李佳松 藺嫦燕

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029）

引言

冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC） 發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的中晚期，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)血管平滑肌的成骨分化，導(dǎo)致鈣質(zhì)沉積，主要沉積在內(nèi)膜。流行病學(xué)調(diào)查CAC 在40 ～49 歲人群中的發(fā)生率為50%，60 ～69 歲人群中的發(fā)生率為80%［1］。鈣化病變?cè)趥€(gè)體上具有不同的厚度和弧度，據(jù)Gary 等［2］對(duì)1 117 名患者的1 155 個(gè)天然血管病變的研究，顯示其平均弧度為115°，平均長(zhǎng)度為3.5 mm，48%為淺部鈣化，其中小于90°的鈣化占比25%，介于90°到180°的鈣化占比21%，介于180°到270°的鈣化占比15%，大于270°的鈣化占比11%。

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治療中，鈣化極易造成不可擴(kuò)張的狹窄，其臨床結(jié)果不理想的風(fēng)險(xiǎn)很高［1］。在需要進(jìn)行PCI 手術(shù)的CAC 病變血管段，存在鈣化沉積的部分相較于沒有鈣化沉積的部分具有更高的材料強(qiáng)度，在球囊預(yù)處理時(shí)表現(xiàn)為強(qiáng)大的球囊擴(kuò)張阻力，只用常規(guī)球囊處理往往很難達(dá)到預(yù)期擴(kuò)張效果。手術(shù)過程中為了達(dá)到鈣化病變的擴(kuò)張程度需求，醫(yī)生需要對(duì)球囊施加大的擴(kuò)張力，由此可能造成如血管撕裂、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥［3］。在支架擴(kuò)張時(shí)容易出現(xiàn)支架膨脹不全及支架不規(guī)則變形，從而導(dǎo)致支架內(nèi)血栓和再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。Fujino等［5］通過對(duì)266 名鈣化病變患者PCI 治療前后的OCT 影像研究，發(fā)現(xiàn)具有最大角度＞180°，最大厚度＞0.5 mm 和長(zhǎng)度＞5 mm 的鈣化病灶可能存在支架膨脹不全的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上支架膨脹不全一直被報(bào)道為增加血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，而血栓形成和支架內(nèi)再狹窄是影響PCI 遠(yuǎn)期預(yù)后的主要原因［6-7］。因此PCI 中鈣化病變的預(yù)處理變得尤為重要。其中冠脈血管成形術(shù)（ percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA） 是PCI 術(shù)中對(duì)鈣化病變進(jìn)行預(yù)處理的主要手段。

對(duì)于PTCA，早期的研究主要關(guān)注了PTCA 球囊的作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括斑塊破裂、內(nèi)膜剝離和血管過度拉伸等［8］。這些也是引起術(shù)后血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等問題的主要原因。隨著PTCA 球囊臨床應(yīng)用數(shù)量和種類的增多，人們發(fā)現(xiàn)對(duì)不同類型鈣化病變有效的PTCA 球囊各異［7］，且缺乏對(duì)不同PTCA 球囊應(yīng)用適應(yīng)癥的指導(dǎo)原則。采用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)可以針對(duì)不同鈣化病變，得到應(yīng)用不同PTCA 球囊后的血管改變和支架支撐效果的仿真模擬，進(jìn)而分析血管壁損傷和鈣化環(huán)斷裂情況，用于指導(dǎo)臨床PTCA 球囊的選擇和使用。

1 球囊器械

1.1 常規(guī)球囊

常規(guī)球囊（normal balloon，NB）根據(jù)順應(yīng)性可分為順應(yīng)性球囊，半順應(yīng)性球囊和非順應(yīng)性球囊，后兩種常應(yīng)用于鈣化病變的預(yù)處理。常規(guī)球囊表面光滑沒有形狀突變，沒有應(yīng)力集中形成，加壓擴(kuò)張后無法使血管壁形成受控的斷裂線。血管內(nèi)成像技術(shù)顯示，只有鈣化斷裂支架才能得到良好擴(kuò)張［9-10］，但是，常規(guī)球囊很難使鈣化斷裂，由此產(chǎn)生了多種修飾球囊（modified balloon，MB）［11］用來破壞連續(xù)性鈣化。

