曹巖，周正，方芳

作者單位：1唐山市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 唐山063000；

2唐山市愛爾眼科醫(yī)院屈光科，河北 唐山063000

高血壓是心血管疾病中發(fā)病率最高的疾病，可引起心、腦、腎等靶器官損害，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量和預(yù)后，并是影響高血壓及其并發(fā)癥防治的關(guān)鍵問題［1］。體循環(huán)外周阻力升高是血壓異常升高的主要原因，而微循環(huán)是外周血管阻力升高的關(guān)鍵部位，研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人常出現(xiàn)微循環(huán)的改變，認(rèn)為微循環(huán)異常是降壓藥物控制血壓后，病人仍發(fā)生靶器官損傷的重要原因，故成為防治高血壓靶器官損害的新靶點(diǎn)［2-4］。視網(wǎng)膜血管是機(jī)體唯一可通過無創(chuàng)非侵入方法直接觀察到的血管，高血壓性視網(wǎng)膜病變（HRP）可直接反映心、腎等全身臟器血管的改變情況，是觀察機(jī)體微循環(huán)的窗口，但臨床對(duì)HRP 及微循環(huán)障礙有針對(duì)性的特效藥物較少，西醫(yī)主要以降壓、改善微循環(huán)類藥物治療，但長期臨床工作經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，常難以取得滿意效果。劉偉偉［5］的報(bào)道指出，采用活血化瘀方聯(lián)合吸入卡波金（含5%二氧化碳的氧氣體）治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變具有可靠性與有效性，提示中西醫(yī)結(jié)合可能有助于療效的提高，但中醫(yī)藥種類較多，如何配伍能最大化病人受益值得研究。同時(shí)HRP 治療后，對(duì)靶器官心腎微循環(huán)及功能的影響尚未明確，是否具有防治心腎靶器官損害的作用仍有待探討。鑒于此本研究選取160 例HRP 病人，采用自擬的益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西醫(yī)治療HRP，探討兩種方案聯(lián)合對(duì)HRP 病人心腎微循環(huán)及心腎功能的影響，為臨床治療HRP及靶器官損害防治提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年6 月至2019 年6 月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的160 例高血壓性視網(wǎng)膜病變（HRP）病人，抽簽分為兩組，對(duì)照組與觀察組，各80例。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病程、HRP病程、飲酒史、吸煙史、心功能異常、腎功能異常、HRP 疾病嚴(yán)重程度、合并疾病等資料均衡可比（P>0.05），見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人簽署知情同意書。

表1 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變（HRP）病人臨床資料對(duì)比

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且出現(xiàn)視力突然或逐漸降低，Keith-Wagnar 分級(jí)Ⅰ～Ⅳ級(jí)，經(jīng)眼底熒光血管造影檢查確診為HRP；中醫(yī)診斷參考全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中肝陽上亢瘀血阻滯證標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性良好；無相關(guān)藥物過敏史；符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)異常不能表達(dá)自身感受或難以接受調(diào)查及評(píng)估者；合并有心肌炎；嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺栓塞、貧血、主動(dòng)脈瓣狹窄、自身免疫病、炎癥感染、心包血液病、嚴(yán)重的全身系統(tǒng)疾病、使用炎性抑制劑以及嚴(yán)重出血傾向的病人、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄伴孤立腎者；對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏者；失訪者；自行退出者。

1.4 方法（1）對(duì)照組：給予常規(guī)西醫(yī)治療。硝苯地平控釋片（Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)X20010169）10 毫克/次，3 次/天口服治療，前列地爾（UCB Pharma GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20130419）10 微克/次，1 次/天靜脈推注，維生素E（山西天致藥業(yè)有限公司，批號(hào)H14021691，批次20170301；5 毫克/片）、復(fù)方蘆丁片（山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)H14022533，批次20161215；每片蘆丁20 mg，維生素C50 mg），3 次/天，2 片/次，口服。（2）觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣化瘀平肝滋腎方，黃芪45 g、黨參18 g、丹參30 g、當(dāng)歸30 g、赤芍20 g、丹皮10 g、川芎10 g、益母草10 g、柴胡20 g、木瓜10 g、天麻10 g、鉤藤10 g、菊花10 g、夏枯草10 g、石決明10 g、珍珠母10 g、淫羊藿15 g、山萸肉15 g、補(bǔ)骨脂15 g、牛膝15 g，由該院中藥室統(tǒng)一煎制，300 毫升/劑，溫服，3 次/天。兩組均治療3個(gè)月。

