邱 秋 高 青 李 春 王國(guó)珍 張 樂(lè) 李國(guó)均

1 重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 401520； 2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科；3 重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科； 4 重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科

急性上消化道出血是消化內(nèi)科的常見(jiàn)急危重癥，病情兇險(xiǎn)，死亡率高，尤其是肝硬化食管胃底靜脈曲張(Gastroesophageal varices,GOV)出血，病死率超過(guò)20%[1]。GOV出血早期再出血率為12%～15%，6周內(nèi)總體再出血率為24%～30%，較高的再出血率與門脈高壓和肝硬化患者凝血功能障礙有關(guān)[2]。對(duì)于肝硬化合并消化道出血的患者，輸注血小板和新鮮冰凍血漿(Fresh frozen plasma, FFP)是臨床工作中常見(jiàn)的處置方法[3]，而準(zhǔn)確掌握肝硬化患者的凝血狀態(tài)后制定輸血方案是治療的有效措施之一。

肝硬化患者的凝血功能障礙可表現(xiàn)為血小板減少癥、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio, INR)、凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶活化時(shí)間延長(zhǎng)，以及D-二聚體水平升高[4]，但由于肝硬化時(shí)凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)和血小板均發(fā)生了變化，導(dǎo)致凝血“再平衡狀態(tài)”[5]。促凝和抗凝因子均有所下降，使凝血狀態(tài)在無(wú)效凝血和過(guò)度凝血之間搖擺，極不穩(wěn)定，故常規(guī)凝血象檢測(cè)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化患者的凝血功能障礙及預(yù)測(cè)出血和再出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。相較于凝血象，血栓彈力圖(Thrombelastogram, TEG)是一種準(zhǔn)確、快速的凝血監(jiān)測(cè)工具，更能反映凝血狀態(tài)全貌[5]，TEG中R值、ɑ值和MA值分別反映的是凝血因子活性、纖維蛋白原(Fibrinogen, FIB)水平和血小板的數(shù)量與功能。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于創(chuàng)傷患者、肝移植和介入手術(shù)過(guò)程中，TEG比常規(guī)的凝血象檢測(cè)更能有效評(píng)估是否需要輸血[7-8]。鑒于目前對(duì)于合并凝血障礙的肝硬化出血患者如何輸血，尚無(wú)指南明確說(shuō)明，因此，本研究旨在評(píng)估TEG聯(lián)合凝血象指導(dǎo)合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者輸血治療的用血量，以及該方案對(duì)預(yù)后的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性收集2020年1—12月我院收治的肝硬化GOV破裂出血且合并凝血功能障礙的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)胃鏡證實(shí)為GOV出血；(4)存在凝血功能障礙：血小板計(jì)數(shù)<50×109/L和/或INR>1.8。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤、敗血癥、肝硬化以外的不明原因凝血功能障礙；(2)入院前7d內(nèi)攝入了血小板抑制劑和/或抗凝藥；(3)妊娠、尿毒癥、高鉀血癥及酸中毒患者；(4)不愿參加臨床試驗(yàn)者。本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，在開(kāi)展過(guò)程中遵循赫爾辛基宣言，每位患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 隨機(jī)化方法：根據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)字將受試者隨機(jī)分配到TEG聯(lián)合凝血象指導(dǎo)的輸血組或常規(guī)輸血組。記錄兩組患者性別、年齡、入院時(shí)的生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和住院期間輸血量。

1.2.2 凝血象及TEG檢測(cè)：凝血象使用全自動(dòng)血液凝固分析儀進(jìn)行檢測(cè)，本研究觀察的主要參數(shù)為INR(正常范圍：0.8～1.5)和FIB(正常范圍：2～4g/L)。使用TEG5000型血栓彈力圖儀，主要參數(shù)：R值(正常范圍：5～10min)、K值(正常范圍：1～3min)、ɑ角(正常范圍：53°～72°)、MA值(正常范圍：50～70mm)和CI值(正常范圍：-3～3)。

