuǎn)程審計(jì)指南[2]為依據(jù)，通過有組織的供應(yīng)商遠(yuǎn)程審計(jì)流程，對供應(yīng)商遠(yuǎn)程審計(jì)進(jìn)行合理的計(jì)劃和安排，正確的實(shí)施，有效地跟蹤和評估，對保證供應(yīng)商與相關(guān)質(zhì)量要求的符合性，有效地確認(rèn)供應(yīng)商的狀態(tài)，以證明供應(yīng)商能始終如一地提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。

關(guān)鍵詞：供應(yīng)商;審計(jì);GMP

【中圖分類號】F239.0 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--02

前言

藥品是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能主治、用法和用量的物質(zhì);生產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)原料、輔料等的供應(yīng)商進(jìn)行審核，保證購進(jìn)、使用的原料、輔料符合藥用要求以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求[3]。因此，需對已經(jīng)確認(rèn)的物料供應(yīng)商進(jìn)行維護(hù)和證明其能持續(xù)提供符合要求的物料，這可通過對供應(yīng)商進(jìn)行定期審計(jì)來實(shí)現(xiàn)[4]。

供應(yīng)商的審計(jì)的主要內(nèi)容包括資質(zhì)證明文件、質(zhì)量保證系統(tǒng)、人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)工藝流程和管理、物料管理、質(zhì)量控制系統(tǒng)、文件系統(tǒng)[5]。但由于目前新冠疫情的影響，如旅行限制、健康風(fēng)險(xiǎn)等因素，導(dǎo)致可能無法進(jìn)行供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)活動;在這種情況下可以溝通、訪問系統(tǒng)、共享和審閱文件及其他信息的方式對供應(yīng)商的現(xiàn)場進(jìn)行評估，這種評估活動即為遠(yuǎn)程審計(jì);它是供應(yīng)商審計(jì)的另一種方式。本文根據(jù)筆者的供應(yīng)商審計(jì)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》等法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)、指南對物料供應(yīng)商的遠(yuǎn)程審計(jì)方式和活動進(jìn)行探討。

正文

1、資質(zhì)證明文件

在對供應(yīng)商開始審計(jì)前，無論是采用現(xiàn)場審計(jì)方式或遠(yuǎn)程審計(jì)方式對供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，對供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件進(jìn)行審核將有助于了解所審計(jì)的供應(yīng)商及其所提供物料的情況。主要審核的資質(zhì)證明文件有供應(yīng)商簡介、主要產(chǎn)品及質(zhì)量體系認(rèn)證情況、營業(yè)執(zhí)照的真實(shí)性、生產(chǎn)或經(jīng)營許可證的范圍、所提供的物料是否處于生產(chǎn)或經(jīng)營范圍、以及是否有行業(yè)證書或注冊證書或關(guān)聯(lián)審評登記信息等文件。

2、遠(yuǎn)程審計(jì)準(zhǔn)備

2.1可行性評估

考慮到供應(yīng)商生產(chǎn)活動及質(zhì)量體系地動態(tài)性，需要對供應(yīng)商的遠(yuǎn)程審計(jì)活動的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，進(jìn)一步為采用遠(yuǎn)程審計(jì)活動是否適當(dāng)和可行性作出決策。而該項(xiàng)活動的風(fēng)險(xiǎn)評估基于向供應(yīng)商發(fā)送遠(yuǎn)程審計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評估問卷調(diào)查表，并收到回復(fù)的情況下進(jìn)行的;如果對于該項(xiàng)活動的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果認(rèn)為進(jìn)行遠(yuǎn)程審計(jì)不可行時(shí)應(yīng)停止遠(yuǎn)程審計(jì)活動，待旅行限制或健康風(fēng)險(xiǎn)解除時(shí)盡快安排進(jìn)行供應(yīng)商的現(xiàn)場審計(jì)檢查，以確保其能持續(xù)提供符合要求的物料。

