劉 歡，鄧海艷，田小雪，孫鶴寧，劉曉健，王洪新

（錦州醫(yī)科大學(xué)遼寧省心腦血管藥物重點實驗室，遼寧 錦州 121001）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以肺血管阻力和肺動脈壓升高為特征的一組臨床綜合征，是慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病最常見的并發(fā)癥之一［1］。有研究表明，炎癥是PAH的顯著病理特征之一，PAH患者中肺組織促炎細(xì)胞因子增加［2］。同時據(jù)報道，PAH可能加重肺纖維化，嚴(yán)重PAH患者也可能患有肺纖維化。在PAH發(fā)展過程中，肺血管重構(gòu)是由特發(fā)性肺纖維化引起的，促纖維化因子的分泌可使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加，從而加劇肺血管重構(gòu)或肺損傷，導(dǎo)致PAH［1］，基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和羥脯氨酸（hydroxyproline，HYP）等均參與肺纖維化的形成和發(fā)展［3-4］。缺氧是PAH發(fā)病機(jī)制中的一個危險因素［5］。到目前為止，由于缺乏有效的治療方法，PAH患者的死亡率仍然很高［6］。因此，尋找新的PAH治療藥物并揭示其潛在的分子機(jī)制具有重要意義。

鈣蛋白酶1屬非溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族，主要通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加而激活，與許多慢性血管性疾病有密切聯(lián)系［7-9］。NF-κB是控制炎癥信號及先天性和適應(yīng)性免疫的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，能夠上調(diào)多種炎癥因子表達(dá)，在包括PAH在內(nèi)的多種疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［10-11］。有研究表明，在低氧缺血狀態(tài)下，組織細(xì)胞可表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而激活鈣蛋白酶1［12］。而活化鈣蛋白酶1能夠激活NF-κB，進(jìn)而使其下游因子表達(dá)增多，如TNF-α，IL-1β，MMP-9和TGF-β1等［13-14］，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和纖維化反應(yīng)，加劇PAH的發(fā)展。

黃芪多糖（Astragalus polysaccharides，APS）是我國傳統(tǒng)中藥黃芪的主要成分之一，具有抗炎、抗凋亡、抗病毒和抗氧化作用，并對心血管疾病有很好的治療作用［15-16］。有實驗表明，APS對野百合堿誘導(dǎo)的PAH有保護(hù)作用［17］，但對低氧誘導(dǎo)的PAH的作用尚未見文獻(xiàn)報道。本研究旨在探討APS對低氧誘導(dǎo)小鼠PAH的影響及其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 藥物、試劑和儀器

APS（純度95%）（南京景竹生物科技有限公司）；BAY11-7082和MDL-28170（上海藍(lán)木化工有限公司）；兔抗小鼠鈣蛋白酶1和NF-κB P65多克隆抗體、兔抗小鼠β肌動蛋白單克隆抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司）；兔抗小鼠磷酸化NF-κB P65（phosphorylated NF-κB P65，p-NF-κB P65）和TGF-β1多克隆抗體（萬類生物有限公司）；兔抗小鼠MMP-9多克隆抗體，辣根過氧化物酶標(biāo)記山羊抗兔IgG抗體（二抗）（武漢愛博泰克生物科技有限公司）；ELISA試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）；HE染色試劑盒（碧云天生物技術(shù)研究所）。Masson染色液（北京雷根生物技術(shù)有限公司）；胎牛血清（美國Sigma公司）；高糖DMEM（美國Gibico公司）；CCK-8試劑盒（上海奧默生物技術(shù)有限公司）。低溫高速離心機(jī)（美國Thermo Fisher公司）；BL-420S生物機(jī)能實驗系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；凝膠成像儀和半干轉(zhuǎn)印儀（美國Bio-Rad公司）；Leica DMI 3000B倒置顯微鏡（德國Leica公司）。

