何軍芳

（上海旭東海普藥業(yè)有限公司 上海 201206）

中國作為一個仿制藥大國，國內(nèi)傳統(tǒng)藥企的研發(fā)能力普遍體現(xiàn)為低水平仿制，創(chuàng)新能力不足。目前國家醫(yī)保局每年動態(tài)調(diào)整國家醫(yī)保目錄，對創(chuàng)新藥實施談判準入，有效提升了創(chuàng)新藥市場準入效率。與此同時，創(chuàng)新藥審評審批加速，設(shè)立突破性治療藥物等多個加快上市注冊程序，政策扶持使創(chuàng)新藥研發(fā)成果顯著。在上述市場政策背景下，結(jié)合潛在藥物靶點不斷涌現(xiàn)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學價值認同上升及國家重新定義創(chuàng)新藥臨床價值等因素，傳統(tǒng)藥企均面臨如何創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的課題。本文將主要以腫瘤治療領(lǐng)域為例，援引藥物靶點、轉(zhuǎn)化醫(yī)學及創(chuàng)新藥臨床價值等相關(guān)內(nèi)容，從市場醫(yī)學維度論述傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)所面臨的機遇及相應(yīng)策略。

1 眾多潛在藥物靶點成功研發(fā)上市創(chuàng)新藥

目前在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向治療和免疫治療分別以激酶和免疫檢查點為代表的潛在治療靶點不斷涌現(xiàn)，研發(fā)上市的創(chuàng)新藥均取得顯著的臨床療效。

1.1 激酶抑制劑

蛋白激酶催化腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的γ-磷酸酯轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基，進行蛋白質(zhì)磷酸化，改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和活性，參與細胞信號傳導(dǎo)、周期調(diào)控等生理過程。蛋白激酶的功能異常，導(dǎo)致細胞無序增殖等，是腫瘤發(fā)生的重要機制。

2001年靶向抑制BCR-ABL基因融合突變酪氨酸激酶的伊馬替尼獲批上市，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病，患者的五年生存率達到89%[1]。2003年首個表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼獲批上市，用于治療非小細胞肺癌（NSCLC），期初由于患病人群全覆蓋致使療效不理想，2009年憑借IPASS研究試驗結(jié)果確認獲益人群，獲批用于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者[2]。2015年細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/CDK6）抑制劑哌柏西利獲批上市，用于雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性進展期乳腺癌治療，聯(lián)用芳香化酶抑制劑或者氟維司群延長了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性患者的無進展生存期和總生存期[3]。

應(yīng)用激酶抑制劑進行靶向治療易發(fā)生耐藥。吉非替尼治療9～13個月后發(fā)生疾病進展，60%患者會發(fā)生EGFRT790M獲得性耐藥突變[4]。2015年奧希替尼獲批上市，可選擇性抑制EGFRT790M耐藥突變及敏感EGFR突變（Del19/L858R），對腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者療效優(yōu)于標準化療方案，中位無進展生存期顯著延長（8.5個月vs4.2個月）[4]。

截至2021年3月，全球共有76種激酶抑制劑被批準用于臨床，其中64種用于腫瘤治療領(lǐng)域，涉及50個激酶靶點，而根據(jù)人類基因組測序，蛋白激酶有500多種，結(jié)合耐藥后的迭代研發(fā)，合理推測未來二十年腫瘤治療領(lǐng)域中激酶抑制劑類藥物的研發(fā)將繼續(xù)占主要地位[5]。

1.2 免疫檢查點抑制劑

腫瘤的發(fā)生發(fā)展，除了基因突變導(dǎo)致細胞異常增殖等，還和腫瘤細胞利用機體免疫耐受機制、表達免疫檢查點配體、發(fā)生免疫逃逸相關(guān)，其中抑制性檢查點（共抑制受體）包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡1（PD-1）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）、淋巴細胞激活基因3蛋白（Lag-3）及Ig和ITIM域T細胞免疫受體（TIGIT）等。

1995年研究證實與共刺激分子受體CD28高度同源的CTLA-4與抗原呈遞細胞B7結(jié)合后抑制T細胞的增殖和IL-2分泌[6]，而借助CTLA-4抗體阻斷CTLA-4的抑制作用可以增強針對腫瘤細胞的有效免疫反應(yīng)[7]。2000年研究證實PD-L1通過結(jié)合PD-1達到抑制T細胞增殖和細胞因子分泌的作用[8]，而部分腫瘤細胞通過表達PD-L1（B7H1）實現(xiàn)免疫逃逸[9]。