2.2遠(yuǎn)程審計(jì)的通知和溝通

基于供應(yīng)商的遠(yuǎn)程審計(jì)活動的風(fēng)險(xiǎn)評估處于被可接受和認(rèn)可的情況下時(shí)，應(yīng)起草類似于現(xiàn)場檢查的計(jì)劃，列明要檢查的現(xiàn)場區(qū)域、檢查時(shí)間表、文件清單;并將該計(jì)劃通知于供應(yīng)商處。雖然供應(yīng)商具有支持遠(yuǎn)程審計(jì)的IT工具和能力，但為了確保遠(yuǎn)程審計(jì)活動的順利開展，應(yīng)盡快與供應(yīng)商進(jìn)行聯(lián)系并知悉其所具有的IT工具和能力，如電話會議、電視視頻會議、實(shí)時(shí)共享計(jì)算機(jī)系統(tǒng)屏幕、實(shí)時(shí)攝像機(jī)鏡頭或錄像、視頻會議平臺等;且在開始進(jìn)行遠(yuǎn)程審計(jì)前對所使用的IT工具和通訊平臺進(jìn)行測試以驗(yàn)證其適用性。

3、遠(yuǎn)程審計(jì)實(shí)施

3.1首次會議

首次會議通過視頻會議進(jìn)行，雙方在首次視頻會議中所進(jìn)行的展示方式是實(shí)時(shí)共享的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)屏幕內(nèi)的信息和內(nèi)容。首先由審計(jì)方對遠(yuǎn)程審計(jì)的過程和方式、計(jì)劃、審計(jì)人員進(jìn)行簡要概述和介紹;而后由供應(yīng)商對其公司概況、質(zhì)量體系、陪同審計(jì)人員進(jìn)行簡要概述和介紹，并說明在遠(yuǎn)程審計(jì)過程中對各現(xiàn)場檢查過程中所使用到的可以連接到視頻會議平臺的可移動攝像IT工具。

3.2遠(yuǎn)程審計(jì)的實(shí)施

由于受限于攝像設(shè)備的攝像過程與角度的因素，在審計(jì)過程中主要與供應(yīng)商之間以溝通與展示、共享的方式進(jìn)行。

3.2.1物料管理

物料管理是生產(chǎn)過程中的主要管理系統(tǒng)，也是保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的要素之一。物料流轉(zhuǎn)涵蓋從原輔料進(jìn)廠到最終產(chǎn)品銷售的全過程。遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是物料和產(chǎn)品的接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)是否正確，是否有控制措施防止污染和交叉污染、混淆、差錯(cuò)。例如：供應(yīng)商展示的物料接收記錄是否僅憑物料的分析報(bào)告接收，而不去參照以經(jīng)批準(zhǔn)地合格供應(yīng)商名單進(jìn)行;倉庫現(xiàn)場展示的物料和產(chǎn)品是否與地面有有效的物料隔離;所展示的各批次物料和產(chǎn)品是否有唯一的內(nèi)部代碼分別記錄和存放及適當(dāng)?shù)臉?biāo)識;所展示的退貨及不合格物料和產(chǎn)品是否也分別記錄、存放并經(jīng)相關(guān)程序批準(zhǔn)后的處理等等。