1.2.3 輸血標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)輸血組：當(dāng)INR>1.8時(shí)，根據(jù)體重輸入5ml/kg的FFP；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)，輸注3個(gè)單位血小板；當(dāng)FIB<0.8g/L時(shí)，輸入冷沉淀[7,10]。TEG聯(lián)合凝血象組：當(dāng)INR>1.8且R值>15min時(shí)，輸入FFP；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L且MA值<30mm時(shí)輸注血小板；當(dāng)FIB<0.8g/L且ɑ角<45°時(shí)輸注冷沉淀。所有患者均輸注懸浮紅細(xì)胞使血紅蛋白達(dá)到目標(biāo)水平70～80g/L[11]。

1.2.4 觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為兩組患者住院期間輸注血液制品的用量。次要觀察指標(biāo)包括：5d治療止血成功率、5d后再出血率、5d內(nèi)死亡率、肝性腦病及腹水發(fā)生率、輸血相關(guān)不良反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹、溶血等)、治療方式(僅接受內(nèi)科保守治療、接受內(nèi)鏡治療、介入治療)、住院時(shí)間及總住院費(fèi)用，觀察時(shí)間為14d。

2 結(jié)果

2.1 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組基線特征比較 2020年1—12月期間，本研究共篩查了458例上消化道出血患者，排除了398例(為非靜脈曲張性出血和/或不符合入選標(biāo)準(zhǔn))，最后納入60例肝硬化患者，分為TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組，每組30例。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、入院時(shí)血壓、心率、病因構(gòu)成比、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血象參數(shù)和TEG參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組基線特征比較

2.2 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組用血量比較 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組的紅細(xì)胞懸液的輸入量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.817)；TEG聯(lián)合凝血象組FFP、血小板和冷沉淀的輸入量均顯著小于常規(guī)輸血組(P<0.05)；TEG聯(lián)合凝血象組輸入兩種血液制品的患者顯著少于常規(guī)輸血組(P<0.001)，且TEG聯(lián)合凝血象組未輸入任何FFP、血小板或冷沉淀的患者例數(shù)顯著多于常規(guī)輸血組(P<0.001)。另外，TEG聯(lián)合凝血象組發(fā)生輸血反應(yīng)的患者例數(shù)少于常規(guī)輸血組(P=0.028)，所有患者的輸血反應(yīng)為輕微輸血反應(yīng)，未發(fā)生心衰、溶血、休克等嚴(yán)重輸血反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組用血量比較

2.3 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組臨床預(yù)后比較 經(jīng)住院期間觀察，TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組經(jīng)治療后5d止血成功率、5d后再出血率、5d內(nèi)死亡率、肝性腦病發(fā)生率、腹水發(fā)生率，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組臨床預(yù)后比較[n(%)]

