陸維怡 呂楊格格

（上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所 上海 201203）

口服藥用塑料瓶及組件是國(guó)內(nèi)外廣泛用于口服制劑的一種包裝形式，一般采用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯等材料制得，由瓶身、瓶蓋組成，帶或不帶封口墊片，可不經(jīng)清洗和滅菌直接用于包裝口服藥品，故其質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接關(guān)系到藥品的安全。隨著國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化法的修訂，也近一步明確了我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等各類標(biāo)準(zhǔn)的適用場(chǎng)景和作用。藥包材作為與藥品密不可分的一部分，其標(biāo)準(zhǔn)制定已納入中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)中，這也為更好地控制藥包材質(zhì)量，保證藥品安全提供了有力的保證。本文梳理了目前我國(guó)口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀及國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)情況，分析了在藥包材實(shí)行關(guān)聯(lián)評(píng)審的背景下，從更好保證藥品質(zhì)量出發(fā)，提出在藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè)中制定這類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的路徑。

1 口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)概況

1.1 我國(guó)口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)

藥包材開(kāi)始實(shí)施注冊(cè)管理后，自2002 年陸續(xù)發(fā)布實(shí)施了六輯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行稿，其中涉及口服藥用塑料瓶及塑料組件的有7 個(gè)，分別為口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶、口服固體藥用聚丙烯瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、口服固體藥用聚酯瓶、口服固體藥用低密度聚乙烯防潮組合瓶蓋。2015 年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局出版的《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（簡(jiǎn)稱YBB 標(biāo)準(zhǔn)）也對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了勘誤和修訂[1]。

2015 年版《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱中國(guó)藥典）中首次收載了9621（藥包材通用要求指導(dǎo)原則）和9622（藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則）兩個(gè)指導(dǎo)原則，標(biāo)志著藥包材標(biāo)準(zhǔn)納入了藥典體系[2]。在中國(guó)藥典2020 年版中又增加收載了應(yīng)用較廣泛和成熟的16 個(gè)通用檢測(cè)方法[3]，其中也包含了口服藥用塑料瓶及組件的測(cè)試方法，如包裝材料紅外光譜測(cè)定法、水蒸氣透過(guò)量測(cè)定法等。

1.2 國(guó)外相關(guān)藥包材標(biāo)準(zhǔn)

在歐、美、日等國(guó)家藥典中均收載藥包材標(biāo)準(zhǔn)，不同國(guó)家又有所差異[4]。在美國(guó)藥典中，661 塑料包裝系統(tǒng)及其構(gòu)成材料（生效日2020-11-10）[5]的范圍包括藥品、生物制品和膳食補(bǔ)充劑包裝用塑料制品，涉及材料有高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等。試驗(yàn)項(xiàng)目包含鑒別、理化測(cè)試（重金屬、不揮發(fā)物）等，不需要進(jìn)行生物試驗(yàn)。而2025-12-01 生效的661.1 塑料構(gòu)成材料、661.2 塑料包裝系統(tǒng)則將材料和包裝系統(tǒng)劃分為2 部分[6-7]。661.1 測(cè)試項(xiàng)目中包括材料表征、理化測(cè)試，涉及的材料增加了聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺-6等；661.2用于藥品包裝的塑料組件和包裝系統(tǒng)，列出的口服包裝的塑料產(chǎn)品測(cè)試項(xiàng)目除理化測(cè)試外，根據(jù)保護(hù)功能和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需要可增加透光率、化學(xué)物質(zhì)適用性評(píng)估，但也不需要開(kāi)展體外生物試驗(yàn)。

歐洲藥典的塑料類[8]分布在3.1 材料和3.2 容器2個(gè)章節(jié)中。除注射、眼用及血液接觸產(chǎn)品外，有3.1.3 聚烯烴，3.1.10 用于非注射水溶液用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.11 用于口服固體制劑用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.15 用于非注射用制劑用容器的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯材料，3.2.2 醫(yī)藥用途的塑料容器和密封件，從鑒別、溶出物、添加劑、殘留單體等方面進(jìn)行質(zhì)量控制。

