陳志強(qiáng)，孟文爽，韓麗榮，史衛(wèi)忠，王喬宇，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100160；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100069；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院婦科，北京 100015)

據(jù)估計(jì)，全世界2.57億人患有慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)，僅在2015年，就有88.7萬(wàn)人因CHB相關(guān)疾病死亡[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍然是世界范圍內(nèi)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

目前，世界上多個(gè)國(guó)家、地區(qū)和組織制定或更新了CHB管理臨床實(shí)踐指南(以下簡(jiǎn)稱“指南”)。指南是“系統(tǒng)地制定的聲明，以幫助從業(yè)者和患者做出針對(duì)特定臨床情況的適當(dāng)醫(yī)療保健決策”[2]，對(duì)制定衛(wèi)生政策也起著重要作用[2-3]，并涵蓋衛(wèi)生保健的多個(gè)方面，比如健康促進(jìn)、疾病篩分和診斷等。

在制定指南的過(guò)程中有必要采用適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)和嚴(yán)密的策略保證指南的質(zhì)量和成功實(shí)施[4-6]。指南研究與評(píng)價(jià)工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research & evaluation，AGREE Ⅱ)已在國(guó)際上得到廣泛應(yīng)用[7]，其目的是用以評(píng)估并說(shuō)明各指南的質(zhì)量差別[8]。不同的國(guó)家、地區(qū)或組織制定的CHB管理的指南，由于制定方法的差異，導(dǎo)致不同指南關(guān)于相同的臨床問(wèn)題存在推薦建議不一致的情況，給臨床實(shí)踐造成了極大困惑。本文是全球范圍內(nèi)首次利用AGREEⅡ?qū)ΜF(xiàn)有CHB管理指南的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以篩選出高質(zhì)量的指南應(yīng)用于臨床，并為我國(guó)未來(lái)CHB管理指南的制定和規(guī)范CHB臨床診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究疾?。篊HB；②目標(biāo)人群：感染HBV的患者；③干預(yù)措施：藥物干預(yù)；④符合指南定義中文和英文文獻(xiàn)，包括臨床指南、專家共識(shí)、聲明等。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①舊版本的指南；②英文指南的翻譯、截譯版本；③指南的解讀、會(huì)議指南；④內(nèi)容僅僅為預(yù)防、篩查的指南；⑤內(nèi)容僅僅為特殊群體(如肝癌患者、母嬰)管理的指南。

1.2檢索策略

1.2.1檢索的數(shù)據(jù)庫(kù) 中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、SinoMed；外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed、Embase、Cocrane Library、Web of Science；官方網(wǎng)站：中國(guó)臨床指南文庫(kù)(China Guideline Clearinghouse，CGC)、醫(yī)脈通臨床指南網(wǎng)、美國(guó)國(guó)家臨床指南數(shù)據(jù)庫(kù)(National Guideline Clearinghouse，NGC)、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)(Guidelines International Network，GIN)、英國(guó)國(guó)家臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)、蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)(Scottish Inter-Academic Guide Network，SIGN)澳大利亞臨床實(shí)踐指南(Australian Clinical Practice Guidelines，ACPG)以及谷歌學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)。

1.2.2檢索時(shí)間 2011年1月1日至2020年12月31日。

1.2.3檢索詞 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“乙型肝炎”“乙肝”“指南”。英文檢索詞包括：“Hepatitis B”“guideline”。