3.2.2廠房設(shè)施與設(shè)備

廠房設(shè)施與設(shè)備作為生產(chǎn)過程中的硬件部份，是質(zhì)量系統(tǒng)的重要組成。廠房設(shè)施的合理布局及必要地維護(hù)能夠?yàn)樯a(chǎn)過程提供可靠的保障，最大程度地降低污染和交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生。通過使用攝像機(jī)對廠房設(shè)施與設(shè)備進(jìn)行遠(yuǎn)程審計(jì)時(shí)，首先對現(xiàn)場廠房設(shè)施平面布局圖、設(shè)備平面布局圖、工藝流程平面圖進(jìn)行了解和查看，將對在審計(jì)過程中審計(jì)人員的定位和熟悉整個(gè)廠房設(shè)施與設(shè)備的管理與維護(hù)有非常大地幫助。遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是廠房設(shè)施與設(shè)備是否能最大程度地降低產(chǎn)生污染和交叉污染、混淆及差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。例如：是否與抗生素、生物制品等同處于一工廠或廠房內(nèi);廠房實(shí)施布局是否滿足生產(chǎn)工藝及檢驗(yàn)要求所具有的足夠空間，并有良好的分區(qū)管理;是否有防止昆蟲進(jìn)入的設(shè)施與設(shè)備，并有控制記錄;是否有單獨(dú)的取樣區(qū)，取樣環(huán)境是否與生產(chǎn)環(huán)境一致;設(shè)備是否專用于一個(gè)品種的生產(chǎn)，是否對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響;設(shè)備是否在清潔和干燥的條件下保存，保存時(shí)限是否經(jīng)過驗(yàn)證;各衡器、量具、儀表是否已經(jīng)校準(zhǔn)和檢定，并有標(biāo)識及標(biāo)明有效期;空調(diào)凈化系統(tǒng)和生產(chǎn)工藝用水系統(tǒng)是否定期進(jìn)行質(zhì)量檢測及清洗、消毒等等。6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634

3.2.3生產(chǎn)工藝流程和管理

生產(chǎn)工藝流程和管理對最終產(chǎn)品質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用，有效地過程管理和控制能夠保證按照既定生產(chǎn)工藝流程所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。由于對于生產(chǎn)工藝流程遠(yuǎn)程審計(jì)時(shí)受限于生產(chǎn)車間內(nèi)的通訊網(wǎng)絡(luò)和安全因素地影響，遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是生產(chǎn)過程是否存在物料的混淆、設(shè)備和現(xiàn)場及人員污染，從而導(dǎo)致影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況發(fā)生;保證生產(chǎn)全過程處于良好地質(zhì)量控制狀態(tài)。例如：人員進(jìn)入控制區(qū)（潔凈區(qū)）是否按相關(guān)程序進(jìn)行，工作服是否生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng);生產(chǎn)的每一階段是否有必要地措施保護(hù)和免受微生物和其它污染、交叉污染;是否將不合格批次與合格批次進(jìn)行混合;是否對生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控和環(huán)境監(jiān)測并予記錄;生產(chǎn)期間使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、設(shè)備及操作間是否有標(biāo)識;是否有再加工、返工和重新加工的程序及活動;標(biāo)簽的接收、使用和銷毀過程是否有措施避免錯(cuò)誤和混淆等等。

3.2.4質(zhì)量控制系統(tǒng)

質(zhì)量控制系統(tǒng)是確保所生產(chǎn)的產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途，保證最終產(chǎn)品的正確性和質(zhì)量符合性;通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明最終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。同樣的，對于質(zhì)量控制系統(tǒng)遠(yuǎn)程審計(jì)的區(qū)域與范圍也受到質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的通訊網(wǎng)絡(luò)和安全因素地影響，遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是質(zhì)量控制系統(tǒng)的人員、設(shè)備、設(shè)施是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。例如：是否經(jīng)批準(zhǔn)的取樣操作管理文件;樣品的容器是否有相應(yīng)的標(biāo)識;檢驗(yàn)過程是否有可追溯的記錄并經(jīng)過復(fù)核與審計(jì)追蹤，確保結(jié)果與記錄的同步及一致性;各計(jì)算機(jī)機(jī)系統(tǒng)的權(quán)限管理是夠獨(dú)立及正確分配;用于產(chǎn)品或物料質(zhì)量調(diào)查或追溯的所涉及地物料、產(chǎn)品進(jìn)行留樣;留樣樣品是否采用模擬包裝或市售包裝的包裝形式，及留樣樣品與臺賬地一致性;試液、試劑、培養(yǎng)基是否按規(guī)定進(jìn)行領(lǐng)取、配制和使用;檢定菌是否按規(guī)定保存、傳代和使用等等。

