邱正國 李晉 陳薇 楊小娟

（1. 深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 深圳 518081；2. 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科 廣州 510010）

近數(shù)十年來，房顫（atrial fibrillation, AF）患病率不斷增高，AF可發(fā)生多種并發(fā)病，最嚴重是體循環(huán)血栓栓塞，特別是腦卒中，占80%。急性缺血性卒中合并AF患者，早期卒中復發(fā)風險和出血轉(zhuǎn)化風險均較高。AF所致的缺血性卒中在14 d內(nèi)的復發(fā)率高（發(fā)病7～14 d；復發(fā)率1.6%～10%）[1]，AF患者面臨血栓及出血的雙重危險，采取卒中風險評估和恰當?shù)难A防措施，可有效降低AF患者缺血性腦卒中的復發(fā)率。因此，如何權(quán)衡利弊，把握個體化抗凝治療尤為關(guān)鍵。本文為臨床藥師參與1例急性心梗合并房顫繼發(fā)急性腦梗塞抗凝的治療過程，適時提出用藥建議，同時做好相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測、用藥監(jiān)護?，F(xiàn)報告如下，以期為臨床治療提供參考。

1 病例摘要

患者男性，52歲，身高175 cm，體重75 kg。因“突發(fā)胸悶氣促18 d，加重半天”于11月6日入院?；颊呔売?0月18日起無明顯誘因突發(fā)胸悶、氣促，伴心悸，無胸痛，無咳嗽、咳痰，無大汗，無頭暈、頭痛等其他不適，癥狀持續(xù)未能完全緩解，起初患者未重視。11月6日1：00左右患者胸悶、氣促加重，伴心悸，不能平臥，時有咳嗽，咳少量白色泡沫痰。

體格檢查：呼吸25次/min，血壓145/102 mmHg。神清，端坐呼吸。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及少量濕性啰音，未聞及明顯干性啰音。心率波動在130～180次/min，心律絕對不齊，脈搏短絀，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢不腫。

實驗室檢查：白細胞計數(shù)13.01×109/L；肌酐177 μmol/L，尿酸605 μmol/L；心梗三項陰性，血清腦鈉肽1 090 pg/mL。心電圖V1～V5ST段改變，提示房顫。心臟超聲提示冠心病，前間隔及左室前壁心肌梗塞，左室收縮功能減低。

既往病史：高血壓病史3年，最高血壓曾達180/100 mmHg，規(guī)律服用“厄貝沙坦片0.15 g po qd、酒石酸美托洛爾片50 mg po bid”治療，未規(guī)律監(jiān)測血壓。否認其他病史。吸煙30年，每天30支，少量飲酒。無食物藥物過敏史。