1.2.4檢索策略 以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，英文檢索策略如下：(“Hepatitis B”[Title/Abstract]OR“Hepatitis B”[MeSH Major Topic]) AND(“Guideline”[Publication Type]OR“Guidelines as Topic”[MeSH Terms]OR“Guideline”[Title/Abstract])以SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，中文檢索策略如下：(“乙型肝炎”[不加權(quán)：擴(kuò)展]) OR(“乙型肝炎”[摘要：智能]OR“乙肝”[摘要：智能]) AND(“指南”[摘要：智能])OR(“指南”[不加權(quán)：擴(kuò)展])。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則交由第3人協(xié)商。按事先設(shè)計(jì)好的信息提取表提取信息，包括：①指南的一般情況：發(fā)布年份、制定的國(guó)家、地區(qū)或組織、證據(jù)方法、是否受到贊助；②質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：范圍與目的、參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性及編輯的獨(dú)立性；③肝硬化前CHB患者抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 由4名研究者利用AGREE Ⅱ分別對(duì)所有納入指南的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括6個(gè)領(lǐng)域23個(gè)條目以及2個(gè)總體評(píng)估條目，每個(gè)條目的最低分為1分，最高分為7分，條目報(bào)道不能滿足全部標(biāo)準(zhǔn)或條件的，則根據(jù)不同情況給予2～6分[7]。6個(gè)領(lǐng)域的分值是獨(dú)立的，不能合并計(jì)算。領(lǐng)域分值的計(jì)算公式為：最終分值(標(biāo)化為百分比)=(實(shí)際得分-最小可能得分)/(最大可能得分-最小可能得分)×100%[7]?？傮w評(píng)價(jià)需要考慮到每個(gè)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)指南的質(zhì)量做出一個(gè)準(zhǔn)確的綜合判斷，并決定是否推薦使用該指南。

對(duì)于指南的推薦分為3級(jí)：A級(jí)(推薦)，6個(gè)領(lǐng)域得分均≥60%，可不更改直接推薦；B級(jí)(不同程度修改完善后推薦)，得分≥30%的領(lǐng)域數(shù)≥3，但有得分<60%的領(lǐng)域；C級(jí)(不推薦)，得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3。

開始評(píng)價(jià)之前，先對(duì)所有評(píng)價(jià)者進(jìn)行AGREE Ⅱ評(píng)分相關(guān)培訓(xùn)，之后選取3篇指南模擬評(píng)分，計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intra classcorrelation coefficient，ICC)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，從而保證每位評(píng)價(jià)者對(duì)每個(gè)條目的理解基本一致。只有當(dāng)ICC>0.8時(shí)，才進(jìn)行正式評(píng)價(jià)[9]。本研究進(jìn)行預(yù)評(píng)價(jià)的ICC為0.984，95%CI(0.977，0.990)，具有較好的一致性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 25.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，納入指南各領(lǐng)域的平均得分用均數(shù)表示。4名研究者的一致性通過(guò)計(jì)算ICC 來(lái)評(píng)價(jià)[10]。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)524篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入文獻(xiàn)19篇[11-29]，時(shí)間跨度2012—2020年。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Study screening flow diagram

2.2納入指南的基本特征 共納入指南19篇，包括中文指南2篇[15，18]和英文指南17篇[11-14，16-17，19-29]。2篇指南基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)合專家共識(shí)的循證方法制定，其余17篇指南基于專家共識(shí)結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)的非循證方法制定。納入指南的基本特征見表1。

表1 納入指南的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included guidelines

本研究對(duì)“證據(jù)方法”的定義為： ①有證據(jù)級(jí)別以及推薦建議強(qiáng)度的描述，②基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)形成證據(jù)，③對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行利弊平衡評(píng)價(jià)，④采用現(xiàn)有證據(jù)來(lái)確定推薦建議。能完全滿足以上條件的為“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”，不能完全滿足以上條件的為“專家共識(shí)”。

2.3各指南關(guān)于肝硬化前CHB患者抗病毒治療判斷標(biāo)準(zhǔn)的比較 CHB患者是否抗病毒治療主要依據(jù)HBV-DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[13-17]。本文總結(jié)了不同指南推薦的肝硬化前CHB抗病毒治療的適應(yīng)證，見表2。

表2 納入的指南肝硬化前CHB患者抗病毒的判斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Antiviral indications for CHB patients before cirrhosis in included guidelines

CHB中醫(yī)診療指南[18]與納入的其他指南不同，該指南根據(jù)證候，將CHB分為肝膽濕熱證，肝郁脾虛證，肝、腎陰虛證，瘀血阻絡(luò)證，脾腎陽(yáng)虛證，參照2015年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病專業(yè)委員會(huì)制定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》，進(jìn)行辨證論治。

2.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 正式評(píng)價(jià)時(shí)，4名評(píng)價(jià)者的ICC為0.983，95%CI(0.982，0.990)，一致性較為可信。