2002年研究發(fā)現(xiàn)CD4+T輔助細胞亞群Th1細胞表達跨膜蛋白Tim-3[10]。后續(xù)臨床研究證實對PD-1單抗治療產(chǎn)生耐藥的患者T細胞存在Tim-3表達上調(diào)，腫瘤細胞相應(yīng)上調(diào)Tim-3配體Galectin-9表達，發(fā)生免疫逃逸[11]。與Tim-3功能類似抑制性檢查點還有Lag-3和TIGIT，均屬于維持機體自身耐受第二層級的共抑制受體，與第一層級的CTLA-4、PD-1相比在臨床上具有更好的安全性[12]。

2011年CTLA-4抑制劑伊匹木單抗、2014年P(guān)D-1抑制劑納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及2016年P(guān)D-L1抑制劑阿替利珠單抗的相繼上市，自此腫瘤免疫治療正式應(yīng)用于臨床實踐。PD-1/PD-L1抑制劑被譽為腫瘤免疫治療的“廣譜藥”，截至2021年8月帕博利珠單抗已經(jīng)獲批21個臨床適應(yīng)證，涵蓋非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。

目前晚期腫瘤治療已逐步邁入借助機體免疫細胞甚至改造免疫細胞的免疫治療時代，隨著限制腫瘤免疫治療的關(guān)鍵節(jié)點的相繼確認和證實，根據(jù)生物標志物篩選獲益人群，采用合適的聯(lián)合治療方式，可不斷提升免疫治療效果。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學助力創(chuàng)新藥研發(fā)上市應(yīng)用

轉(zhuǎn)化醫(yī)學在制藥工業(yè)界主要是解決新藥研發(fā)的臨床前研究成果面臨較大概率臨床研究失敗的問題，通過借助生物標志物等可提高藥企新藥研發(fā)的成功率[13]。鑒于腫瘤治療精準化和個體化趨勢，可以療效預(yù)測性生物標志物［包括靶向治療的基因檢測、免疫治療的PD-L1表達以及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）測試］為例闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學在創(chuàng)新藥研發(fā)中的作用。

2003年FDA通過快速審批程序批準吉非替尼用于二線或三線治療非小細胞肺癌，不過3期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位總生存期相比安慰劑無顯著差異。2004年研究回顧了該產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變患者對吉非替尼響應(yīng)率高于EGFR野生型，基于上述發(fā)現(xiàn)啟動IPASS試驗（吉非替尼vs一線化療），試驗結(jié)果顯示，對于EGFR突變型患者，吉非替尼單藥治療組較化療組（卡鉑+紫杉醇）無進展生存期和客觀緩解率均有顯著優(yōu)勢[2]?；贗PASS臨床試驗結(jié)果，吉非替尼于2009年獲批用于一線治療EGFR基因突變型晚期NSCLC患者。自此，腫瘤靶向治療用藥前均需對患者進行癌癥驅(qū)動基因檢測。

PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)上市有效改善包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等癌癥患者的預(yù)后，然而，只有20%～40%的患者獲益于免疫治療[14]。帕博利珠單抗用于治療晚期NSCLC的3期臨床試驗（KEYNOTE-024），將PD-L1表達作為療效的預(yù)測性生物標志物，入選病例PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）≥50%，與鉑類化療相比總生存期顯著延長，順利獲批一線單藥治療[15]。

MSI-H/dMMR是晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進行免疫治療的預(yù)測性生物標志物。結(jié)直腸癌具有遺傳異質(zhì)性，其中15%屬于dMMR亞型，該亞型存在細胞無法識別和修復(fù)自發(fā)突變，具有高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[16]。帕博利珠單抗憑借3期臨床試驗（KEYNOTE-177）結(jié)果[16]，獲得FDA加速批準用于一線單藥治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