1.2 修飾球囊

1.2.1 切割球囊

為了解決常規(guī)球囊無法規(guī)則破壞血管彈性膜和鈣化病變的問題，出現(xiàn)了切割球囊（cutting balloon，CB）［12］，它是由3 到4 個(gè)的刀片縱向分布在半順應(yīng)球囊表面組成的。將切割球囊輸送到病變部位并對(duì)其加壓后可以精確錨定病變部位。不同于常規(guī)球囊的無序擴(kuò)張，其刀片尖端形狀突變形成應(yīng)力集中［13］，且刀片元件的楊氏模量為210 GPa，材料剛度大，抵御變形能力強(qiáng)，在擴(kuò)張過程中應(yīng)力集中程度改變小，從而使鈣化血管斑塊產(chǎn)生疲勞裂紋或斷裂，由此血管彈性膜和鈣化斑塊產(chǎn)生受控的斷裂線，破壞鈣化斑塊的連續(xù)性，以增強(qiáng)病變血管段順應(yīng)性，獲得即刻管腔增益，并有效減少彈性回縮［14］。被CB 刀片破壞的血管內(nèi)膜還可以增加后續(xù)治療中藥物涂層支架或藥物球囊附壁藥物的吸收［10］。

刀片元件很好的提升了球囊對(duì)鈣化病變的破壞能力，但由于刀片缺乏變形能力，且因刀片的存在增加了球囊的初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下CB 初始直徑為1.42 mm），使得CB 的通過性極大降低［15］，無法應(yīng)用于成角嚴(yán)重的鈣化病變。近期出現(xiàn)了新一代切割球囊［16］（Wolverine， Boston Scientific， Natrick， MA， USA） ，通過在刀片底部增加U 形間隙，提升CB 的通過性能。但CB 在切割鈣化病變的同時(shí)，因其銳利的刀片尖端，使CB 較MB有更多的穿孔發(fā)生（0.8 % vs 0 %，P＝0.03）［15］。這一缺點(diǎn)限制了切割球囊的使用范圍，因此臨床需要同時(shí)具備破壞鈣化病變連續(xù)性和良好通過性的球囊。

1.2.2 棘突球囊

棘突球囊（lacrosse NSE balloon）由3 根圓柱體尼龍絲縱向包繞半順應(yīng)球囊表面，與切割球囊相似，3 根尼龍?jiān)纬傻膽?yīng)力集中有助于使鈣化斑塊形成裂隙，達(dá)到破壞鈣化連續(xù)性的目的。由于尼龍?jiān)A形表面的形狀突變率不如CB 刀片元件尖端大，相較于CB 刀片剛度大，尼龍?jiān)臈钍夏Ａ績(jī)H為90 GPa，遠(yuǎn)小于CB 的刀片元件，因此剛度較小，其應(yīng)力集中程度不如CB。棘突球囊的優(yōu)勢(shì)性能在于，其變形性好且具有較CB 更小的初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下棘突球囊初始直徑為1.27 mm），能通達(dá)CB 無法通過的鈣化病變部位［17］。在球囊擴(kuò)張壓力方面，Soga 等［18］的研究表明，棘突球囊較常規(guī)球囊只用更低的充氣壓力即可達(dá)到擴(kuò)張鈣化病變的目的。雖然棘突球囊在通過性方面得到了改善，其劣勢(shì)為在中重度鈣化病變PTCA 的使用中，棘突球囊有效破壞鈣化病變連續(xù)性的成功率不如CB［19］。

