韓萍

（上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥學部 上海 201508）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（以下簡稱結(jié)核桿菌）感染引起的一種慢性傳染性疾病。根據(jù)WHO發(fā)布的《2019年全球結(jié)核病報告》[1]，結(jié)核病是目前全球范圍內(nèi)導致人類死亡的十大病因之一，是引起死亡人數(shù)最多的單一傳染性疾病。耐藥結(jié)核病是結(jié)核病治療領(lǐng)域中的重大挑戰(zhàn)。自1994年WHO與國際抗結(jié)核病和肺病聯(lián)合會啟動全球耐藥結(jié)核病監(jiān)測項目以來，在耐抗菌藥物疾病中，耐藥結(jié)核病已成為最令人關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。我國是世界上22個結(jié)核病高負擔國家之一，也是世界上27個耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）嚴重流行的國家之一[2]，須保持對結(jié)核病尤其是MDRTB防治工作的高度重視。

1 國內(nèi)結(jié)核病耐藥情況

近年來，我國結(jié)核病發(fā)病率逐年下降，但耐藥結(jié)核病發(fā)病率卻逐年升高[3-4]。2018年，我國耐藥結(jié)核病患者數(shù)已位列全球第二，其中耐利福平結(jié)核?。╮ifampicinresistant tuberculosis, RR-TB）發(fā)病率占全球總發(fā)病率的14%，且治療成功率只有50%左右[1]。根據(jù)《2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告》[5]，我國每年約有10萬新發(fā)MDR-TB患者，他們對一線抗結(jié)核藥物的總耐藥率為36.9%，其中耐多藥率為6.8%。我國結(jié)核病患者的總耐藥率和耐多藥率一直很高，廣泛耐藥率與《全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告（2007—2008年）》[6]中的數(shù)據(jù)相比亦有增高的趨勢，特別是我國MDR-TB患者中廣泛耐藥結(jié)核病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）患者占14.3%，明顯高于全球9.0%的總體水平。韓志英等[7]選擇上海市疾病預防控制中心菌株庫保存的2010—2014年上海市靜安區(qū)結(jié)核病患者的結(jié)核桿菌株，通過藥物敏感性試驗和可變數(shù)目串聯(lián)重復序列分型，最后納入70株菌株進行耐藥、可變數(shù)目串聯(lián)重復序列基因型分型分析。結(jié)果顯示，菌株的總耐藥率為30.00%，其中耐單藥率為12.86%，耐多藥率為15.71%，總耐藥率雖然低于2010年全國抽樣調(diào)查報告數(shù)據(jù)[5]，但明顯高于全球總體水平（20.0%）[6]；耐多藥率則既明顯高于2010年全國抽樣調(diào)查報告數(shù)據(jù)[5]，又明顯高于全球總體水平（5.3%）[6]。該研究表明，即使在上海這種發(fā)達、結(jié)核病低流行的地區(qū)，耐藥結(jié)核病情況都很棘手。

2 耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀

根據(jù)WHO《2019年全球結(jié)核病報告》[1]，結(jié)核病仍是世界上病死率最高的單一傳染性疾病，2018年共有150萬人因結(jié)核病而死亡。2018年，全球新增結(jié)核病患者700萬例，較2017年增加60萬例。盡管全球MDRTB和RR-TB的檢測和治療覆蓋率總體上有小幅提高，但在2018年新發(fā)50多萬耐藥結(jié)核病患者中只有近1/3接受了治療[8]。WHO估計，在全球范圍內(nèi)，約有2/3的結(jié)核病患者會發(fā)展為耐藥結(jié)核病患者，3.5%的新發(fā)結(jié)核病和20.5%的復治結(jié)核病患者為MDR-TB患者，MDRTB患者中有9.0%為XDR-TB患者。XDR-TB是現(xiàn)最為嚴重的一種結(jié)核病，其治愈率低、病死率高，2011年全球XDR-TB患者的治愈率只有22%，病死率卻達35%[9]。2014年全球共有58萬MDR-TB（包括10萬RR-TB）患者，其中印度、中國和俄羅斯3國合計即占62%[10]。耐藥結(jié)核病在全球不同地區(qū)的流行趨勢不同，其發(fā)病率在美國、法國和德國等發(fā)達國家呈總體穩(wěn)定趨勢，在中國呈升高趨勢，在非洲和中歐的部分國家也呈升高趨勢[11]。

3 導致結(jié)核病耐藥的主要因素

導致結(jié)核病耐藥的主要因素包括：①治療次數(shù)。一些結(jié)核病患者未被一次成功治愈，致使病情反復發(fā)作。隨著治療次數(shù)增加，結(jié)核桿菌發(fā)生變異，出現(xiàn)耐藥菌株，結(jié)核病發(fā)展為耐藥結(jié)核病[12-13]。②受教育程度。不同文化程度患者的生活觀念、價值觀，以及對疾病和藥物的認識不同，文化程度較低患者的保健意識比較薄弱，治療依從性較低，故受教育程度較低也是導致結(jié)核病耐藥的危險因素之一[14]。③基礎(chǔ)疾病。若結(jié)核病患者存在糖尿病[15]、人類免疫缺陷病毒感染[16-17]等疾病，他們發(fā)展為耐藥結(jié)核病的概率將大大提高。耐藥結(jié)核病的發(fā)生還與患者的年齡、性別、居住地、流動性和身體狀況等因素相關(guān)。

4 耐藥結(jié)核病的治療方式

4.1 化學治療

無論是結(jié)核病還是耐藥結(jié)核病，首選治療方式都是化學治療。WHO推薦的MDR-TB化療方案分為短程和長程兩類[18]。WHO推薦使用全口服的化療方案治療耐藥結(jié)核病[19]。