日本藥局方18 版沒(méi)有單列的口服藥用塑料產(chǎn)品[9]，7.02 列出了塑料容器試驗(yàn)方法，如熾灼殘?jiān)?、重金屬、?xì)胞毒性等。

綜合上述國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，除了美國(guó)藥典在塑料部分有涉及口服用途塑料材料和制品的考察項(xiàng)目及指標(biāo)外，其余藥典中塑料材料作為一類材料，涵蓋了不同的用途，列出了通用性要求，收錄了部分測(cè)試方法，同時(shí)也提示根據(jù)不同的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和需求選擇相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量控制，不局限于藥典所列檢測(cè)項(xiàng)目。

2 藥包材管理方式的變化

在藥包材實(shí)施注冊(cè)管理階段，YBB 標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品注冊(cè)的主要標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，起到了很好的質(zhì)量控制作用。隨著2015 年8 月國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44 號(hào))，拉開(kāi)了原輔包審評(píng)審批制度改革的序幕。國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》(2019年第56 號(hào)公告)出臺(tái)，近一步明確了原輔包管理方式，規(guī)定了藥包材登記、受理和關(guān)聯(lián)審評(píng)程序，提交藥包材登記資料要求[10]，其中包括口服固體制劑塑料瓶系統(tǒng)和口服液體制劑塑料瓶系統(tǒng)。在這種管理方式下，藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，建立了以制劑為核心，原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系，很多產(chǎn)品不再硬套YBB 標(biāo)準(zhǔn)，而是圍繞藥品質(zhì)量，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，制定了企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，比如兒童安全包裝形式等[11-12]。

3 現(xiàn)有口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的不足

從上述分析可見(jiàn)，口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)涉及的7 個(gè)塑料類標(biāo)準(zhǔn)在行政審批階段對(duì)控制藥包材質(zhì)量起到了積極作用，但隨著管理方式和行業(yè)的發(fā)展，也顯現(xiàn)出一定的局限，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

①不能充分發(fā)揮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于行業(yè)發(fā)展的推動(dòng)作用，對(duì)企業(yè)制定個(gè)性化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)作用有待加強(qiáng)。以口服固體藥用塑料瓶為例，目前僅有聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯3 種材料，如采用這三種以外的材料，則沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)可以執(zhí)行，需制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。但是涉及不同材料的安全性要求，如何使制定的標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)合理，無(wú)法從現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中獲得指導(dǎo)。

②相同用途產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容重復(fù)，以口服液體藥用塑料瓶為例，按照聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯材質(zhì)分別設(shè)立了3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容除密度等指標(biāo)有差異外，其余內(nèi)容基本相同，且配套的蓋子控制要求僅在附件中提及，與目前從藥品使用角度出發(fā)的包裝系統(tǒng)整體質(zhì)量控制的理念存在一定差異。

③現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)自身存在一些缺陷，在采標(biāo)時(shí)帶來(lái)困惑，如市場(chǎng)上口服固體瓶產(chǎn)品帶封口墊片的包裝系統(tǒng)和不帶封口墊片的包裝系統(tǒng)都在普遍使用，但在標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有明確其適用范圍，在采標(biāo)中對(duì)于組合性能有關(guān)的項(xiàng)目檢驗(yàn)時(shí)是否可帶墊片存在疑惑。又如鑒別項(xiàng)目“紅外光譜”，規(guī)定樣品“紅外光譜應(yīng)與對(duì)照?qǐng)D譜基本一致”，一方面對(duì)照?qǐng)D譜沒(méi)有準(zhǔn)確的定義，“基本一致”的把握也缺乏量化的操作性。