1.5 療效評(píng)定中醫(yī)癥候包括眩暈、視力降低、頭痛、腰膝酸軟、急躁易怒、耳鳴健忘、五心煩熱，均按照無、輕、中、重依次取0、1、2、3分，中醫(yī)癥候積分取各項(xiàng)之和。顯效：癥候積分減少>70%；有效：癥候積分減少30%～70%；無效：癥候積分減少<30%。總有效率為顯效、有效之和。

1.6 觀察指標(biāo)（1）比較兩組治療后總有效率。（2）比較兩組治療前后收縮壓、舒張壓：在端坐位下，采用上海鹿得醫(yī)療器械貿(mào)易有限公司血壓計(jì)LD-327測(cè)量，測(cè)量前囑病人靜坐15 min，均測(cè)量3 次，取平均值作為最終數(shù)據(jù)。（3）比較兩組治療前后視力變化：采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表評(píng)估。（4）比較兩組治療前后心腎微循環(huán)指標(biāo)：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、組織因子途徑抑制物（tissuefactor pathway inhibitor，TFPI）、組織因子、血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、神經(jīng)肽Y、血栓素A2，采集空腹肘部靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，ET-1、血栓素A2、神經(jīng)肽Y通過放射免疫法測(cè)定，其余均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定方法測(cè)定，試劑盒均購于上海西唐生物科技有限公司。（5）比較兩組治療前后心腎功能指標(biāo)：腦鈉肽、心臟射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass indix，LVMI）、血肌酐、尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）、尿白蛋白/尿肌酐比值（Urinary Microalbumin/increatinin ration，UACR）、尿β2-微球蛋白（urinaryβ 2-microgloblin，β2-MG）、內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr），采用美國HP-1000 型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)并記錄LVEF、LVMI 水平，采用深圳市藍(lán)韻實(shí)業(yè)有限公司苦味酸法試劑盒檢測(cè)血肌酐水平，并計(jì)算Ccr，免疫速率散射比濁法檢測(cè)并統(tǒng)計(jì)MAU、β2-MG、腦鈉肽、UACR，試劑盒均購于美國羅氏公司。（6）分析心腎微循環(huán)指標(biāo)與心腎功能指標(biāo)的相關(guān)性。（7）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)。同組內(nèi)前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率描述。兩組間比較為χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。等級(jí)資料為秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性檢驗(yàn)為Pearson相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 總有效率觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人療效比較/例（%）

2.2 血壓水平兩組收縮壓、舒張壓治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后收縮壓、舒張壓均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人治療前后血壓水平的比較/（mmHg，± s）

表3 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人治療前后血壓水平的比較/（mmHg，± s）

組別對(duì)照組治療前治療后配對(duì)t，P值觀察組治療前治療后配對(duì)t，P值成組t，P值治療前治療后收縮壓舒張壓例數(shù)80 170.05±8.64 139.65±9.39 23.02，<0.001 104.96±9.27 82.55±6.42 18.26，<0.001 80 168.84±10.01 126.97±8.77 18.00，<0.001 106.22±7.34 74.09±5.43 18.53，<0.001 0.818，0.415 8.83，<0.001 0.953，0.342 9.00，<0.001

2.3 視力變化兩組視力分布情況治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 治療前后兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人視力變化分布比較/例（%）

2.4 心腎微循環(huán)指標(biāo)治療前組間NAG、TFPI、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組NAG、組織因子、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2 均低于治療前，TFPI 均高于治療前（P<0.05）；觀察組治療后NAG、組織因子、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2 低于對(duì)照組，TFPI 高于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

表5 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人治療前后心腎微循環(huán)指標(biāo)比較/± s

注：NAG為N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶，TFPI為組織因子途徑抑制物，ET-1為血漿內(nèi)皮素-1。