4.1.1 短程化療方案

短程化療方案是指療程≤12個月的化學治療方案，WHO推薦的短程化療方案的療程一般為9 ～ 12個月[20-21]。短程化療方案分強化治療期和鞏固治療期，其中強化治療期為4個月，若患者沒有痰菌陰轉(zhuǎn)，可延長至6個月；鞏固治療期多為5個月。WHO推薦的短程化療方案由高劑量的莫西沙星（或加替沙星）、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成，其中在強化治療期還加用卡那霉素、丙硫異煙胺和高劑量的異煙肼[20]。短程化療方案療程短、不良反應(yīng)少，患者的治療依從性和治療完成率都較高，總治療費用也低，有助于患者早日回歸正常生活[22]。此外，研究表明，初治患者使用短程化療方案的治療成功率更高，復發(fā)率更低[23-24]。

短程化療方案適用于沒有使用過二線抗結(jié)核藥物或使用二線抗結(jié)核藥物不足1個月的耐藥結(jié)核病患者，他們對氟喹諾酮類藥物和注射用抗結(jié)核藥物敏感[19,23]。若耐藥結(jié)核病患者對短程化療方案中的任一藥物治療不能耐受或存在毒性風險，不推薦使用短程化療方案。對于播散性結(jié)核病、結(jié)核性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病和臟器功能不全的患者，也不推薦使用短程化療方案[20]。

4.1.2 長程化療方案

長程化療方案是指療程≥18個月的化學治療方案，通常包括強化治療期6 ～ 8個月、鞏固治療期12個月或痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療15 ～ 17個月[20-21]。長程化療方案由至少4種（最好是5種）有效抗結(jié)核藥物組成，即同時使用3種A組抗結(jié)核藥物和至少1種B組抗結(jié)核藥物，具體可選用標準方案或個體化用藥，以個體化用藥為主。我國《耐藥結(jié)核病化學治療指南（2019年簡版）》[25]推薦的長程化療方案的療程都為18 ～ 20個月。

1）對MDR-TB：①推薦方案為6個月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-貝達喹啉（或利奈唑胺）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或乙胺丁醇，或丙硫異煙胺）和12 ～ 14個月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或乙胺丁醇，或丙硫異煙胺）。②若無法獲得貝達喹啉和利奈唑胺，推薦方案為6個月的莫西沙星（或左氧氟沙星）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-阿米卡星（或卷曲霉素）-丙硫異煙胺（或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺）和12 ～ 14個月的莫西沙星（或左氧氟沙星）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-丙硫異煙胺（或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺）。

2）對XDR-TB前期：①若對氟喹諾酮類藥物耐藥，推薦方案一為6個月的貝達喹啉-利奈唑胺-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫異煙胺）和14 ～ 18個月的利奈唑胺-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫異煙胺）；推薦方案二為6個月的利奈唑胺（或貝達喹啉）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-阿米卡星（或卷曲霉素）-吡嗪酰胺-丙硫異煙胺。②若對二線注射用抗結(jié)核藥物耐藥，推薦方案為6個月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-貝達喹啉（或利奈唑胺）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫異煙胺）和12 ～ 14個月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-氯法齊明-環(huán)絲氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫異煙胺）。

4.2 免疫治療

免疫治療雖現(xiàn)僅用作耐藥結(jié)核病治療的一種輔助手段，但卻是治療的重要環(huán)節(jié)之一[26]。耐藥結(jié)核病的發(fā)展與免疫系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)。免疫治療主要通過調(diào)節(jié)自身免疫、誘導細胞免疫應(yīng)答等方式增強或調(diào)節(jié)患者的免疫功能，進而達到疾病治療效果。細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑等都是免疫治療藥物。李洪亮[27]使用免疫增強劑胸腺五肽聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療耐藥結(jié)核病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案能有效改善患者的肺功能，提高治療效果，同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率。隨著免疫學的快速發(fā)展，免疫治療將在耐藥結(jié)核病治療中起到至關(guān)重要的作用。

4.3 介入治療

介入治療是指借助內(nèi)鏡等技術(shù)在患者肺結(jié)核空洞內(nèi)置入導管，然后經(jīng)導管將藥物直接送至患者病灶部位的一種治療方式[28]。有研究使用全身化療聯(lián)合經(jīng)纖維支氣管鏡導管注藥治療空洞性MDR-TB，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療效果顯著優(yōu)于單純?nèi)砘?，且?jīng)支氣管鏡導管注藥為局部給藥，對患者肝、腎功能影響較小，安全性高[29]。

4.4 其他治療方式

中醫(yī)中藥治療、手術(shù)治療、宿主導向治療和營養(yǎng)支持治療等都是結(jié)核病治療的輔助手段。中醫(yī)中藥治療能夠扶助人體正氣，提高患者免疫力[30]；宿主導向治療可縮短治療療程，減少耐藥菌株的產(chǎn)生[31]；營養(yǎng)不良是影響結(jié)核病治療效果的重要因素之一，給予患者足夠的營養(yǎng)支持是結(jié)核病治療領(lǐng)域中亟需解決的關(guān)鍵問題之一[32]。

5 結(jié)語

目前，我國耐藥結(jié)核病的流行趨勢依然嚴峻，耐藥結(jié)核病的治療成功率也較低，患者病死率高。為了降低耐藥結(jié)核病的發(fā)病率，應(yīng)盡早對耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的危險因素進行干預。在對耐藥結(jié)核病治療方面，應(yīng)根據(jù)患者個體差異調(diào)整治療方案，以提高治療效果。臨床上還須繼續(xù)尋找更理想的抗結(jié)核藥物和抗結(jié)核治療方案。