2.4 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組治療方式、住院時(shí)間及費(fèi)用比較 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組的治療方式選擇無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但TEG聯(lián)合凝血象組的住院時(shí)間短于常規(guī)輸血組(P<0.05)，總住院費(fèi)用低于常規(guī)輸血組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 TEG聯(lián)合凝血象組和常規(guī)輸血組治療方式、住院時(shí)間及費(fèi)用比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于合并凝血功能障礙的肝硬化GOV破裂出血患者，TEG聯(lián)合凝血象指導(dǎo)的輸血方案在輸血量方面顯著少于常規(guī)凝血象指導(dǎo)的輸血方案；在TEG聯(lián)合凝血象組63.33%的患者未接受任何FFP、血小板或冷沉淀輸入，而常規(guī)輸血組3.33%的患者未接受任何FFP、血小板或冷沉淀輸入；在TEG聯(lián)合凝血象組輸入FFP、血小板或冷沉淀中兩種類型血液制品的患者占13.33%，而常規(guī)輸血組占56.67%。臨床預(yù)后方面，合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者5～14d總體再出血率為18.33%(11/60)。與常規(guī)輸血組相比，TEG聯(lián)合凝血象組的5d治療止血成功率、5d后再出血率和5d內(nèi)死亡率較高，肝性腦病發(fā)生率相當(dāng)，腹水發(fā)生率較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TEG聯(lián)合凝血象組的輸血反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，低于常規(guī)輸血組33.33%。值得注意的是，兩組患者的治療方式和臨床預(yù)后并無(wú)顯著差異，但TEG聯(lián)合凝血象組的住院時(shí)間更短，總住院費(fèi)用更少，筆者推測(cè)可能與本地血液資源緊缺，預(yù)約血液制品等待時(shí)間較長(zhǎng)且血液制品費(fèi)用昂貴等原因有關(guān)。故在凝血象基礎(chǔ)上使用TEG指導(dǎo)血液制品輸注可降低醫(yī)療成本、減輕患者負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)，部分學(xué)者對(duì)于肝硬化凝血功能障礙的認(rèn)識(shí)有所轉(zhuǎn)變，肝硬化曾被認(rèn)為是出血風(fēng)險(xiǎn)較高的疾病，但最近研究表明肝硬化的凝血狀態(tài)有更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[12]。雖然英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南建議在INR>1.5倍正常值上限的急性靜脈曲張破裂出血患者中輸注FFP[13]，但美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2016實(shí)踐指南不推薦在急性靜脈曲張破裂出血的患者輸入FFP或重組活化的凝血因子Ⅶ以改善INR延長(zhǎng)，且明確指出INR不是指導(dǎo)糾正凝血障礙的可靠指標(biāo)[14]。原因是在肝硬化患者中，凝血酶原時(shí)間和/或INR、FIB和血小板計(jì)數(shù)通常是異常的，但它們僅能評(píng)估血塊形成的能力，而無(wú)法反映抗凝狀態(tài)，即無(wú)法反映凝血系統(tǒng)的“再平衡狀態(tài)”，因此INR、FIB和血小板計(jì)數(shù)可能會(huì)提供出血風(fēng)險(xiǎn)較高這一誤導(dǎo)性信息，進(jìn)而導(dǎo)致臨床醫(yī)生進(jìn)行不必要的輸血[15]。TEG比凝血象更能全面反映凝血狀態(tài)，被認(rèn)為是評(píng)估肝硬化患者凝血狀態(tài)的可靠檢測(cè)方法[16]，De Pietri L等人[7]研究顯示，TEG指導(dǎo)輸血使合并嚴(yán)重凝血功能障礙的肝硬化患者在接受侵入性檢查或治療前對(duì)血液制品的需求量大大降低，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肝移植患者TEG指導(dǎo)輸血的價(jià)值被更多學(xué)者認(rèn)可，Sujka J等[17]研究證明TEG指導(dǎo)的輸血減少了肝移植患者FFP的輸入；Smart L等[18]研究顯示TEG指導(dǎo)的輸血方案可減少原位肝移植手術(shù)過(guò)程中輸血量，直接降低手術(shù)費(fèi)用。故本研究使用TEG聯(lián)合凝血象指導(dǎo)肝硬化患者輸血，結(jié)果證實(shí)TEG指導(dǎo)輸血確實(shí)可以減少血液制品輸入，進(jìn)一步提示常規(guī)輸血即根據(jù)INR和血小板計(jì)數(shù)指導(dǎo)FFP、冷沉淀或血小板的輸入可能導(dǎo)致不必要的輸血，這與美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2016實(shí)踐指南提出的不推薦以INR作為參考指標(biāo)指導(dǎo)FFP輸注的觀點(diǎn)是一致的。

過(guò)去認(rèn)為在內(nèi)鏡檢查和治療前經(jīng)驗(yàn)性輸入血漿或血小板有助于糾正凝血功能障礙，更有效幫助止血[3]，但這一觀點(diǎn)有待論證。Rockey DC[19]指出急性上消化道出血后，限制性輸血比非限制性輸血患者的生存率更高，這可能與輸血后門靜脈壓力增高導(dǎo)致再出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Tripodi A等[20]的研究結(jié)果顯示，對(duì)于存在血小板計(jì)數(shù)減少的肝硬化患者，輸注血小板并不能使凝血酶生成量增加。本研究結(jié)果顯示TEG聯(lián)合凝血象組的臨床預(yù)后與常規(guī)輸血組無(wú)顯著差異，輸血反應(yīng)發(fā)生率更低，提示TEG指導(dǎo)合并凝血功能障礙的肝硬化GOV破裂出血患者的輸血是有效且安全的。

本研究也存在一定局限性，首先，盡管采用了隨機(jī)化分配以使偏倚最小化，但未采用盲法原則，仍可能導(dǎo)致信息偏倚；其次，本研究的樣本量相對(duì)偏小，所得結(jié)論需要在大樣本的研究中進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，TEG聯(lián)合凝血象指導(dǎo)合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者的輸血可減少用血需求，降低醫(yī)療成本，有效且安全，尤其在血液制品資源匱乏的地區(qū)值得深入推廣。