周明強(qiáng) 余振華 張杰 侯雁云 趙志勇 譚秦湘

[摘要] 目的 探討高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch、血清學(xué)檢查四種無創(chuàng)性檢查方法在評估慢性乙型肝炎肝纖維化程度中的價(jià)值。 方法 收集2019年1月至2021年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）住院的慢性乙型肝炎患者132例，所有患者均行高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch、血清學(xué)檢查及超聲引導(dǎo)下肝活檢病理檢查。記錄高頻超聲總評分、低頻超聲總評分值、FibroTouch測量LSM、血清學(xué)檢查計(jì)算APRI。以病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，分析上述指標(biāo)與肝纖維化分期相關(guān)性。結(jié)果 高頻超聲總評分值、LSM與肝纖維化分期呈高度正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.888、0.885;低頻超聲總評分值、APRI與肝纖維化分期呈中度正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.548、0.687。 結(jié)論 低頻超聲總評分值、APRI、高頻超聲總評分值、LSM對肝纖維化分期均有一定的診斷價(jià)值。高頻超聲總評分值、LSM診斷價(jià)值高于低頻超聲總評分值、APRI。

[關(guān)鍵詞] 高頻超聲;低頻超聲;FibroTouch;APRI;肝纖維化分期

[中圖分類號] R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0127-04

[Abstract] Objective To explore the value of four non-invasive methods of high-frequency ultrasound， low-frequency ultrasound， FibroTouch and serological examination in evaluating the degree of liver fibrosis induced by chronic hepatitis B. Methods A total of 132 patients with chronic hepatitis B who were hospitalized in Beijing University of Chinese Medicine Shenzhen Hospital（Longgang） from January 2019 to January 2021 were selected. All patients underwent high-frequency ultrasound， low-frequency ultrasound， FibroTouch， serological examination， and ultrasound-guided liver biopsy pathological examination. The following indicators were recorded： the total score of high-frequency ultrasound， the total score of low-frequency ultrasound， liver stiffness measurement （LSM） measured by FibroTouch and aspartate aminotransferase to platelet ratio index（APRI） calculated by serological examination. With pathological examination as the gold standard， the correlation between the above indicators and the stages of liver fibrosis was analyzed. Results The total score of high-frequency ultrasound and LSM were respectively highly positively correlated with liver fibrosis stages， with correlation coefficients of 0.888 and 0.885. The total score of low-frequency ultrasound and APRI were respectively moderately positively correlated with liver fibrosis stages， with correlation coefficients of 0.548 and 0.687. Conclusion The total score of low-frequency ultrasound， APRI， the total score of high-frequency ultrasound， and LSM are of certain diagnostic value for liver fibrosis stage. The diagnostic values of the total score of high-frequency ultrasound and LSM are higher than those of the total score of low-frequency ultrasound and APRI.

[Key words] High-frequency ultrasound; Low-frequency ultrasound; FibroTouch; APRI; Liver fibrosis stage

慢性乙型肝炎（以下簡稱慢乙肝）可導(dǎo)致肝纖維化，肝纖維化加重的最終結(jié)局是肝硬化和肝癌[1]。肝纖維化經(jīng)治療后可以逆轉(zhuǎn)[2]，但治療是一個(gè)長期的過程，依賴于醫(yī)生對慢乙肝患者的有效管理，以及患者對長期治療的依從性。準(zhǔn)確肝纖維化分期有利于使患者了解病情，減輕焦慮[3]，同時(shí)接受長期治療，目前肝穿刺活檢是明確肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝穿刺具有創(chuàng)傷性，并有可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，所以不可能廣泛應(yīng)用，也不可能用于長期隨診患者，無創(chuàng)性肝纖維化檢查是目前研究的重點(diǎn)。本研究旨在通過研究高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch、APRI診斷肝纖維化分期效能，尋找一種更精確的無創(chuàng)性肝纖維化檢查方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月至2021年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）住院的慢性乙型肝炎患者的臨床資料，所有患者均進(jìn)行超聲檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、FibroTouch檢查、經(jīng)皮肝穿刺活檢病理檢查。慢性乙型肝炎診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》標(biāo)準(zhǔn)[4]。慢性乙型肝炎患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往乙型肝炎病毒感染病史>6個(gè)月;②本次檢查乙型肝炎病毒表面抗原陽性及乙型肝炎病毒DNA陽性;③年齡>16歲，能配合肝穿刺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝損傷因素，如合并甲、丙、戊型病毒性肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝炎，藥物性肝損害，人類免疫缺陷病毒等其他病毒感染者等;②重度脂肪肝者;③有其他急性感染性疾病者;④有資料表明的失代償期肝硬化者。

