王維娜，程晟，衛(wèi)紅濤，沈素

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050)

移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD)是一種實(shí)體器官移植和造血細(xì)胞移植后的受者在持續(xù)免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生的異質(zhì)性淋巴組織增生性疾病，是肝移植受者的嚴(yán)重并發(fā)癥，總體病死率高達(dá)50%，為移植術(shù)后死亡的重要原因之一[1-2]。其組織病理學(xué)包含了從良性反應(yīng)性漿細(xì)胞增生到惡性侵襲性淋巴瘤在內(nèi)的一系列病理改變及臨床表現(xiàn)的綜合征[3]。其發(fā)生大多與EB 病毒(epstein-barr virus，EBV)感染密切相關(guān)，肝移植后1年內(nèi)EBV相關(guān)PTLD發(fā)生率最高，為1.0%～5.5%[3-4]。我國(guó)目前缺乏完善的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，依據(jù)現(xiàn)有資料估計(jì)我國(guó)肝移植術(shù)后PTLD 發(fā)生率為0.4%～1.0%，中位發(fā)病時(shí)間為術(shù)后12個(gè)月，1年生存率60%[5]。隨著強(qiáng)效免疫抑制劑和抗淋巴細(xì)胞制劑的使用、配型相合程度不佳的移植增多，預(yù)計(jì)PTLD 的發(fā)生率將逐漸上升。兒童肝移植受者免疫系統(tǒng)尚未成熟，其PTLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。文獻(xiàn)報(bào)道兒童肝移植術(shù)后PTLD發(fā)生率為20%左右，多發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，病死率40%[6]。PTLD的異質(zhì)性大，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。本文對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院5例兒童肝移植術(shù)后PTLD受者的治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療PTLD提示用藥參考，為開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提示有效的切入點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)檢索首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2015—2019年診斷PTLD的兒童肝移植受者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①移植時(shí)年齡<18 周歲；②經(jīng)臨床癥狀、體征、影像學(xué)或病理學(xué)等明確診斷為PTLD。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未遵醫(yī)囑規(guī)律隨訪者；②資料不全者。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查批件號(hào)：[2021-P2-166-01]。

1.2方法 通過電子病歷系統(tǒng)，查閱患兒病歷。詳細(xì)記錄患兒基本情況，臨床診斷，臨床癥狀和體征，用藥情況，實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、他克莫司血藥濃度、T淋巴細(xì)胞亞群、EBV-DNA拷貝數(shù)等)，影像學(xué)檢查資料(CT、PET-CT檢查等)和不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。分析其治療的有效性、安全性、預(yù)后情況和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1一般情況 共納入患兒5例，男2例，女3例。3例原發(fā)病為膽道閉鎖，1例為隱源性肝硬化，1例為鳥氨基酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。均行親體肝移植術(shù)，移植月齡6～29個(gè)月。PTLD發(fā)病時(shí)間為術(shù)后(16.2±4.56)個(gè)月，體質(zhì)量(14.2±1.76) kg，臨床表現(xiàn)為頸淋巴結(jié)腫大(5例)、脾大(3例)、發(fā)熱(2例)、腹瀉(2例)和咳嗽(1例)。原位雜交結(jié)果均提示EBV 編碼的小RNA(EBVencodedsmall RNA，EBER)陽(yáng)性。4例術(shù)前EBV陰性，1例術(shù)前EBV陽(yáng)性。均行PET/CT檢查，1例結(jié)果為頸部淋巴結(jié)腫大，其他4例均為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，病理診斷均為PTLD早期病變。1例合并原發(fā)性巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染。

2.2藥物治療和療效 5例兒童肝移植受者診斷PTLD后，均減量或停用他克莫司(tacrolimus，TAC)，加用甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)，并予利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療。治療后，5例患兒PTLD均有所緩解，隨訪時(shí)移植肝功能均平穩(wěn)，無(wú)PTLD復(fù)發(fā)。1例患兒經(jīng)RTX治療后，予低劑量MP治療11個(gè)月后出現(xiàn)移植肝急性排斥反應(yīng)、肝功能異常和黃疸，遂加用TAC，4個(gè)月后隨訪時(shí)病情好轉(zhuǎn)，肝功能平穩(wěn)，TAC血藥濃度5 mg·L-1。詳見表1。