1.2 動物、模型制備和分組給藥

野生型雄性C57BL/6小鼠40只，6～9周齡，體重20～30 g（遼寧生物技術(shù)股份有限公司），動物許可證編號：SYXK（遼）2019-0007；雄性鈣蛋白酶1敲除（calpain-1knockout，Capn1 EK684 FN-/-）型小鼠16只，6～9周齡，體重15～30 g（廣州賽業(yè)生物科技有限公司），動物許可證編號：SYXK（遼）2017-0003。小鼠自由攝食飲水，預(yù)適應(yīng)7 d后進(jìn)行分組處理。采用低氧艙（10% O2，90% N2）內(nèi)飼養(yǎng)制備肺動脈高壓模型小鼠。野生型小鼠分為5組，每組8只：正常對照組、低氧模型組、模型+APS 200和400 mg·kg-1組（ig給予，每日1次），模型+BAY11-7082 5 mg·kg-1（ip給予，每周3次）；Capn1 EK684 FN-/-小鼠分為敲除對照組和敲除低氧模型組。正常對照和敲除對照組小鼠飼養(yǎng)于正常環(huán)境中，其余組均置低氧艙內(nèi)，持續(xù)低氧飼養(yǎng)28 d，艙內(nèi)用無水氯化鈣吸收水蒸氣和CO2。

1.3 右心室收縮壓和右心室肥厚指數(shù)檢測及樣本制備

28 d后，小鼠ip給予10%水合氯醛（3.5 mL·kg-1）麻醉，采用經(jīng)肋間肌穿刺法檢測小鼠右心室收縮壓（right ventricular systolic pressure，RVSP）。眼球取血液后立即取雙肺和心臟，血液694×g離心15 min，取上清液，置-20℃冰箱備用。稱全心重量及右心室重量，計算右心肥厚指數(shù)（right ventricular hypertrophy index，RVHI），RVHI=右心室重量（g）/（左心室重量+室間隔重量）（g）；右肺置于-80℃冰箱中保存，用于HYP水平檢測和Western印跡法實驗；左肺置于4%多聚甲醛中固定24 h，后續(xù)進(jìn)行HE染色和Masson染色。

1.4 HE染色觀察肺小血管重構(gòu)

取1.3用4%多聚甲醛固定的左肺組織，石蠟包埋，制成厚度5μm的切片，進(jìn)行HE染色。采用Image-Pro Plus程序收集和分析圖像，計算血管壁厚度比和血管壁面積比。血管壁厚度比（%）=（血管外徑-血管內(nèi)徑）/血管外徑×100%；血管壁面積比（%）=（血管總面積-管腔面積）/血管總面積×100%。

ERP發(fā)展至今，作為一個目前被廣泛認(rèn)可的、能體現(xiàn)企業(yè)管理理念的信息平臺，它主要突出表現(xiàn)在：從人治到法治的規(guī)范化管理；流程透明，信息暢通；對內(nèi)、外部環(huán)境的變化響應(yīng)及時；數(shù)據(jù)提供實時；強(qiáng)化企業(yè)上下游之間的信息溝通。

1.5 Masson染色觀察肺組織膠原纖維沉積

取1.3制備的左肺組織，石蠟包埋，切片，常規(guī)脫蠟至水，加Bouin固定液固定2 h，天青石藍(lán)染色液進(jìn)行染色，水洗；蘇木精染色，鹽酸乙醇溶液分化，蒸餾水洗滌，麗春紅酸品紅溶液染色，蒸餾水洗滌，1%磷鉬酸染色，無需水洗直接滴加苯胺藍(lán)溶液，弱酸處理。之后快速脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。采用Image-Pro Plus分析圖像，計算膠原纖維沉積面積百分?jǐn)?shù)（即膠原纖維面積/總面積×100%）。

1.6 肺動脈平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)

分離野生型C57BL/6小鼠肺動脈，用含1%青、鏈霉素的PBS沖洗數(shù)次，直至液體清亮?？v向剪開肺動脈，將內(nèi)外膜刮去，所得的中膜轉(zhuǎn)移到含20%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中。把分離的肺動脈切成1 mm×1 mm×1 mm小塊，將其轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)瓶中，加入培養(yǎng)液。瓶底朝上，靜置于37℃、5% CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育4～5 h，待組織塊干涸后，翻轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶，讓培養(yǎng)液慢慢浸潤組織塊。待細(xì)胞長到80%～90%時可進(jìn)行細(xì)胞傳代。倒去培養(yǎng)瓶中舊培養(yǎng)基，加PBS充分清洗細(xì)胞面。倒去PBS加0.25%胰蛋白酶1 mL，37℃消化1 min細(xì)胞收縮變圓形，立即加入含血清培養(yǎng)基終止消化。反復(fù)吹打細(xì)胞使其脫落，1∶3分瓶接種。