組別對(duì)照組治療前治療后配對(duì)t，P值觀察組治療前治療后配對(duì)t，P值成組t，P值治療前治療后例數(shù)80 NAG/（U/L）組織因子/（ng/L）TFPI/（μg/L）ET-1/（ng/L）神經(jīng)肽Y/（ng/L）血栓素A2/（μg/L）22.59±6.01 12.37±2.49 16.04，<0.001 80.02±11.67 61.45±8.33 12.53，<0.001 124.91±31.49 140.39±25.78 2.27，0.026 198.85±14.21 123.59±17.30 61.36，<0.001 149.30±25.95 126.49±20.63 3.97，<0.001 231.98±50.01 193.57±31.29 7.29，<0.001 80 22.64±5.79 8.14±1.25 45.19，<0.001 78.86±10.28 50.73±7.06 44.45，<0.001 119.86±27.95 157.42±30.14 20.92，<0.001 202.06±16.49 105.38±15.09 27.57，<0.001 152.31±34.85 116.50±19.83 15.01，<0.001 227.44±46.98 178.29±26.45 7.05，<0.001 0.59，0.555 3.34，0.001 0.05，0.957 13.58，<0.001 0.67，0.506 8.78，<0.001 1.07，0.285 3.84，<0.001 1.32，0.189 7.10，<0.001 0.62，0.536 3.12，0.002

2.5 心腎功能指標(biāo)治療前心腎功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 均低于治療前，LVEF、Ccr 均高于治療前（P<0.05）；兩組治療前后LVMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 低于對(duì)照組，LVEF、Ccr 高于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表6。

表6 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人治療前后心腎功能指標(biāo)比較/± s

表6 兩組高血壓性視網(wǎng)膜病變病人治療前后心腎功能指標(biāo)比較/± s

注：LVEF 為心臟射血分?jǐn)?shù)，LVMI 為左室質(zhì)量指數(shù)，MAU 為尿微量白蛋白，UACR 為尿白蛋白/尿肌酐比值，β2-MG 為尿β2-微球蛋白，Ccr為內(nèi)生肌酐清除率。

組別對(duì)照組治療前治療后配對(duì)t，P值觀察組治療前治療后配對(duì)t，P值成組t，P值治療前治療后例數(shù)80腦鈉肽/（ng/L）LVEF/%LVMI/（g/m2）MAU/（mg/L）UACR/（mg/g）β2-MG/（mg/L）Ccr/（mL/min）269.18±27.49 239.65±23.71 4.75，<0.001 50.09±3.58 53.87±2.96 5.49，<0.001 122.85±22.47 121.97±23.62 0.60，0.548 27.89±2.38 24.77±1.83 5.65，<0.001 35.29±5.93 26.20±3.65 10.50，<0.001 4.92±0.63 3.84±0.59 11.36，<0.001 78.82±8.37 87.55±6.39 8.80，<0.001 80 273.32±25.46 205.04±18.53 17.75，<0.001 50.21±4.14 56.59±2.42 7.95，<0.001 120.69±20.75 119.88±21.93 0.51，0.612 27.94±2.13 22.17±1.94 10.53，<0.001 34.92±5.85 21.05±3.73 20.57，<0.001 4.85±0.55 3.12±0.51 15.63，<0.001 80.05±7.96 92.22±6.04 10.41，<0.001 0.95，0.343 4.75，<0.001 0.99，0.325 10.29，<0.001 0.20，0.845 6.36，<0.001 0.63，0.528 0.58，0.563 0.14，0.889 8.72，<0.001 0.40，0.692 8.83，<0.001 0.75，0.455 8.26，<0.001

2.6 觀察組心腎微循環(huán)指標(biāo)與心腎功能指標(biāo)的相關(guān)性以觀察組的資料進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果：NAG、組織因子、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2 均與腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 呈正相關(guān)，與LVEF、Ccr 呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；TFPI 均與腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 呈負(fù)相關(guān)，與LVEF、Ccr呈正相關(guān)（P<0.05）。見表7。

表7 高血壓性視網(wǎng)膜病變病人80例心腎微循環(huán)指標(biāo)與心腎功能指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析結(jié)果

2.7 不良反應(yīng)對(duì)照組3 例出現(xiàn)水腫，觀察組1 例出現(xiàn)前列地爾注射部位發(fā)紅。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率1.25%（1/80）與對(duì)照組3.75%（3/80）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher確切概率法，P=0.620）。