1.2.3 雙導(dǎo)絲球囊

雙導(dǎo)絲球囊（dual-wire balloon）具有目前修飾球囊中的最小初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下，雙導(dǎo)絲球囊初始直徑為0.81 mm），其由一根附著在球囊表面的鎳鈦合金作為第一個(gè)刻痕元件，傳統(tǒng)導(dǎo)絲走行在球囊表面作為第二個(gè)刻痕元件，構(gòu)成雙導(dǎo)絲球囊。鎳鈦合金導(dǎo)絲楊氏模量為24.5 GPa［20］，相比前述兩種刻痕元件剛度小，應(yīng)力集中程度較弱，但其擁有修飾球囊中最好的通過性［21］。

由于CB、棘突球囊和雙導(dǎo)絲球囊的刻痕元件都只能在血管的縱行方向上產(chǎn)生作用，但鈣化斑塊的弧度和覆蓋范圍是不確定的，故上述球囊在使用過程中，可能需要球囊在血管內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)，以便刻痕部件能在鈣化處產(chǎn)生充分作用［7］， 而經(jīng)過改進(jìn)，AngioSculpt 球囊和巧克力球囊則無需轉(zhuǎn)動(dòng)。

1.2.4 AngioSculpt 球囊

與前述3 種修飾球囊只在球囊表面有縱行的刻痕部件不同，AngioSculpt 球囊（AngioSculpt balloon）是由斜向走行的鎳鈦合金線包覆在半順應(yīng)性球囊表面構(gòu)成，相比棘突球囊，其初始直徑有所減?。ㄔ?.0 mm 額定球囊直徑下AngioSculpt 球囊初始直徑為1.19 mm），同時(shí)球囊充氣后鎳鈦合金籠形成矩形的刻痕，擴(kuò)大了對(duì)斑塊的作用范圍。鎳鈦合金籠將球囊鎖定到斑塊處，減少過度的血管撕裂［22］?？毯墼a(chǎn)生的應(yīng)力集中，可有效地對(duì)鈣化連續(xù)性進(jìn)行破壞，并可應(yīng)對(duì)更為彌散的鈣化病變。然而其劣勢(shì)在于對(duì)于嚴(yán)重偏心的鈣化病變，可能造成對(duì)側(cè)的非鈣化血管壁的過度損傷。

1.2.5 巧克力球囊

鎳鈦合金籠以沿軸向規(guī)則均勻分布的一系列環(huán)形圈分布在半順應(yīng)性球囊表面，構(gòu)成巧克力球囊（chocolate balloon）。鎳鈦合金籠和球囊保持同步運(yùn)動(dòng)，因此當(dāng)球囊充氣時(shí)，鎳鈦合金籠使球囊以受控的方式擴(kuò)張［23］。隨著球囊內(nèi)壓力的增高，鎳鈦合金籠的環(huán)形圈使球囊沿著整個(gè)病變血管段形成一系列的枕部和凹槽［24］。枕部施加的力可以產(chǎn)生有效擴(kuò)張必需的應(yīng)力作用，凹槽則減輕應(yīng)力并阻止應(yīng)力傳播，從而減小血管內(nèi)膜剝離的發(fā)生幾率［24］。但巧克力球囊的最小球囊直徑為2.5 mm（其他修飾球囊最小直徑為2.0 mm），無法在內(nèi)徑小于2.5 mm 的冠脈病變中使用［25］。

2 PTCA 球囊的臨床應(yīng)用

根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影將冠狀動(dòng)脈鈣化分為四度：無、輕度、中度和重度。僅在心臟跳動(dòng)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)密度增高影為中度，在心臟圖像停幀時(shí)即發(fā)現(xiàn)密度增高影為重度。目前依據(jù)不同的鈣化分度，選擇PTCA 球囊進(jìn)行鈣化病變的預(yù)處理。