納入指南的總體質(zhì)量不高，6個(gè)領(lǐng)域中，平均分?jǐn)?shù)≥60%的領(lǐng)域?yàn)椤胺秶c目的”和“清晰性”。19部指南在“范圍與目的”“參與人員”“嚴(yán)謹(jǐn)性”“清晰性”“應(yīng)用性”和“獨(dú)立性”6個(gè)領(lǐng)域的平均得分分別為68%，35%，12%，79%，23%，52%，2部指南[25，28]推薦級(jí)別為A級(jí)，5部指南[16-17，24，26，29]推薦級(jí)別為B級(jí)，12部指南[11-15，18-23，27]推薦級(jí)別為C級(jí)。納入指南各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化得分見表3。

表3 納入指南AGREE Ⅱ評(píng)價(jià)結(jié)果 Tab.3 Evaluation of included guidelines with AGREE Ⅱ %

3 討論

3.1指南的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究表明，目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于CHB管理指南的質(zhì)量良莠不齊，其中“嚴(yán)謹(jǐn)性”和“應(yīng)用性”領(lǐng)域平均分最低，表明指南的制定者對(duì)這些領(lǐng)域的關(guān)注相對(duì)較少。

指南制訂的嚴(yán)謹(jǐn)性是指南質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要項(xiàng)目，是指南制定過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)，直接影響了指南推薦的質(zhì)量和可應(yīng)用性。僅4部指南[16，21，25，28]提到在發(fā)布前經(jīng)過(guò)外部專家評(píng)審，說(shuō)明推薦建議的制定存在一定的主觀性。僅NICE 2013[28]提到了指南的更新，意味著指南不能跟上最近的治療進(jìn)展。

關(guān)于“應(yīng)用性”領(lǐng)域，僅2部指南[25，28]描述了其推薦建議應(yīng)用時(shí)的阻礙因素及相關(guān)資源。一些與傳統(tǒng)方案不一致的新的推薦建議應(yīng)用到臨床實(shí)踐時(shí)，如果指南的制定者給出推薦建議應(yīng)用過(guò)程中可能的阻礙因素以及克服困難所需要的資源，則對(duì)于新指南的傳播使用事半功倍。

3.2指南質(zhì)量有待提高和推薦內(nèi)容存在差異的原因

3.2.1指南開發(fā)小組的相關(guān)專業(yè)人員的情況差異 所遴選的指南專家組成員在學(xué)科/專業(yè)、國(guó)家/地區(qū)、專業(yè)技術(shù)水平和對(duì)指南解答問(wèn)題的熟悉程度方面存在差異。當(dāng)專家組成員來(lái)自集中地區(qū)、專業(yè)技術(shù)水平不是很高、不適宜于指南的課題和范圍或?qū)υ撝改闲枰獯鸬膯?wèn)題陌生時(shí)，得出的推薦意見往往存在較大偏倚。

3.2.2是否搜集目標(biāo)人群的觀點(diǎn)和意愿 當(dāng)患者或公眾參與到臨床指南的開發(fā)過(guò)程中時(shí)，該指南會(huì)考慮他們對(duì)衛(wèi)生服務(wù)的體驗(yàn)和期望，因而得出的推薦建議很可能與未考慮患者或公眾的指南的推薦建議不同。

3.2.3檢索證據(jù)的詳細(xì)策略和(或)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的差異 當(dāng)指南在搜集證據(jù)時(shí)檢索策略不同，如使用的檢索詞、檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)涵蓋的時(shí)間，和(或)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，則入選的文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量差異很大，導(dǎo)致推薦建議不同。

3.2.4形成推薦建議的方法差異 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證方法制定的指南，指南制定小組成員基于系統(tǒng)搜集到的研究證據(jù)的強(qiáng)度，結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)，綜合考慮利弊平衡、患者的價(jià)值觀和意愿以及成本后，得出推薦與否及推薦建議的級(jí)別；基于專家共識(shí)制定的非循證方法制定的指南，指南制定小組成員依據(jù)專家經(jīng)驗(yàn)和部分研究證據(jù)，通過(guò)會(huì)議共識(shí)形成指南的推薦建議。兩種方法得出的推薦建議存在偏倚的可能較大。