初步診斷：①冠心病：急性前壁心肌梗塞；急性左心衰竭。②心律失常：房顫。③高血壓，Ⅲ級（很高危組）。

2 治療經(jīng)過

患者入院第1天，心率波動在130～180次/min，心律絕對不齊，脈搏短絀，氣促、端坐呼吸，醫(yī)囑予以低分子量肝素鈉注射液0.4 mL ih q12h，阿司匹林腸溶片0.1 g po qn、硫酸氫氯吡格雷片75 mg po qd，鹽酸胺碘酮注射液0.3 g注射泵持續(xù)注入tid，去乙酰毛花苷注射液0.2 mg iv tid、呋塞米注射液20 mg iv qd等治療。藥師建議同時給予患者口服華法林抗凝治療，但臨床醫(yī)師考慮口服治療效果較慢，且會增加出血風險，未采納藥師意見。入院第2天，患者小便失禁，言語不清，右側(cè)肢體無力，無胸悶、氣促。查體：脈搏：113次/min，血壓：123/62 mmHg。神志清楚，查體配合。右側(cè)肢體抬舉無力，右上、下肢肌力2級，右側(cè)巴氏征（＋）。急診行頭顱CT提示左顳部低密度灶改變。請腦病中心會診：考慮左側(cè)顳部腦梗塞，已無急診溶栓指征，加用腦神經(jīng)營養(yǎng)，改善腦循環(huán)等治療，停用阿司匹林，警惕腦出血轉(zhuǎn)化。將鹽酸胺碘酮注射液調(diào)整為鹽酸胺碘酮片200 mg po bid。入院第3天，患者仍有言語困難，右側(cè)肢體活動障礙無明顯恢復，脈搏：120次/min，血壓：131/89 mmHg。入院第5天，脈搏：84次/min，血壓：124/98 mmHg，鹽酸胺碘酮片調(diào)整為200 mg po qd，加用琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg po qd。入院第6天，患者行高壓氧治療，停用鹽酸胺碘酮片，琥珀酸美托洛爾緩釋片調(diào)整為47.5 mg po qd。入院第7天，早上查房時，患者經(jīng)藥物轉(zhuǎn)復為竇性心律，醫(yī)師考慮心源性腦梗塞易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，擔憂出血而推遲抗凝治療時間。藥師查閱相關(guān)資料，充分權(quán)衡，建議予以低分子量肝素鈉注射液0.4 mL ih q12h和華法林片2.5 mg po qd合用，考慮到聯(lián)合氯吡格雷，國際標準化比值（international normalized ratio, INR）調(diào)控在2.0～2.5之間[2]，醫(yī)師采納意見。入院第12天，查INR 1.98，停用低分子量肝素鈉。入院第18天，再次復查INR為2.41，心率波動在78～90次/min，血壓控制可，無胸悶、胸痛癥狀，言語困難，右側(cè)肢體活動無明顯改善。家屬要求出院，予以辦理出院，繼續(xù)予以華法林鈉片2.5 mg po qd出院治療。

3 分析和討論

根據(jù)患者男性，52歲，無糖尿病及外周血管疾病，但有心衰、高血壓病、急性心肌梗塞，入院時CHA2DS2-VASc評分為3分，予以低分子量肝素鈉初始抗凝治療，然而患者入院第2天繼發(fā)急性腦梗塞。針對該患者腦梗塞急性期是否需要抗凝治療，藥師結(jié)合患者具體情況進行分析。

3.1 繼發(fā)腦梗塞急性期使用抗凝治療的必要性

房顫患者急性腦梗后進行抗凝，如果時間太早，會使腦卒中出血轉(zhuǎn)換的風險大為增高。該患者發(fā)生急性腦梗塞后CHA2DS2-VASc評分為5分，發(fā)生腦卒中后再發(fā)卒中的風險顯著增高，房顫繼發(fā)腦梗后應(yīng)該積極抗凝以預防下一次的卒中。這是一個兩難的選擇。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]的推薦，對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇性地早期進行抗凝治療。然而，《心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018》[4]明確指出了房顫繼發(fā)的不同程度的腦梗后重新開始啟動抗凝的時機。建議重啟抗凝時機為1-3-6-12天原則（證據(jù)級別C）。該患者栓塞風險評估CHA2DS2-VASc＝5分（心衰、高血壓、血管病變各1分，中風2分），出血風險評估HAS-BLED評分＝3分（高血壓、卒中、藥物各1分），顯示栓塞和出血風險均較高。針對在該患者身上出現(xiàn)的治療矛盾，有文獻指出，出血風險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的凈獲益可能更大，因而不應(yīng)將出血危險因素視為抗凝治療的禁忌證[2]。藥師結(jié)合患者病情進一步分析：首先，分析該患者癥狀，心臟超聲提示前間隔及左室前壁心肌梗塞，可能近期急性心肌梗塞。心電圖提示房顫，房顫反復發(fā)作，持續(xù)時間＞7 d，非自限性，為持續(xù)性房顫，發(fā)生反復缺血事件風險很高，除抗血小板治療外，還應(yīng)予抗凝治療，以減少血栓性事件發(fā)生。其次，繼發(fā)腦梗后，發(fā)生腦卒中后再發(fā)卒中的風險顯著增高。從該患者情況來看，積極予以抗凝治療是顯著獲益的。最后，安全性方面，主要擔心的是腦卒中后的出血轉(zhuǎn)化，研究顯示，年齡、大面積梗死、出血性卒中、血小板計數(shù)低、超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）水平高、腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）下降是急性缺血性卒中合并房顫患者發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化危險因素[5-6]。因此，綜合患者的具體情況，年齡52歲，左側(cè)顳部腦梗塞，未出現(xiàn)大面積梗死，血小板計數(shù)、hs-CRP指標正常，入院第1天和第6天的肌酐值分別為177 μmol/L、158 μmol/L，肌酐值未再下降，該患者腦梗塞急性期予以抗凝治療獲益是大于風險的。