1.7 細(xì)胞分組

取1.6培養(yǎng)的細(xì)胞，制備成2×107L-1細(xì)胞懸液，取100 μL細(xì)胞懸液接種于96孔中37℃，5% CO2恒溫細(xì)胞培養(yǎng)箱中24 h。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，確定APS濃度為0.6 g·L-1。細(xì)胞分為細(xì)胞對照組、低氧組、低氧+APS 0.6 g·L-1、低氧+BAY11-7082 10 μmol·L-1、低氧+MDL-28170 10 μmol·L-1組。除細(xì)胞對照組外，其余組加藥后直接置低氧培養(yǎng)箱（3% O2、97% N2）培養(yǎng)24 h。收集細(xì)胞并轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi)，2775×g，離心3 min，棄上清，加入細(xì)胞裂解液重懸細(xì)胞，每隔5 min振蕩20 s，共6次。靜置30 min后15 984×g，離心20 min，取上清。

1.8 CCK-8法檢測肺動脈平滑肌細(xì)胞存活率

取1.7分組的細(xì)胞，每個孔中加入10 μL CCK-8試劑，并在恒溫培養(yǎng)箱中孵育3 h，最后在450 nm處測定吸光度（A450nm）值，計算細(xì)胞存活率。細(xì)胞存活率（%）=（實驗組A450nm-空白孔A450nm）/（細(xì)胞對照組A450nm-空白孔A450nm）×100%。

1.9 ELlSA檢測小鼠血清和肺動脈平滑肌細(xì)胞中l(wèi)L-1 β和TNF- α水平及肺組織中HYP水平

取1.3制備的小鼠血清和1.7分組的細(xì)胞，按ELISA試劑盒說明檢測小鼠血清和細(xì)胞中IL-1β和TNF-α水平及1.3制備的肺組織中HYP水平。

1.10 Western印跡法檢測小鼠肺組織和肺動脈平滑肌細(xì)胞中鈣蛋白酶1，TGF- β1和MMP-9蛋白表達(dá)水平和NF- κB P65蛋白磷酸化水平

取1.3制備的肺組織，加1%PMSF的RIPA緩沖液分離出總蛋白以及取1.7制備的細(xì)胞進(jìn)行蛋白定量。將等量的蛋白質(zhì)樣品經(jīng)SDS-PAGE（10%～12%聚丙烯酰胺凝膠）分離后轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜上，用1%BSA室溫封閉1.5 h，然后在4℃下與一抗〔鈣蛋白酶1（1∶1000）、NF-κB P65（1∶1500）、p-NF-κB P65（1∶800）、TGF-β1（1∶800）、MMP-9（1∶1500）和 β肌動蛋白（1：3000）〕孵育過夜。TBST洗滌3次，然后在室溫下與二抗（1∶10 000）孵育2 h。用Bio-Rad凝膠成像系統(tǒng)進(jìn)行圖像采集，Image J軟件進(jìn)行半定量分析，用目的蛋白條帶和內(nèi)參蛋白條帶積分吸光度值的比值表示目的蛋白相對表達(dá)水平，p-NF-κB P65與NF-κB P65條帶吸光度值的比值表示NF-κB P65磷酸化水平。

1.11 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠右心室收縮壓及右心室肥厚指數(shù)的影響

如表1所示，與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠RVSP和RVHI顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、模型+BAY11-7082組和敲除低氧組的RVSP和RVHI顯著降低（P＜0.05）。

Tab.1 Effect of Astragalus polysaccharides（APS）on right ventricular systolic pressure（RVSP）and right ventricular hypertrophy index（RVHl）of mice with pulmonary arterial hypertension（PAH）induced by hypoxia

2.2 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠肺小血管重構(gòu)的影響

Tab.2 Effect of APS on vascular wall thickness ratio(WTR)and wall area ratio(WAR)of mice with PAH induced by hypoxia

2.3 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠肺組織纖維化的影響

Masson結(jié)果（圖2）顯示，野生型正常對照組小鼠肺組織中膠原纖維滲出較少，低氧模型組小鼠肺組織膠原纖維滲出增多；模型+APS組、模型+BAY11-7082和敲除低氧組小鼠肺組織膠源纖維滲出減少。Masson圖像分析結(jié)果（表3）顯示，與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠膠原沉積面積指數(shù)顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、模型+BAY11-7082組和敲除低氧組小鼠肺組織膠原沉積面積指數(shù)顯著降低（P＜0.05）。