1.2 超聲檢查儀器、操作規(guī)范及評分方法

超聲儀器：使用飛利浦彩色超聲診斷儀（iu22）腹部低頻凸陣探頭，頻率1.0～5.0 MHz，高頻淺表線陣探頭，頻率5.0～12.0 MHz;日立彩色超聲診斷儀（HI VISION Ascendus、HI VISION AVIUSL）腹部低頻凸陣探頭，頻率1.0～5.0 MHz，高頻淺表線陣探頭，頻率3.0～13.0 MHz。

腹部低頻超聲檢查方法：按照超聲技術(shù)操作規(guī)范要求采集超聲圖像，檢查肝臟大小、位置，肝實(shí)質(zhì)情況常規(guī)保存超聲圖像切面。高頻超聲檢查方法：采用高頻淺表（乳腺）條件保存患者肝包膜、肝實(shí)質(zhì)情況及肝內(nèi)結(jié)節(jié)樣回聲情況。將所有低頻、高頻超聲圖像分開后，依據(jù)肝包膜、實(shí)質(zhì)回聲、肝內(nèi)結(jié)節(jié)三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行超聲半定量評分，評分由兩名高年資超聲醫(yī)師在肝穿刺檢查前共同商量一致完成高、低頻評分，并將評分結(jié)果保存歸檔。超聲積分法在文獻(xiàn)[5]基礎(chǔ)上略作改良，選擇肝實(shí)質(zhì)回聲及肝包膜，將肝包膜形態(tài)按光滑纖細(xì)（1分）、不光滑增厚或斷續(xù)狀（2分）、淺波紋（3分）、深波紋狀或鋸齒狀（4分）記錄;實(shí)質(zhì)的形態(tài)按細(xì)顆?；蜉^粗顆粒（1分）、粗顆粒（2分）、窄條紋（3分）、寬條紋或網(wǎng)格狀（4分）記錄;在此上述圖像積分法基礎(chǔ)上加入肝內(nèi)結(jié)節(jié)情況積分，按未見明顯結(jié)節(jié)（1分）、最大結(jié)節(jié)直徑≤3 mm（2分）、3 mm<最大結(jié)節(jié)直徑≤5 mm（3分）、5 mm<最大結(jié)節(jié)直徑<9 mm（4分）、最大結(jié)節(jié)直徑≥9 mm（5分）記錄，結(jié)節(jié)>20 mm者加做超聲造影檢查。

1.3 FibroTouch檢測肝硬度

運(yùn)用 FibroTouch（FT-C型，無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司）測定肝臟硬度的測量值（LSM），操作人員是經(jīng)系統(tǒng)專業(yè)的培訓(xùn)并考核通過的醫(yī)護(hù)人員。使用B超探頭二維成像，通過專用探頭固定于檢測區(qū)域，發(fā)出固定低頻率的剪切波，記錄LSM值，要求成功檢測10次，四分位差小于中位數(shù) 1/10，成功率為100%，取中位數(shù)為檢測結(jié)果，用彈性值（KPA） 表示。

1.4 經(jīng)皮肝穿刺活檢病理學(xué)檢查

所有經(jīng)皮肝活檢均取得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：SZLDH2018LSYM-017），所有患者均知情同意并簽名。高、低頻超聲檢查結(jié)束1周內(nèi)對患者進(jìn)行肝穿刺病理檢查。在超聲（高頻或低頻）引導(dǎo)下于肝右葉穿刺，采用16～18 G活檢針，標(biāo)本長度為1～2 cm。病理采用Scheuer評分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)即分S0～S4期。

1.5實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

包括乙肝五項(xiàng)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血小板計(jì)數(shù)結(jié)果，APRI評分計(jì)算公式為：[AST（U/L）/ULN×100]/PLT（109/L），其中ULN代表AST正常值參考上限。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布選用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。使用Spearman秩相關(guān)分析高頻總評分值、低頻總評分值和分期之間的相關(guān)性和相關(guān)程度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