3.2 抗凝治療的時機

《心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018》[4]建議對于輕度卒中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale, NIHSS）評分＜8分的患者，3 d后即可啟動抗凝治療（證據(jù)級別C）。研究顯示，房顫繼發(fā)急性腦梗塞發(fā)生后4～14 d開始使用抗凝藥與4 d前或14 d后開始使用抗凝藥相比，缺血性卒中發(fā)生顯著降低[7]。Deguchi等[8]回顧性分析300例非瓣膜房顫患者合并急性缺血性卒中的患者中，NISSH評分＜8分的患者急性期3 d后給予抗凝治療是安全的。本研究患者頭顱CT提示左顳部低密度灶改變，無腦出血轉(zhuǎn)化，NISSH評分＜8分，屬于輕度卒中。回顧病例，患者繼發(fā)腦梗塞后經(jīng)抗血小板、調(diào)整心功能、控制心室率、神經(jīng)營養(yǎng)等治療后，血壓控制可，心功能改善，臨床癥狀穩(wěn)定。上述這些癥狀都是有利于早期啟動口服抗凝劑的有利因素。因此，經(jīng)藥師與醫(yī)生溝通，于患者腦梗塞后第5天予抗凝治療。

3.3 使用抗凝藥物的品種

抗凝藥物品種口服選擇上主要以華法林和新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants, NOAC）?；颊叻款澓喜⒓毙孕墓?，傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林在眾多權(quán)威指南中仍得到推薦使用，大多數(shù)NOAC在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者二級預防的眾多臨床試驗研究中未見終點獲益，部分還見臨床相關(guān)出血風險增加，導致諸多大型Ⅲ期臨床試驗被停，但利伐沙班除外[9]。Hong等[10]研究發(fā)現(xiàn)，房顫合并輕度急性腦梗塞早期給予利伐沙班在預防卒中復發(fā)的有效性和安全性與華法林相似。結(jié)合患者情況，患者房顫合并急性前壁心肌梗塞，繼發(fā)急性腦梗塞，入院肌酐值177 μmol/L，計算GFR 45.83 mL/min。藥師建議優(yōu)先選擇口服華法林抗凝，INR調(diào)控在2.0～2.5，如果患者INR波動比較大，且依從性差可選擇利伐沙班，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。醫(yī)生采納意見?；颊呷朐旱?天予以低分子量肝素鈉注射液0.4 mL ih q12h和華法林片2.5 mg po qd合用，入院第12天INR 1.98，停用低分子量肝素鈉，第18天INR 2.41，INR平穩(wěn)，在整個治療過程中，未發(fā)現(xiàn)患者有出血等不良反應(yīng)。

4 總結(jié)與體會

該患者入院后診斷急性心梗合并房顫繼發(fā)急性腦梗塞，如何平衡此類患者抗凝治療獲益和風險是比較棘手的問題。在該病例治療過程中，臨床藥師積極評估出血轉(zhuǎn)化風險因素，并根據(jù)患者臨床特點、出血轉(zhuǎn)化危險因素評估早期抗凝治療的時機，結(jié)合患者具體情況制訂安全有效的抗凝治療方案。因此，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮藥學專業(yè)優(yōu)勢，積極參與該類病例的藥物治療，真正體現(xiàn)自身價值。