表1 5例肝移植術(shù)后PTLD患兒的藥物治療及療效Tab.1 Medical treatment and efficacy in five pediatric recipients with PTLD after liver transplantation

2.3予利妥昔單抗的不良反應(yīng)以及對(duì)免疫功能的影響 3例患兒于第1周期首次用藥后1～3 h出現(xiàn)血壓升高，最高升至(115～125)/(58～80) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。其中1例于第2周期用藥后2 h血壓再次上升，最高升至143/91 mmHg。3例患兒用藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高升至37.4～38 ℃。2例患者在用藥后1，2個(gè)月出現(xiàn)肺部感染。

表2 利妥昔單抗用藥前后淋巴細(xì)胞亞群的變化Tab.2 Values of lymphocyte subsets before and after rituximab administration

3 藥物治療策略和藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

3.1藥物治療策略 PTLD是肝移植術(shù)后一種少見的致命性并發(fā)癥，其危險(xiǎn)因素主要包括EBV感染(尤其是原發(fā)性感染，特別是移植前EBV陰性者)、年齡<5 歲、接受強(qiáng)效免疫抑制方案及接受抗CD3單克隆抗體和多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體、CMV血清學(xué) D+/R-或合并CMV病等，其中EBV血清學(xué)D+/R-是發(fā)生PTLD 的高危因素[7-8]。兒童免疫系統(tǒng)尚未成熟，PTLD的發(fā)病率顯著高于成人。本研究5例患兒發(fā)病年齡為(2.63±0.68)歲，均合并EBV感染，1例合并CMV感染。目前，減少EBV的感染和早期治療是預(yù)防 PTLD的最主要方式[9-10]。肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)EBV-DNA載量是受者發(fā)生PTLD的影響因素，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)兒童肝移植受者 EBV血清學(xué)狀態(tài)和DNA載量，懷疑EBV感染時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行治療。

PTLD的治療非常復(fù)雜，由于缺乏干預(yù)性對(duì)照研究數(shù)據(jù)，最佳治療方法目前仍未確定，且存在爭(zhēng)議。兒童受者個(gè)體差異大(體能狀態(tài)、共存疾病、移植類型、移植物狀況、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、CT和PET-CT檢查等)，免疫抑制劑方案不同，且PTLD異質(zhì)性大，都增加了PTLD的治療難度和復(fù)雜性。減少免疫抑制劑劑量是目前唯一有充足證據(jù)支持的PTLD的一線治療方案，應(yīng)盡早開始。但最佳方案目前無(wú)法確定，一般認(rèn)為應(yīng)在情況允許時(shí)，將免疫抑制劑減至最小允許劑量[11]，但這無(wú)疑會(huì)增加發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。治療反應(yīng)一般在2～4 周內(nèi)出現(xiàn)，可使部分早期病變獲得完全緩解[7]。本研究中5例患兒診斷PTLD后，第一步即是將TAC 單次劑量減少0.25 mg，同時(shí)加用甲潑尼龍。在PTLD 治療結(jié)束后，予最低劑量甲潑尼龍預(yù)防排斥反應(yīng)。2例受者最終停用所有免疫抑制劑，隨訪17個(gè)月未見肝功能異常及 PTLD 復(fù)發(fā)。1例受者因出現(xiàn)排斥反應(yīng)又加用TAC。提示在病情需要和情況允許時(shí)，可嘗試停用所有免疫抑制劑，但必須密切隨訪，出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)增加免疫抑制劑劑量。