目前PD-1/PD-L1抑制劑用于臨床局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤治療，部分患者治療過程中出現(xiàn)免疫治療特有的假性進展，也有患者發(fā)生腫瘤爆發(fā)進展，表明PD-1對腫瘤細胞的潛在影響在很大程度上仍然未知。鑒于臨床上部分瘤種經(jīng)過免疫治療相比于傳統(tǒng)放化療顯著延長患者總生存期，持續(xù)進行相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學深入研究，將有效改善惡性腫瘤患者預(yù)后。

3 臨床價值主導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā)

對藥物臨床價值的一般理解涵蓋有效性和安全性，近期國家藥監(jiān)局藥品審評中心在《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對創(chuàng)新藥的臨床價值作了界定：解決未滿足的臨床需求，實現(xiàn)患者獲益的最大化。該指導(dǎo)原則在隨機對照試驗選擇對照藥一欄中，明確指出陽性對照藥應(yīng)代表臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇。該指導(dǎo)原則提示候選立項藥物療效和安全性對比現(xiàn)有治療藥物需要存在顯著優(yōu)勢，或者轉(zhuǎn)向研發(fā)目前臨床治療方法或藥物較少的腫瘤，比如膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌等。

臨床上適用免疫治療的腫瘤一般具有較強的免疫原性。根據(jù)文獻報道，黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌等突變負荷高，免疫原性較強，易發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]?；谀[瘤微環(huán)境中CD3+T淋巴細胞在腫瘤中心和侵襲邊緣的免疫浸潤情況，可以將其分為“熱”型腫瘤、“改變-免疫排斥”型腫瘤、“改變-免疫抑制”型腫瘤和“冷”型腫瘤[18]。目前應(yīng)用免疫檢查點抑制劑進行免疫治療的獲益人群主要集中于“熱”型腫瘤患者，其他類型腫瘤的治療藥物比較匱乏[18]。

免疫檢查點抑制劑除了用于晚期腫瘤治療以外，可參與術(shù)前的新輔助治療。納武利尤單抗臨床試驗結(jié)果顯示：新輔助治療中納武利尤單抗副作用少，不會延遲手術(shù)，并且在45%的切除腫瘤中出現(xiàn)主要病理反應(yīng)，腫瘤突變負荷可預(yù)測對PD-1阻斷的病理反應(yīng)，外周血中突變相關(guān)的新抗原特異性T細胞克隆迅速擴增[19]，建立全身性的免疫監(jiān)控，清除微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)概率，使患者遠期生存獲益。

為了提高腫瘤免疫治療的療效，可采用聯(lián)合放療、化療、靶向治療以及兩種免疫治療組合，如療效顯著可獲批一線聯(lián)用適應(yīng)證。另外，借助生物制藥技術(shù)，開發(fā)新的制劑形式，比如抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、T/NK細胞銜接器療法（T/NK cell engager）等，可提高藥物療效，減少脫靶相關(guān)不良反應(yīng)，有效提高用藥安全性。

4 結(jié)語

以往藥企開展創(chuàng)新藥研發(fā)所顧慮的審評審批周期較長、市場準入效率較低的限制因素已得到顯著改善，結(jié)合目前生物醫(yī)學快速發(fā)展現(xiàn)狀及政策因素，傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型成功存在較大的概率。然而，創(chuàng)新藥研發(fā)立項選題需要準確預(yù)測未來疾病發(fā)展和診療趨勢，具備生物醫(yī)學前沿認知、潛在靶點成藥性預(yù)判等專業(yè)能力，因此，藥企需要前瞻性地儲備、培養(yǎng)和引進生物、醫(yī)學、合成、制劑等相關(guān)人才并建設(shè)高效的研發(fā)體系。在新藥研發(fā)體系中設(shè)立獨立的轉(zhuǎn)化醫(yī)學部門，連接基礎(chǔ)研究和臨床研究，確保創(chuàng)新藥研發(fā)順利進行，增加研發(fā)藥物成功上市的概率。

本文主要以腫瘤治療領(lǐng)域為例簡要論述傳統(tǒng)藥企開展創(chuàng)新藥研發(fā)所面臨的機遇及應(yīng)對策略。以目前該領(lǐng)域的快速發(fā)展，十年后新藥靶點數(shù)量趨于穩(wěn)定，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病治療和抗耐藥菌以及抗病毒治療等極可能成為藥物研發(fā)的下一波熱潮。