臨床數(shù)據(jù)表明，對(duì)比各種MB，在中重度鈣化病變中CB 能獲得更大的管腔增益，支架對(duì)稱指數(shù)顯示更接近圓［10，26］。對(duì)于淺表扁平形態(tài)的鈣化病變，各種MB 相比，CB 具更低的膨脹壓力（10.38±1.64 vs 13.19±3.63；P＝0.001）。CB 擴(kuò)張后的最終增益顯著高于使用相同尺寸的其他MB 所獲得的預(yù)期增益（1.51 ± 0.49 vs 0.93 ± 0.48；P＜0.000 1）［27］。但一項(xiàng)臨床回顧性研究表明CB 較其他MB 有更多的穿孔發(fā)生（0.8% vs 0%；P＝0.03）［15］，導(dǎo)致穿孔發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚無定論。

Zhang 等［19］回溯性研究117 個(gè)使用棘突球囊進(jìn)行預(yù)處理的鈣化病變，在鈣化發(fā)生斷裂的節(jié)段中，鈣厚度明顯比未斷裂節(jié)段?。≒＜0.001），發(fā)生斷裂的鈣化弧度大于未斷裂處的（P＝0.08）。

對(duì)比常規(guī)球囊，雙導(dǎo)絲球囊在手術(shù)的應(yīng)用中通過性好，獲得更多的斑塊裂隙，且在隨訪中通過血管內(nèi)成像技術(shù)顯示，應(yīng)用雙導(dǎo)絲球囊后6 個(gè)月沒有出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄［21］。在植入藥物洗脫支架之前，雙金屬絲球囊能夠進(jìn)行充分的擴(kuò)張，使鈣化斑塊產(chǎn)生更多裂紋［28-29］。對(duì)鈣化病變行巧克力球囊預(yù)擴(kuò)張的回溯性研究發(fā)現(xiàn)，12 例患者獲得了（0.96±0.28）mm 的急性增益，6 個(gè)月后管腔丟失（0.01±0.35）mm2，并且隨訪24 個(gè)月有穩(wěn)定療效［25］。

Sato［22］對(duì)16 例嚴(yán)重狹窄病變使用AngioSculpt球囊進(jìn)行回顧性研究，狹窄部位血管直徑由（1.9±0.5）mm 增加到（3.3±0.6）mm （P＜0.000 1）。狹窄率由73.0%±11.3%下降至53.0%±14.2% （P＝0.000 2）。Kanai 等［30］對(duì)一例左旋支冠狀動(dòng)脈彌漫性狹窄、鈣化嚴(yán)重，并接受了AngioSculpt 球囊治療的患者行OCT 檢查，顯示徑向刻痕通過OCT 清晰地成像，表明徑向鎳鈦合金絲在鈣化附近表面的相對(duì)薄弱點(diǎn)形成了螺旋凹痕，該研究表明，AngioSculpt球囊可能會(huì)成為嚴(yán)重鈣化病變的選擇之一。

冠脈鈣化病變處理指南提出，CB 存在穿孔和刀片嵌頓的風(fēng)險(xiǎn)，因此不適用于中重度、嚴(yán)重成角的偏心鈣化病變。一項(xiàng)臨床研究得到，對(duì)于中重度鈣化斑塊，棘突球囊和雙導(dǎo)絲球囊都有良好的通過性，均能使鈣化病變斷裂，但鈣化斷裂的效果不如CB 好，存在棘突球囊擴(kuò)張失敗后使用CB 球囊成功擴(kuò)張的病例［31］，這與指南推薦有悖。目前，臨床進(jìn)行PTCA 球囊的選擇時(shí)，更多依賴于經(jīng)驗(yàn)。臨床指南對(duì)修飾球囊的選用并未依據(jù)鈣化弧度、長(zhǎng)度、厚度等作出明確指導(dǎo)，而正是這些因素影響球囊的擴(kuò)張和支架膨脹效果。正確選擇預(yù)處理球囊能夠減少如穿孔、支架膨脹不良等不良事件的發(fā)生。

3 計(jì)算機(jī)仿真實(shí)驗(yàn)