4 中國(guó)藥典中口服藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)的制定思路

4.1 關(guān)注和發(fā)揮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)個(gè)性化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)作用

根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化法，對(duì)于沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或要求高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的，企業(yè)可以根據(jù)需要自行制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。藥包材采用新的關(guān)聯(lián)審評(píng)的注冊(cè)管理模式之后，藥品持有人作為包材使用的主體責(zé)任人，自主化意識(shí)不斷提升，即便是同一包材，用在不同的藥品上時(shí)，也可能有差異化的質(zhì)量控制要求，另一方面，隨著新產(chǎn)品、新材料等的運(yùn)用，都會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)更多的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。所以藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)對(duì)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定的指導(dǎo)作用也就尤為重要。對(duì)口服藥用的塑料瓶產(chǎn)品而言，藥典標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，可結(jié)合產(chǎn)品共性與用途個(gè)性，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，合并整合為口服液體和口服固體兩類產(chǎn)品通則，不局限于某一個(gè)產(chǎn)品，而是對(duì)這一類產(chǎn)品提出質(zhì)量控制的要求；同時(shí)從藥品角度出發(fā)，將原來(lái)單一的瓶或蓋的標(biāo)準(zhǔn)拓寬為包裝系統(tǒng)，考慮整體安全性、保護(hù)性，從瓶身、瓶蓋、組合性能三方面，設(shè)立相應(yīng)的鑒別、理化性能，以及包裝系統(tǒng)的阻隔性能、微生物限度等；在項(xiàng)目和指標(biāo)的設(shè)立上，兼顧共性和特性，給予必要的說(shuō)明和區(qū)分，更好地指導(dǎo)企業(yè)根據(jù)基本要求制定科學(xué)合理的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)立，突出重點(diǎn)

引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的理念，參考國(guó)外藥典，質(zhì)量控制與產(chǎn)品用途相關(guān)聯(lián)的方式，對(duì)于口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)及組件而言，作為低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，生物試驗(yàn)可以通過(guò)早期評(píng)價(jià)來(lái)判斷風(fēng)險(xiǎn)，不再簡(jiǎn)單將生物試驗(yàn)作為檢測(cè)項(xiàng)目列入標(biāo)準(zhǔn)，減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)，達(dá)到既保證產(chǎn)品安全又更為科學(xué)和經(jīng)濟(jì)的目的。而在化學(xué)安全性上，則應(yīng)結(jié)合塑料材料配方和工藝特點(diǎn)，增加相關(guān)的單體、添加劑等控制要求，如聚酯材料的乙二醇、對(duì)苯二甲酸項(xiàng)目的設(shè)立。

4.3 完善標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，科學(xué)明晰

解決原YBB 標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過(guò)程中反映出的一些缺陷，口服塑料瓶及組件產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步明確適用范圍。對(duì)于紅外鑒別項(xiàng)目，可采用與典型樣品圖譜一致的提法，結(jié)合包材備案管理的要求，在表征產(chǎn)品材料的同時(shí)，考察其與申報(bào)時(shí)配方的一致性。對(duì)于不規(guī)則組件如蓋，供試液制備采用重量百分比提取方式，增加可操作性和試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

5 結(jié)語(yǔ)

口服藥用塑料瓶包裝系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)20 多年的發(fā)展，是我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的一個(gè)縮影，也見(jiàn)證了藥包材管理模式的不斷探索和行業(yè)技術(shù)能級(jí)的不斷提升。建議在中國(guó)藥典2025 版制定過(guò)程中，應(yīng)貫徹新發(fā)展理念[13]，在國(guó)家藥監(jiān)部門和藥典委員會(huì)的統(tǒng)籌領(lǐng)導(dǎo)和謀劃下，借鑒各國(guó)藥典長(zhǎng)處，結(jié)合我國(guó)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，形成能更好地保證藥品質(zhì)量，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展的中國(guó)特色的藥包材標(biāo)準(zhǔn)。