Tab.3 Effect of APS on collagen fiber deposition area in lung tissue of mice with PAH induced by hypoxia

2.4 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細(xì)胞存活率的影響

CCK-8檢測結(jié)果（表4）顯示，與細(xì)胞對照組比較，低氧模型組細(xì)胞存活率顯著升高（P＜0.05），說明低氧可誘導(dǎo)PASMC增殖；與低氧模型組相比，低氧+APS組、低氧+MDL-28170組、低氧+BAY11-7082組細(xì)胞存活率均下降（P＜0.05），說明APS對PASMC增殖有抑制作用。

Tab.4 Effect of APS on viability of pulmonary artery smooth muscle cells（PASMCs）treated with hypoxia

2.5 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠血清及肺動脈平滑肌細(xì)胞中l(wèi)L-1 β和TNF- α水平的影響

2.5.1 小鼠血清

ELISA結(jié)果（表5）顯示，與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠血清中IL-1β和TNF-α的水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、敲除低氧組和模型+BAY11-7082組小鼠血清中的IL-1β和TNF-α水平顯著降低（P＜0.05）。

Tab.5 Effect of APS on interleukin-1 β（lL-1 β）and tumor necrosis factor（TNF- α）levels in serum of mice with PAH induced by hypoxia

2.5.2 肺動脈平滑肌細(xì)胞

ELISA結(jié)果（表6）顯示，與細(xì)胞對照組比較，低氧組的PASMC中IL-1β和TNF-α的水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧組相比，低氧+APS組、低氧+MDL-28170組和低氧+BAY11-7082組PASMC中IL-1β和TNF-α的水平顯著降低（P＜0.05）。

Tab.6 Effect of APS on levels of lL-1 β and TNF- α in PASMCs treated with hypoxia

2.6 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠肺組織HYP水平的影響

ELISA結(jié)果（表7）顯示，與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠肺組織HYP水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、模型+BAY11-7082組和敲除低氧組小鼠肺組織HYP水平顯著降低（P＜0.05）。

Tab.7 Effect of APS on level of hydroxyproline（HYP）in lung tissue of mice with PAH induced by hypoxia

2.7 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠肺組織及肺動脈平滑肌細(xì)胞MMP-9和TGF- β1蛋白表達(dá)水平的影響

2.7.1 小鼠肺組織

Western印跡結(jié)果（圖3）顯示，與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠肺組織MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、模型+BAY11-7082和敲除低氧組小鼠肺組織MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)水平顯著降低（P＜0.05）。

2.7.2 肺動脈平滑肌細(xì)胞

Western印跡結(jié)果（圖4）顯示，與細(xì)胞對照組比較，低氧組PASMC中MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)水平顯著升高（P＜0.05）；而與低氧組相比，低氧+APS組、低氧+MDL-28170組、低氧+BAY11-7082組PASMC中MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)水平顯著降低（P＜0.05）。

2.8 黃芪多糖對低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓小鼠肺組織及肺動脈平滑肌細(xì)胞中鈣蛋白酶1蛋白表達(dá)水平和NF- κB P65蛋白磷酸化水平的影響

2.8.1 小鼠肺組織

Western印跡結(jié)果（圖5）顯示，與野生型正常對照組比較，鈣蛋白酶1敲除型正常對照組小鼠鈣蛋白酶1表達(dá)水平顯著降低（P＜0.05），說明敲除鈣蛋白酶1成功。與野生型正常對照組比較，低氧模型組小鼠鈣蛋白酶1蛋白表達(dá)水平和NF-κB P65蛋白磷酸化水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，模型+APS組、模型+BAY11-7082組和敲除低氧組鈣蛋白酶1蛋白表達(dá)水平和NF-κB P65蛋白磷酸化水平顯著降低（P＜0.05）。

2.8.2 肺動脈平滑肌細(xì)胞

Western印跡結(jié)果（圖6）顯示，與細(xì)胞對照組比較，低氧組PASMC中鈣蛋白酶1蛋白表達(dá)水平和NF-κB P65蛋白磷酸化水平顯著升高（P＜0.05）；與低氧模型組相比，低氧+MDL-28170組、低氧+BAY11-7082組、低氧+APS組PASMC鈣蛋白酶1蛋白表達(dá)水平和NF-κB P65蛋白磷酸化水平顯著降低（P＜0.05）。