大量研究表明，血管內(nèi)鈣化的厚度、長(zhǎng)度、弧度以及鈣化距管腔的距離、鈣化的密度和鈣化的形狀為凸性還是非凸性［10，32-33］，都會(huì)導(dǎo)致鈣化病變有效PTCA 方法的不同。針對(duì)臨床上缺少對(duì)不同形態(tài)鈣化病變PTCA 球囊選用指導(dǎo)這一困境，計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，很好的解決了相關(guān)問題［34］。

計(jì)算機(jī)仿真是利用計(jì)算機(jī)描述系統(tǒng)隨時(shí)間的變化過程，模擬該過程中系統(tǒng)的行為變化并加以仿真顯示。首先需要建立貼近真實(shí)的物理和或數(shù)學(xué)系統(tǒng)模型，對(duì)模型設(shè)定參數(shù)和邊界條件，然后通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行仿真運(yùn)行控制，仿真實(shí)驗(yàn)中得到的系統(tǒng)行為即仿真數(shù)據(jù)，如軌跡或結(jié)構(gòu)變化，最后將結(jié)果顯示在系統(tǒng)中。由于該技術(shù)具有安全性、經(jīng)濟(jì)性和可重復(fù)性等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于在真實(shí)世界中難以進(jìn)行安全實(shí)驗(yàn)的航空、汽車和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。近20年來，計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)在心血管領(lǐng)域得到很大的應(yīng)用，在支架球囊的設(shè)計(jì)、PCI 手術(shù)方式的研究、球囊放置最佳位置的探索等方面都做出了貢獻(xiàn)。

Conway 等［35］研究均質(zhì)斑塊和鈣化斑塊有無球囊預(yù)擴(kuò)張對(duì)血管損傷的區(qū)別，該研究在50%狹窄病變的直血管模型上，建立均勻和具有鈣化斑塊成分的三維血管模型，分別使用普通球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚碓俜湃胫Ъ芎筒唤?jīng)過預(yù)擴(kuò)張直接放入支架，并加入Mullins 血管損傷模型，研究支架擴(kuò)張帶給血管的損傷。用血管內(nèi)膜上最大主應(yīng)力大小代表血管的損傷程度，結(jié)果顯示，與直接置入支架相比，預(yù)擴(kuò)張能減少血管壁的損傷，尤其對(duì)于鈣化血管壁，提示預(yù)擴(kuò)張對(duì)于鈣化冠脈病變是必須的。Song 等［36］研究切割球囊刀片的位置對(duì)鈣化病變預(yù)處理效果的影響， 使用軟件 （ Autodesk Inventor Software，Autodesk Inc.， California， USA） ，根據(jù)IVUS 截面圖建立二維血管橫截面鈣化模型，對(duì)鈣化、軟斑塊、中膜和外膜賦予相應(yīng)的密度、楊氏模量和泊松比，球囊的楊氏模量則根據(jù)Wolverine 給出的球囊壓力-直徑表估算。設(shè)定在球囊內(nèi)表面施加2.03 MPa 的壓力載荷進(jìn)行擴(kuò)張模擬，分析了CB 在血管內(nèi)每旋轉(zhuǎn)10 度對(duì)切割效果的影響。還模擬了CB 刀片數(shù)量改變，對(duì)鈣化病變預(yù)處理效果的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)?shù)镀幱阝}化最薄部分時(shí)，對(duì)血管形成的主應(yīng)力最大，提示當(dāng)使用CB 時(shí)第一次擴(kuò)張球囊效果不明顯時(shí)，可將CB 旋轉(zhuǎn)一定角度后再次擴(kuò)張。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，隨著刀片數(shù)量增加為3 或4 個(gè)，對(duì)血管形成的主應(yīng)力最大，而繼續(xù)增加刀片數(shù)量時(shí)效果反而降低。