選取自2019年1月至2021年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）住院的155例慢性乙型肝炎患者，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)因合并丙型肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝炎、重度脂肪肝共排除23例，最終132例患者進(jìn)入研究。132例慢性乙型肝炎患者分別為肝纖維化S0期4例，肝纖維化S1期30例，肝纖維化S2期40例，肝纖維化S3期33例，肝纖維化S4期25例。男105例，女27例。年齡24～73歲，平均（46.0±10.6）歲。高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch、APRI及病理學(xué)檢查五項(xiàng)檢查資料作為本研究指標(biāo)變量。按肝纖維化分期分為S0、S1、S2、S3、S4五組。經(jīng)方差分析，不同肝纖維化分期患者的LSM、APRI、高頻總評分值、低頻總評分值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。經(jīng)兩兩比較顯示，S0組和S1組之間LSM、APRI、高頻超聲總評分值、低頻超聲總評分值數(shù)值相近;S2組和S3組APRI數(shù)值相近;S0組、S1組、S2組及S3組之間低頻超聲總評分值相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其余各項(xiàng)數(shù)值均隨分組遞增而增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 慢乙肝患者高頻超聲總評分值、低頻超聲總評分值、LSM、APRI與肝纖維化分期相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，LSM、APRI、高頻超聲總評分值、低頻超聲總評分值與肝纖維化分期相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LSM、APRI、高頻超聲總評分值、低頻超聲總評分值與肝纖維化分期存在正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.885、0.687、0.888、0.548。進(jìn)一步相關(guān)系數(shù)統(tǒng)計(jì)檢查比較，LSM與高頻超聲總評分值相關(guān)系數(shù)進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.148，P=0.885）;LSM與APRI相關(guān)系數(shù)進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.666，P<0.001）;高頻超聲總評分值與APRI相關(guān)系數(shù)進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.532，P<0.001）;APRI與低頻超聲總評分值相關(guān)系數(shù)進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.888，P=0.059）。

3 討論

肝纖維化是各種致病因素導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程，臨床上以慢性乙型肝炎病毒感染所致最常見，肝纖維化的進(jìn)程早期可逆[6]，至后期假小葉形成時(shí)不可逆，可進(jìn)展為肝硬化、肝癌，因此肝纖維化的早期診治尤為重要。肝穿刺活組織病理檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在有創(chuàng)、取材誤差、發(fā)生并發(fā)癥等局限性[7]。為了減少肝組織活檢帶來的患者痛苦，無創(chuàng)檢查方法有待進(jìn)一步研究。

為了探討高、低頻超聲及FibroTouch對肝纖維化的綜合評估價(jià)值，首先，修改高、低頻超聲超聲積分法，研究了高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch及APRI與肝纖維化的相關(guān)性及其聯(lián)合試驗(yàn)，以期找到更好、更適合臨床的綜合評價(jià)指標(biāo)。

3.1 超聲積分法評估肝纖維化分期

采用超聲積分法有利于量化超聲圖像特征指標(biāo)，可直觀地與肝纖維化程度形成對應(yīng)，本研究采用了肝實(shí)質(zhì)回聲、肝包膜、肝內(nèi)結(jié)節(jié)大小三個(gè)指標(biāo)來積分，舍棄了傳統(tǒng)指標(biāo)里的肝靜脈壁改變、肝邊緣角，主要因?yàn)樵谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)肝靜脈壁與肝實(shí)質(zhì)回聲粗糙度兩者密切相關(guān)，可以兩者取其中一項(xiàng)，結(jié)合文獻(xiàn)[5]肝實(shí)質(zhì)回聲判斷肝纖維化程度重要性大于肝靜脈，故取肝實(shí)質(zhì)回聲指標(biāo)。而肝邊緣角改變多見于肝形態(tài)及體積有改變的情況，如肝硬化肝萎縮，故對肝纖維化準(zhǔn)確分期價(jià)值不大，予以剔除。低頻超聲總評分值在肝纖維化各期間S0～S1，S1～S2，S2～S3有較大的重疊，難以區(qū)分，分析主要認(rèn)為是因?yàn)榈皖l超聲分辨率低，而S0～S3各期間改變細(xì)微，超聲醫(yī)生區(qū)分有、無回聲點(diǎn)增粗，增粗的程度如何這些方面是很難把握準(zhǔn)確，超聲不能給出量化指標(biāo)。高頻超聲積分法經(jīng)兩兩比較在S0、S1組間無差異，其余各組間均有差異，高頻超聲在診斷肝纖維化S2、S3、S4期時(shí)具有很好的診斷效能。這與孟繁坤、鐘躍等[5，8]研究一致。

3.2 高頻超聲、低頻超聲、FibroTouch、APRI相關(guān)性比較

與本研究中高頻超聲與FibroTouch與肝纖維化分期呈高度正相關(guān)，兩者相關(guān)性無差異，低頻超聲與APRI與肝纖維化分期呈中度正相關(guān)，兩者相關(guān)性無差異。說明高頻超聲在診斷肝纖維化程度時(shí)能取得與FibroTouch相當(dāng)?shù)男Ч?/p>

FibroTouch是瞬時(shí)彈性成像的一種，與另一種瞬時(shí)彈性成像Fibroscan對肝纖維化診斷效果相仿[9]。本研究顯示，LSM與病理分期具有高度相關(guān)（r=0.885，P<0.001），與劉旭東等[10]研究一致。但FibroTouch與其他彈性成像一樣，影響因素較多，如腹壁厚、肋間隙過窄、腹水等會影響檢測的結(jié)果，轉(zhuǎn)氨酶升高與LSM大小直接相關(guān)[11-12]，可能與肝細(xì)胞炎性水腫，膨脹硬度增加有關(guān)。

