張東東，張明頊，孫立倩

聊城市人民醫(yī)院 超聲科，山東 聊城 252000

引言

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人們的身體健康[1]。HCC起病隱匿，早期無癥狀，隨著病程進(jìn)展，腫瘤逐漸增大并直接侵犯肝門靜脈或肝靜脈的分支，導(dǎo)致肝動(dòng)脈的高壓血進(jìn)入低壓的靜脈系統(tǒng)，形成動(dòng)靜脈瘺（Arteriovenous Shunt，AVS）[2-3]，肝AVS使肝臟正常血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，處理不當(dāng)會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓、消化道出血、頑固性腹水等風(fēng)險(xiǎn)[4-5]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[6]。對不能手術(shù)的合并AVS的HCC患者，首選經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）治療，但部分患者經(jīng)TACE治療后AVS仍然不能完全閉合，而微波消融（Microwave Ablation，MWA）作為一種局部熱消融方法，現(xiàn)已普及應(yīng)用，對早期HCC患者可達(dá)到與手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?，對于肝腫瘤較大者同樣具有一定延長生存期和提高生存質(zhì)量的效果[7-9]。因此本研究采用TACE與MWA聯(lián)合的方法治療HCC合并AVS的患者，以期達(dá)到較為理想的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2015年9月至2017年9月在山東省聊城市人民醫(yī)院傳染科首次接受治療的HCC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》（2017版）[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 符合中國肝癌分期方案中的Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期患者[10]，經(jīng)數(shù)字剪影血管造影（Digital Subtract Angiography，DSA）或增強(qiáng)CT確診HCC合并AVS，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；③ 無其他重要器質(zhì)性疾?。虎?肝功能Child-Pugh分級為A或B級；⑤ 患者拒絕或不能耐受手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 存在嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全；② 有肝移植史或其他癌癥肝轉(zhuǎn)移；③ 無法糾正的凝血功能障礙；④ 惡液質(zhì)或多器官衰竭者。本研究通過聊城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按上述標(biāo)準(zhǔn)共納入78例患者，腫瘤數(shù)目共計(jì)92個(gè)，其中肝動(dòng)脈-門靜脈瘺（Hepatic Arterial Portal Venous Shunt，HA-PVS）85個(gè)，肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺（Hepatic Arterial Hepatic Venous Shunt，HA-HVS）7個(gè)。按照腫瘤大小配對設(shè)計(jì)分組，分為對照組和治療組，其中對照組39例（46個(gè)腫瘤），男27例，女12例，平均年齡60（54～68）歲，腫瘤直徑3.9～6.8 cm，平均直徑（5.1±1.05）cm，平均體積（72.8±22.7）cm3；治療組39例（46個(gè)腫瘤），男29例，女10例，平均年齡59（49～72）歲，腫瘤直徑3.9～6.8 cm，平均直徑（5.1±1.04）cm，平均體積（72.7±22.8）cm3。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療方法

對照組采用TACE治療，采用先栓塞AVS再行化療栓塞的方法，具體如下：Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，微導(dǎo)管入腹腔動(dòng)脈，超選擇進(jìn)入肝固有動(dòng)脈、左右肝動(dòng)脈，造影顯示腫瘤部位、供血血管、AVS的類型及瘺口大小，先行瘺口栓塞再行腫瘤栓塞。① HA-PVS中央型：微導(dǎo)管至瘺口前，采用明膠海綿顆粒（條）或彈簧圈堵塞瘺口，再給予TACE治療；② HA-PVS周圍型：小范圍或血液分流量小的HA-PVS可直接行TACE治療，以碘油作為主要栓塞劑；對于較大的瘺口，用適量明膠海綿和絲線堵塞后再行TACE治療；③ HA-HVS：根據(jù)瘺口大小選擇明膠海綿顆粒（條）堵塞瘺口后再行TACE治療?；熕ㄈ捎贸夯庥?，常用藥物為表柔比星20 mg（深圳萬樂藥業(yè)股份有限公司）、奧沙利鉑50 mg（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）與超液態(tài)碘化油2～3 mL（法國加柏股份有限公司）混合，根據(jù)患者的肝功能和血常規(guī)檢查結(jié)果選擇合適劑量。