3 討論

PAH作為一種臨床常見疾病和多發(fā)病，其主要的臨床病理特征包括肺血管阻力升高和肺血管重構(gòu)，并伴隨著右心室前后負(fù)荷增加，右心功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致右心室衰竭，甚至死亡。因此正確評價右心室功能對PAH的臨床診斷具有一定的參考價值，其中RVSP和RVHI是評價PAH重要的指標(biāo)［18-19］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠肺小血管增厚，RVSP和RVHI顯著升高。而APS可以顯著抑制肺小血管的重塑，降低PAH小鼠的RVSP和RVHI，提示APS對低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠具有保護(hù)作用。

PAH是肺纖維化嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，同時嚴(yán)重的PAH患者也伴隨著肺纖維化［20］。有研究發(fā)現(xiàn)，PAH模型小鼠肺組織纖維化，減輕肺纖維化對PAH有顯著改善作用［21］。Zhang等［16］研究發(fā)現(xiàn)，APS可以顯著降低肺組織HYP水平，并抑制TGF-β1表達(dá)，減輕肺組織纖維化。本研究體內(nèi)實驗結(jié)果表明，低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠肺組織中膠原纖維沉積面積增大，MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，且肺組織中HYP水平顯著升高，而APS可顯著減少小鼠肺組織膠原纖維沉積面積，降低MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)及HYP水平。體外實驗結(jié)果同體內(nèi)實驗結(jié)果一致，低氧誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細(xì)胞中MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)顯著升高，經(jīng)APS干預(yù)后MMP-9和TGF-β1的蛋白表達(dá)顯著下降。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道結(jié)果相符，說明APS能夠改善低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓所產(chǎn)生的肺纖維化。

低氧誘導(dǎo)的PAH會發(fā)生炎癥反應(yīng)。在PAH患者和模型動物的肺組織中發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞在重構(gòu)的肺血管周圍積累并向血管內(nèi)浸潤，并在局部產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α等，炎癥因子會促進(jìn)血管細(xì)胞過度收縮與增殖，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)［22］。研究表明，APS能夠減輕野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠的炎癥反應(yīng)［17］，還可以通過NF-κB絲裂原活化蛋白激酶通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥［15］，有明顯的抗炎作用。本研究體內(nèi)、外實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下，PAH小鼠血清和PASMC中IL-1β和TNF-α水平顯著升高，而APS可明顯降低IL-1β和TNF-α水平，表明APS可通過抗炎對低氧誘導(dǎo)的PAH起保護(hù)作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓動物模型中鈣蛋白酶1和NF-κB表達(dá)顯著上調(diào)，通過抑制鈣蛋白酶1和NF-κB的活性，可顯著改善肺動脈高壓的癥狀［23-24］。研究結(jié)果顯示，鈣蛋白酶1敲除鼠及使用NF-κB抑制劑可以降低低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠的RVSP和RVHI，減少肺血管重構(gòu)和肺纖維化面積以及降低致纖維化因子MMP-9、HYP和TGF-β1及炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)。同時，使用鈣蛋白酶1抑制劑及NF-κB抑制劑可以降低低氧誘導(dǎo)的PASMC中致纖維化因子MMP-9和TGF-β1及炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)。此結(jié)果表明，鈣蛋白酶1敲除鼠、鈣蛋白酶抑制劑和NF-κB抑制劑可以改善低氧誘導(dǎo)PAH的癥狀。

本研究體內(nèi)、外實驗結(jié)果表明，低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠肺組織及PASMC中鈣蛋白酶1表達(dá)水平和NF-κB P65磷酸化水平顯著升高，而經(jīng)敲除或抑制鈣蛋白酶1、使用NF-κB抑制劑及APS干預(yù)后，鈣蛋白酶1表達(dá)水平和NF-κB P65磷酸化水平顯著降低。因此，APS可以通過調(diào)控鈣蛋白酶1/NF-κB通路對低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠起到保護(hù)作用。

綜上所述，APS可降低低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠的RVSP和RVHI，抑制肺小血管的重塑，并改善炎癥反應(yīng)和肺纖維化，對低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠具有明顯的保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能與抑制鈣蛋白酶1/NF-κB信號通路的激活有關(guān)。