低頻常規(guī)超聲檢查是慢乙肝患者隨訪監(jiān)測的常規(guī)檢查手段[13]，可以觀察和評估的指標(biāo)較多，以往學(xué)者們依據(jù)不同指標(biāo)評分來診斷肝硬化、區(qū)分肝纖維化，其診斷準(zhǔn)確性有較大差異。本研究設(shè)計(jì)了依據(jù)肝實(shí)質(zhì)、肝包膜、肝內(nèi)結(jié)節(jié)三項(xiàng)指標(biāo)來評估，只對肝硬化（S4期）有較高的敏感度和特異度。分析主要認(rèn)為是因?yàn)榈皖l超聲分辨率低，而S0～S3各期間改變細(xì)微。

APRI 為谷草轉(zhuǎn)氨酶和血小板計(jì)數(shù)的比值構(gòu)建的肝纖維化評估模型[14]，其簡單、無創(chuàng)、計(jì)算便捷為國內(nèi)外指南所推薦。本研究顯示，APRI與病理分期呈中度相關(guān)（r=0.687，P<0.001），相關(guān)性低于LSM及高頻超聲總評分，與低頻超聲評分相仿。本研究顯示APRI診斷肝纖維分期價(jià)值偏低?？紤]原因主要是APRI由兩個(gè)血清學(xué)指標(biāo)組成分子和分母決定，分子AST波動大，為肝臟受損的表現(xiàn)，而分母血小板計(jì)算與是否存在脾功能亢進(jìn)有關(guān)，本研究排除了失代償期肝硬化，故脾功能亢進(jìn)并不明顯，可見APRI對診斷肝纖維化及早期肝硬化價(jià)值不高，這與Kim等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，低頻超聲總評分值、APRI、高頻超聲總評分值、LSM對肝纖維化分期均有一定的診斷價(jià)值，高頻超聲總評分值、LSM診斷價(jià)值高于低頻超聲總評分值、APRI。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張倩.超聲技術(shù)在肝纖維化診斷中的應(yīng)用進(jìn)展[J].傳染病信息，2021，34（2）：4.

[2] Tsochatzis EA，Bosch J，Burroughs AK.New therapeutic paradigm for patients with cirrhosis[J].Hepatology，2012， 56（5）：1983-1992.

[3] Youssef NA，Abdelmalek MF，Binks M，et al.Associations of depression，anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease[J].Liver Intern ational，2013，33（7）：1062-1070.

[4] 王貴強(qiáng)，段鐘平，王福生，等.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2020，23（1）：9-32.

[5] 孟繁坤，鄭穎，丁蕾，等.高頻超聲檢查與病理肝纖維化分期相關(guān)性的半定量研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2007（11）：846-848.

[6] 孔媛媛，孫亞朦，周家玲，等.慢性乙型肝炎患者肝臟硬度值下降趨勢與肝纖維化逆轉(zhuǎn)結(jié)局的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2020，36（2）：314-318.

[7] Lai M，Afdhal NH.Liver fibrosis determination[J].Gastro enterol Clin North Am，2019，48（2）：281-289.

[8] 鐘躍，盧強(qiáng)，羅燕.高頻超聲評價(jià)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的研究[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2019，21（8）：597-601.

[9] Xu Y，Liu Y，Cao Z，et al.Comparison of fibro touch and fibro scan for staging fibrosis in chronic liver disease：Single-center prospective study[J].Digestive and Liver Dis ease，2019，51（9）：1323-1329.

[10] 劉旭東，趙壯志，呂萍，等.FibroTouch診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的影響因素及臨床價(jià)值[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2020，30（3）：261-264.

[11] Giuffre M，F(xiàn)ouraki S，Comar M，et al.The importance of transaminases flare in liver elastography：Characterization of the probability of liver fibrosis overestimation by hepatitis C virus-induced cytolysis[J].Microorganisms，2020，8（3）：348.

[12] 中國肝炎防治基金會.瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）[J].中華肝臟病雜志，2019（3）：182-191.

[13] 朱卓琳，陳方紅，黃巖花.聲速匹配組織量化技術(shù)對慢性乙型肝炎肝纖維化分期的初步效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（10）：136-139，144.

[14] 楊晴，王巖，關(guān)欣，等.無創(chuàng)模型在慢性乙型肝炎肝纖維化診斷中的價(jià)值[J].世界華人消化雜志，2020，28（22）：8.

[15] Kim WR，Berg T，Asselah T，et al.Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients[J].Journal of Hepatology，2016，64（4）：773-780.

（收稿日期：2021-05-10）