3.2.5質(zhì)量保證系統(tǒng)、人員機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)

質(zhì)量保證系統(tǒng)、人員機(jī)構(gòu)和文件系統(tǒng)在GMP活動中通常以標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和記錄地形式進(jìn)行展示和記載;在遠(yuǎn)程審計(jì)時(shí)參照之前的遠(yuǎn)程審計(jì)準(zhǔn)備時(shí)中發(fā)送至供應(yīng)商處的文件和記錄審計(jì)清單為主，遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)過程中發(fā)現(xiàn)疑惑問題為輔地原則對該三個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢查;供應(yīng)商對于該系統(tǒng)的遠(yuǎn)程展示可采用在共享計(jì)算機(jī)桌面中展示各文件或記錄掃描件，或者采用可接入視頻會議平臺的投影儀進(jìn)行實(shí)時(shí)共享地方式進(jìn)行。

3.2.5.1質(zhì)量保證系統(tǒng)

質(zhì)量保證[6]是一個(gè)寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素。是為使藥品能滿足質(zhì)量要求而在質(zhì)量體系中實(shí)施地有計(jì)劃和系統(tǒng)的活動，它包括了變更控制、偏差管理、糾正與預(yù)防措施、供應(yīng)商管理、自檢、投訴、召回、驗(yàn)證與確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)管理、委托生產(chǎn)與檢驗(yàn)等。遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是質(zhì)量保證要素在質(zhì)量體系中實(shí)施是否能滿足質(zhì)量要求。例如：是否建立變更控制系統(tǒng)，并對涉及產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理;是否建立偏差管理程序、糾正與預(yù)防措施，并對投訴、召回、偏差、自檢等影響產(chǎn)品質(zhì)量的活動或事件進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施;是否建立有供應(yīng)商管理文件，并對供應(yīng)商實(shí)施了質(zhì)量審計(jì)活動;是否涉及有委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)的活動，且符合國家相關(guān)法規(guī)的要求;是否建立有產(chǎn)品召回管理文件，及發(fā)生的產(chǎn)品召回事件和記錄;是否建立有產(chǎn)品投訴管理文件，及發(fā)生的產(chǎn)品投訴事件和記錄;是否建立有驗(yàn)證與確認(rèn)管理文件，及產(chǎn)品工藝驗(yàn)證活動是否按規(guī)定開展，各設(shè)備是否開展性能確認(rèn)與清潔驗(yàn)證等;是否建立有風(fēng)險(xiǎn)管理文件，并保存有對涉及產(chǎn)品質(zhì)量所開展風(fēng)險(xiǎn)評估活動的記錄等等。

3.2.5.2人員機(jī)構(gòu)

人員機(jī)構(gòu)是質(zhì)量體系建立和運(yùn)行的基礎(chǔ)，質(zhì)量體系實(shí)施地各要素均需具有適當(dāng)資質(zhì)的人員去完成，它的要求主要包括人員資質(zhì)、培訓(xùn)等。遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是是否配備有足夠及具資質(zhì)的管理和操作人員以確保質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。例如：是否建立有與藥品相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)及獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，制定有組織機(jī)構(gòu)圖和質(zhì)量組織機(jī)構(gòu)圖;各管理負(fù)責(zé)人是否為全職，及生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否由不同人員進(jìn)行任職;是否建立有人員培訓(xùn)文件與計(jì)劃，并對人員進(jìn)行上崗前和在崗位期間進(jìn)行必要的培訓(xùn)和考核;是否建立有人員衛(wèi)生和健康管理文件，并定期進(jìn)行健康體檢避免傳染性疾病污染藥品等等。

3.2.5.3文件系統(tǒng)