3.3肝硬化前患者抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于肝硬化前CHB患者抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)，10部指南[11-13，15，19-21，24-25，28]主要考慮HBV-DNA、ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度，而不區(qū)分HBeAg狀態(tài)；7部指南[14，16-17，22-23，26，29]除了考慮上述因素，同時(shí)區(qū)分HBeAg狀態(tài)。

10部指南中，對(duì)于HBV-DNA的界定，8部指南[11-13，19-21，24，28]為>2000 U·mL-1(或≥2000 U·mL-1)，WHO 2015指南[25]為>20 000 U·mL-1，CHB防治指南[15]為HBV-DNA陽(yáng)性；對(duì)于ALT的界定，8部指南[11-12，15，19-21，24，28]為>ULN，JSH 2020指南[13]為≥31 U·L-1，WHO 2015指南[25]則不考慮ALT。

另外7部指南，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者HBV-DNA的界定，6部指南[14，16-17，22，26，29]為≥20 000 U·mL-1(或>20 000 U·mL-1或≥20 000 U·mL-1)，WGO 2016指南[23]為≥2 000 U·mL-1；對(duì)于HBeAg陰性患者，6部指南[14，16-17，22，26，29]為≥2000 U·mL-1(或>2000 U·mL-1或≥2 000 U·mL-1)，WGO 2016指南[23]為≥20 000 U·mL-1；關(guān)于WGO 2016指南[23]對(duì)HBV-DNA的界定與其他6部指南的不同，筆者認(rèn)為很可能是該指南制定者出現(xiàn)的筆誤；對(duì)于ALT的界定，5部指南[14，16-17，22-23]為>2×ULN(或≥2×ULN或≥2×ULN)，2部指南[26，29]為>ULN。

SA 2013指南[27]與其他指南不同，該指南的判斷標(biāo)準(zhǔn)不是依據(jù)HBV-DNA和ALT，而是肝臟活檢，對(duì)中度至重度壞死性炎癥和/或纖維化(Metavir評(píng)分≥A2或≥F2)的患者進(jìn)行抗病毒治療，這就決定了該國(guó)的CHB患者在確定治療前需要做肝臟活檢，為有創(chuàng)檢查，增加了患者接受治療的難度。

對(duì)比上述指南后，相對(duì)于7部指南[14，16-17，22-23，26，29]抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)需要區(qū)分HBeAg狀態(tài)，這10部指南[11-13，15，19-21，24-25，28]不再區(qū)分HBeAg狀態(tài)，因而接受治療的人群范圍更廣[30]；CHB防治指南[15]治療標(biāo)準(zhǔn)更低，只要HBV-DNA陽(yáng)性，就接受治療，這可能與患者肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)不能被清除，存在HBV 再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，目前的抗病毒治療方案可抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[31-33]，長(zhǎng)期治療可改善CHB肝硬化患者的肝臟組織學(xué)病變[34-35]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HC)的發(fā)生率[36-37]，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[38-39]有關(guān)。

3.4本研究的優(yōu)勢(shì)和局限性 本研究的優(yōu)勢(shì)：①本研究首次基于AGREE Ⅱ?qū)臧l(fā)布的CHB管理指南做了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且比較不同指南抗病毒治療的適應(yīng)證。②分析現(xiàn)有指南在制定方法學(xué)方面的不足，為今后CHB管理指南的更新或制定新的指南提供參考。

本研究的局限性：①納入指南的語(yǔ)言僅限中文和英文，不包括其他語(yǔ)言，可能出現(xiàn)選擇性偏倚，今后應(yīng)納入更多語(yǔ)種的指南以使評(píng)價(jià)的結(jié)果更加合理。②指南的評(píng)價(jià)采用的是AGREE Ⅱ，該工具主要評(píng)價(jià)指南制定的方法學(xué)，無(wú)法反映推薦建議的質(zhì)量，因此，有可能出現(xiàn)指南質(zhì)量的優(yōu)劣與臨床有效性的相互矛盾。③AGREE Ⅱ六個(gè)領(lǐng)域得分權(quán)重如何，是否有某一領(lǐng)域的重要性大于其他領(lǐng)域，因此總體推薦意見帶有一定的主觀性，期待AGREE Ⅱ工具的下一版本的開發(fā)增加各領(lǐng)域權(quán)重的情況。