3 討論

目前西醫(yī)治療HRP 多采用以降壓為基礎(chǔ)的對(duì)癥治療，但長期臨床工作經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單純依賴常規(guī)西醫(yī)治療，存在部分的病人不能取得預(yù)期效果，故需聯(lián)合其他方法。中醫(yī)學(xué)中，HRP 屬于“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，病機(jī)是陰虛陽亢，浮陽不潛，致下虛上實(shí)，陰不制陽，肝之陽氣升而無制，亢而化火，日久引起氣虛血瘀，脈道閉阻而發(fā)病，故宜以益氣化瘀平肝滋腎為主要原則。本研究顯示，觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組，視力改善優(yōu)于對(duì)照組，提示益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西醫(yī)治療HRP，可改善病人視力，降低血壓，療效顯著，且安全性高。益氣化瘀平肝滋腎方中黃芪、黨參、當(dāng)歸補(bǔ)中益氣、補(bǔ)血活血、健脾益肺，為君藥；赤芍、丹皮、丹參、川芎、益母草、夏枯草清熱涼血、活血祛瘀，通經(jīng)止痛，為臣藥；天麻、鉤藤、菊花、石決明、珍珠母清肝明目、平肝潛陽、祛風(fēng)通絡(luò)，為佐藥；木瓜、淫羊藿、山萸肉、補(bǔ)骨脂、牛膝可溫腎助陽、逐瘀通經(jīng)，為使藥，諸藥合用，可共奏活血化瘀、滋腎平肝、宣痹通脈、滋陰潛陽等功效，故療效顯著。

NAG 活性可反映腎實(shí)質(zhì)病變，可用于早期腎損傷的監(jiān)測(cè)，靈敏度較高［8］。TFPI 與組織因子具有相反作用，其中組織因子是經(jīng)典的外源性凝血途徑啟動(dòng)因子，能反映血管內(nèi)皮的損傷情況［9］。ET-1 具有縮血管作用，與血壓水平具有相關(guān)性［10］。神經(jīng)肽Y是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素，具有抑制肌肉興奮、抑制交感興奮等的作用［11］。血栓素A2 可激活、聚集血小板，并具有強(qiáng)烈促進(jìn)血管收縮作用［12］。本研究顯示，益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西醫(yī)治療HRP，可降低NAG、組織因子、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2，提高TFPI，改善心腎微循環(huán)情況?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，益氣化瘀平肝滋腎方中黃芪、黨參等具有增強(qiáng)免疫力、擴(kuò)張血管、降壓、改善微循環(huán)、增強(qiáng)造血功能、增強(qiáng)提高機(jī)體抗氧化能力、增強(qiáng)心臟功能，降血脂、降低血壓、增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善微循環(huán)與血液流變性、抗血栓、抗炎、保肝等多種作用，能從多靶點(diǎn)多途徑發(fā)揮效應(yīng)，因此能改善心腎微循環(huán)［13-18］。

目前已經(jīng)明確持續(xù)的高血壓可引起腎功能損害，并可能誘發(fā)心血管事件、心功能損傷［19］，且發(fā)病早期比較隱匿，如何早期發(fā)現(xiàn)心腎功能損傷，啟動(dòng)干預(yù)措施，最大程度改善病人預(yù)后是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。MAU、UACR、β2-MG、Ccr 是常用腎功能指標(biāo)［20］，腦鈉肽、LVEF 可反映心功能與心肌損傷情況。本研究顯示，益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西醫(yī)治療HRP，可降低腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG，提高TFPI，改善病人心腎功能，其機(jī)制可能與益氣化瘀平肝滋腎方多靶點(diǎn)、多途徑作用有關(guān)。本研究顯示，NAG、組織因子、ET-1、神經(jīng)肽Y、血栓素A2 均與腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 呈正相關(guān)，與LVEF、Ccr 呈負(fù)相關(guān)，TFPI 均與腦鈉肽、MAU、UACR、β2-MG 呈負(fù)相關(guān)，與LVEF、Ccr 呈正相關(guān)，不僅提示心腎微循環(huán)可影響HRP 病人心腎功能，是益氣化瘀平肝滋腎方改善心腎功能的作用機(jī)制之一，亦可能是心腎功能受損的一個(gè)潛在干預(yù)靶點(diǎn)，同時(shí)說明檢測(cè)心腎微循環(huán)指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)病人心腎功能，從而為臨床預(yù)防性治療提供重要的參考信息。本研究不足之處在于，結(jié)合以往自身長期的工作經(jīng)驗(yàn)采用自擬中藥方劑治療HRP，雖取得了一定效果，但由于研究的新穎性，缺乏相關(guān)文獻(xiàn)的論證，仍有待于后續(xù)研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西醫(yī)治療HRP，可降低血壓，提高視力，改善心腎微循環(huán)和心腎功能，療效顯著，安全可靠，且心腎微循環(huán)可影響心腎功能，可能是心腎功能受損的一個(gè)潛在作用靶點(diǎn)。