文件系統(tǒng)作為質(zhì)量管理體系的基本組成部分，所有涉及到GMP方面的生產(chǎn)、質(zhì)量、儲存和運(yùn)輸?shù)认嚓P(guān)的所有活動均需通過文件和記錄證明。遠(yuǎn)程審計(jì)的重點(diǎn)是文件系統(tǒng)能否保證質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。例如：各類文件的審核和批準(zhǔn)是否滿足GMP要求，且內(nèi)容符合藥品生產(chǎn)許可及注冊批件的要求;現(xiàn)行使用的文件是否定期回顧和審核;各記錄的填寫是否GMP要求及如實(shí)填寫且具追溯性;是否有產(chǎn)品工藝規(guī)程及配套有相應(yīng)的生產(chǎn)記錄;是否建立有產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及配套有檢驗(yàn)記錄;驗(yàn)證資料等重要文件是否被長期且妥善地保存等等。

3.3末次會議

遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)結(jié)束后進(jìn)行一次末次會議，對遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)過程中觀察到地問題進(jìn)行討論和總結(jié)，將會彌補(bǔ)或消除遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)過程中由于受限于檢查區(qū)域和范圍地影響所造成的誤解或疑惑;末次會議也采用于首次會議時(shí)使用到的IT工具進(jìn)行，雙方在會議中所進(jìn)行的溝通圍繞審計(jì)過程觀察到地問題為主，審計(jì)人員最終以供應(yīng)商對于問題答疑的充分性按GMP原則和要求確定缺陷項(xiàng)。

4、遠(yuǎn)程審計(jì)報(bào)告

遠(yuǎn)程審計(jì)報(bào)告應(yīng)對遠(yuǎn)程審計(jì)過程中檢查區(qū)域和未檢查活動進(jìn)行簡要說明，以及列出遠(yuǎn)程審計(jì)過程中接觸的人員姓名和職務(wù)，結(jié)論與缺陷項(xiàng)。如果評估為合格的，則應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估地等級于報(bào)告中列明下次再審計(jì)的周期;如果評估為不合格的，停止該供應(yīng)商涉及物料地相關(guān)采購、使用活動，直到可以進(jìn)行現(xiàn)場檢查及通過檢查為止。對于遠(yuǎn)程審計(jì)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，應(yīng)要求供應(yīng)商提交打算采用的糾正與預(yù)防措施，以及完成整改實(shí)施的時(shí)間;在評估糾正與預(yù)防措施的實(shí)施情況和有效性，并確認(rèn)整改符合要求后，才結(jié)束單次的審計(jì)活動。

結(jié)論

供應(yīng)商審計(jì)只是一個(gè)抽樣調(diào)查的過程，審計(jì)期間發(fā)現(xiàn)的實(shí)例和缺陷項(xiàng)不一定代表所有不符合項(xiàng)。遠(yuǎn)程審計(jì)活動是受限于具有支持遠(yuǎn)程審計(jì)的資源和IT能力的影響，同時(shí)對供應(yīng)商場地進(jìn)行遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)活動時(shí)也會受到通訊網(wǎng)絡(luò)信號和安全要求的影響。為了遠(yuǎn)程審計(jì)活動能最大程度地達(dá)到現(xiàn)場審計(jì)的效果，必須對遠(yuǎn)程審計(jì)活動的可行性進(jìn)行充分地評估，且與供應(yīng)商進(jìn)行深入地溝通和確定遠(yuǎn)程現(xiàn)場審計(jì)的范圍和區(qū)域后制定詳盡的遠(yuǎn)程審計(jì)清單，以促進(jìn)遠(yuǎn)程審計(jì)活動詳盡地順利開展。

參考文獻(xiàn)：

[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第79號），2011年1月17日

[2]《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》，2020年10月15日

[3]《中華人民共和國藥品管理法》，2019年12月1日

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，《質(zhì)量管理體系：藥品GMP指南》，中國醫(yī)藥科技出版社，2011年8月

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，《質(zhì)量管理體系：質(zhì)量控制系統(tǒng)與物料系統(tǒng)》，中國醫(yī)藥科技出版社，2011年8月

[6]WHO-Annex 4-Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products：Main Principles6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634