多數(shù)EBV 相關(guān)PTLD 來(lái)源于B 細(xì)胞并表達(dá)CD20，這為RTX 提供了治療靶點(diǎn)，但關(guān)于PTLD早期病變是否應(yīng)加用RTX是存在爭(zhēng)議的。目前的支持證據(jù)主要來(lái)自于非隨機(jī)研究，以及這些藥物在其他疾病中應(yīng)用的Meta分析和隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推。有研究顯示，RTX單藥治療減少免疫抑制無(wú)效的CD20 陽(yáng)性PTLD 的總緩解率為44%～79%，完全緩解率為20%～55%[3]。RTX可單藥使用，也可與化療聯(lián)用(同時(shí)或序貫給予)。單用RTX與化療療效相似，且耐受性更好，無(wú)嚴(yán)重感染相關(guān)的不良反應(yīng)及治療相關(guān)的死亡；但易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效不理想，且對(duì)高腫瘤負(fù)荷、多個(gè)結(jié)外部位受累、EBV陰性及晚期發(fā)生的PTLD療效較差[1]。PTLD并非是被我國(guó)以及美國(guó)FDA批準(zhǔn)的RTX適應(yīng)證，其在兒童中的應(yīng)用也缺乏安全性和有效性研究。本研究中5例受者接受1～2周期RTX治療后，均獲得較好的療效，但血壓異常和發(fā)熱等輸液反應(yīng)的發(fā)生率較高，2例患者在用藥后1～2個(gè)月出現(xiàn)肺部感染，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。提示RTX單藥治療兒童PTLD 的有效性和安全性均較好，但確切療效仍有待進(jìn)一步研究。

EBV相關(guān)PTLD是否應(yīng)予以抗病毒治療也存在爭(zhēng)議[1]，不支持單用阿昔洛韋或更昔洛韋治療PTLD[7]。有研究將靜脈注射用免疫球蛋白聯(lián)合更昔洛韋或阿昔洛韋作為早期PTLD 的輔助治療[1]。但目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證明其效果，更有相關(guān)研究表示抗病毒藥物治療PTLD的效果不佳[12]。更昔洛韋抑制EBV的作用是阿昔洛韋的10倍。本研究多使用更昔洛韋作為PTLD的輔助治療，未發(fā)生不良反應(yīng)，但其確切治療效果還有待進(jìn)一步研究。

3.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析 臨床藥師可從免疫抑制劑的調(diào)整、RTX和抗病毒藥物的使用以及患者教育和用藥隨訪等方面開展全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。減少免疫抑制劑劑量期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)TAC的血藥濃度、患者病情變化以及急性排斥反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

RTX安全性高，主要不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)、血液學(xué)變化以及免疫抑制相關(guān)感染。輸液反應(yīng)是最常見的，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹和低血壓等，多發(fā)生于首次輸注后的0.5～2 h內(nèi)。為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)在用藥前預(yù)防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚)和抗組胺藥(如苯海拉明)，以及糖皮質(zhì)激素(尤其是治療方案不包括糖皮質(zhì)激素的患者)。嚴(yán)格控制輸注速度，低速起始，視患者情況逐漸加速。本研究5例患兒起始滴速為10～15 mg·h-1，觀察無(wú)不良反應(yīng)后，逐漸增加速度，最大滴速30 mg·h-1。用藥期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24 h。更昔洛韋的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少；應(yīng)嚴(yán)格控制輸液濃度和滴速，用藥期間監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。阿昔洛韋常見不良反應(yīng)為注射部位炎癥或靜脈炎、皮疹、發(fā)熱、頭痛、消化道不適和腎損傷等；應(yīng)嚴(yán)格控制輸注濃度和滴速，用藥期間予患者充足的水并監(jiān)測(cè)腎功能。

綜上所述，對(duì)于PTLD早期病變的兒童肝移植受者，通過減停免疫抑制劑和RTX治療，也可輔以抗病毒治療，療效較好且安全性高，隨訪1～2年肝功能平穩(wěn)，無(wú)PTLD復(fù)發(fā)。但因本研究納入樣本量小，尚存在局限性，RTX和抗病毒藥物治療PTLD的確切療效仍需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。臨床藥師應(yīng)從免疫抑制劑的調(diào)整、RTX和抗病毒藥物的使用、患者教育和用藥隨訪等方面進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保證合理用藥，改善患兒預(yù)后。