Kawase 等［32］研究在不同鈣化環(huán)厚度下，雙導(dǎo)絲球囊和常規(guī)球囊的預(yù)擴(kuò)張效果，通過有限元軟件建立鈣化血管的二維模型，將斑塊設(shè)置為內(nèi)徑1.0、1.5、2.0、2.5 mm 的環(huán)狀鈣化，分別模擬雙導(dǎo)絲球囊和常規(guī)球囊虛擬擴(kuò)張。觀察到相比于常規(guī)球囊，雙導(dǎo)絲球囊中鎳鈦合金導(dǎo)絲的存在，使鈣化環(huán)上的最大主應(yīng)力增加了3 倍，并隨著鈣化環(huán)的增厚應(yīng)力增大越明顯，提示對(duì)比常規(guī)球囊在雙導(dǎo)絲球囊可以通過的中重度鈣化病變，更推薦使用雙導(dǎo)絲球囊進(jìn)行鈣化病變的預(yù)處理。

對(duì)于MB 應(yīng)用環(huán)境問題，采用計(jì)算機(jī)建立冠脈鈣化血管-球囊系統(tǒng)進(jìn)行球囊虛擬擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)，不僅可以控制鈣化的形狀、厚度類型，并且在研究如CB穿孔的危險(xiǎn)因素等問題中，可避免對(duì)患者的傷害。仿真結(jié)果量化球囊擴(kuò)張后血管斑塊的反應(yīng)，便于直接從與損傷相關(guān)力學(xué)指標(biāo)的數(shù)值上比較不同MB 的優(yōu)劣。

4 結(jié)論與展望

自PTCA 發(fā)展至今，出現(xiàn)了多種球囊?，F(xiàn)有的臨床和仿真研究都表明，MB 可以解決NB 無法充分?jǐn)U張的鈣化病變。MB 預(yù)處理增加解決鈣化病變能力的主要機(jī)制幾乎相同，即利用不同形式的刻痕元件形成應(yīng)力集中，導(dǎo)致鈣化裂紋的產(chǎn)生，從而使存在鈣化病變的冠脈斑塊更佳順應(yīng)球囊的擴(kuò)張，減少支架膨脹不全和血管撕裂等的發(fā)生。MB 構(gòu)成的差異主要為球囊表面刻痕元件的數(shù)量、形狀、大小和剛度，而這些差異導(dǎo)致了鈣化病變通過性和形成應(yīng)力集中能力的區(qū)別，目前尚需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證闡明MB 在冠狀動(dòng)脈鈣化病變中的應(yīng)用效果，來指導(dǎo)MB 的選用。

目前缺乏針對(duì)不同形態(tài)的鈣化病變，選擇PTCA 球囊的指導(dǎo)原則和方案。依賴臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)難以滿足這一需求，然而現(xiàn)有對(duì)MB 在鈣化病變預(yù)處理的實(shí)際應(yīng)用，僅能獲得單一MB 的應(yīng)用數(shù)據(jù)，尚缺乏對(duì)各種球囊的對(duì)比實(shí)驗(yàn)。臨床實(shí)踐表明，不同MB 對(duì)不同鈣化病變血管，其通過性能存在明顯差異，因此通過計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，全方位建立三維冠脈-導(dǎo)管-球囊系統(tǒng)，比較各種MB 在不同鈣化病變血管的仿真效果，指導(dǎo)各種MB 在臨床的實(shí)際應(yīng)用，迫在眉睫。因此，期待不遠(yuǎn)的未來，應(yīng)用計(jì)算機(jī)仿真系統(tǒng)，結(jié)合冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)影像和冠脈造影，建立三維分層鈣化血管模型，模擬不同狀態(tài)的冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，模擬鈣化病變血管的血流動(dòng)力學(xué)特性，進(jìn)行MB 的虛擬擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)，同時(shí)指導(dǎo)新型MB 的研發(fā)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐中針對(duì)不同類型鈣化病變PTCA 球囊的選擇，為提高冠狀動(dòng)脈鈣化病變血管成形術(shù)的治療效果帶來新的突破。