1.2.2 MWA治療方法

治療組采用TACE聯(lián)合MWA治療，TACE治療方法同對照組，MWA于TACE治療1個(gè)月后實(shí)施，采用南京億高微波消融治療儀，頻率2450 MHz，功率50～60 W。導(dǎo)引設(shè)備為GE E9型超聲儀，探頭頻率3.5～5.5 MHz。治療前結(jié)合增強(qiáng)MRI或CT全面掃查肝臟，確定腫瘤位置、大小以及與周圍重要組織的關(guān)系和動(dòng)靜脈瘺情況。根據(jù)超聲探測結(jié)果設(shè)計(jì)最佳穿刺點(diǎn)和進(jìn)針路線，根據(jù)腫瘤大小選擇微波消融針及消融時(shí)間。術(shù)中靜脈鎮(zhèn)痛采用舒芬太尼。

1.3 患者隨訪

術(shù)后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行患者隨訪，包括彩色多普勒血流顯像（Color Doppler Flow Imaging，CDFI）技術(shù)和增強(qiáng)MRI檢查以及血清脫-γ-羧基凝血酶原、甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3水平的測定，以評估患者AVS閉合情況、腫瘤治療效果并及時(shí)監(jiān)測有無殘留和復(fù)發(fā)。

1.4 療效評估

（1）評估聯(lián)合治療及單獨(dú)TACE治療后AVS閉合率：AVS的閉合程度分為3類，包括完全閉合（術(shù)后AVS完全閉合）、部分閉合（殘留瘺口微?。┖筒煌耆]合（殘留較大的瘺口）。

（2）采用增強(qiáng)MRI評估聯(lián)合治療及單獨(dú)TACE治療的短期療效：① 完全緩解（Complete Response，CR）：增強(qiáng)MRI顯示所有靶病灶腫瘤內(nèi)三期無強(qiáng)化，無強(qiáng)化體積大于治療前腫瘤體積；② 部分緩解（Partial Response，PR）：MRI顯示治療后病灶無強(qiáng)化區(qū)域的體積達(dá)到術(shù)前體積的70%及以上；③ 疾病穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：MRI顯示治療后病灶無強(qiáng)化體積既沒有達(dá)到PR，病灶增大程度也未達(dá)到疾病進(jìn)展的要求；④ 疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）：MRI顯示治療后病灶強(qiáng)化體積較治療前增加，并且增加至少10%，或出現(xiàn)新病灶。

（3）評估治療后腫瘤體積的變化，計(jì)算消融后腫瘤體積縮小率[縮小率=（治療前體積－治療后體積）/治療前體積×100%]。

（4）統(tǒng)計(jì)患者遠(yuǎn)期1、2、3年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后AVS閉合率

治療后，兩組間完全閉合率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組閉合率比較[n=46，n（%）]

2.2 治療后短期療效

治療后1個(gè)月增強(qiáng)MRI顯示，兩組間總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組短期療效比較[n=46，n（%）]

2.3 治療后腫瘤體積變化

兩組患者經(jīng)治療后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月腫瘤體積逐漸縮?。▓D1～2），且兩組患者6個(gè)月和12個(gè)月腫瘤體積的大小與治療前體積比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05、P<0.01）。兩組間治療后腫瘤體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組腫瘤縮小率大于對照組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 HCC患者治療后腫瘤體積變化[n=46，（±s）]

表3 HCC患者治療后腫瘤體積變化[n=46，（±s）]

注：與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01。

縮小率/%治療前 治療后3個(gè)月腫瘤體積/cm3組別治療后12個(gè)月治療組 72.7±22.8 63.1±19.4 50.2±16.9a 44.5±14.3b — 12.8±4.9 29.9±5.4 38.2±4.6對照組 72.8±22.7 64.4±20.4 54.6±19.8a 49.1±16.4b — 11.5±6.0 24.9±5.5 32.5±4.3 t值 0.021 0.313 1.146 1.433 — 1.138 4.399 6.139 P值 0.983 0.754 0.254 0.155 — 0.258 <0.001<0.001治療后6個(gè)月治療后12個(gè)月治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月

圖1 MWA前，肝右葉腫瘤合并HA-PVS

圖2 MWA后6個(gè)月，腫瘤體積縮小，動(dòng)靜脈瘺消失

2.4 遠(yuǎn)期療效

兩組3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組遠(yuǎn)期生存率比較 [n=39，n (%)]

3 討論與總結(jié)

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，HCC患者并發(fā)AVS的發(fā)生率為8.9%～18.9%，AVS發(fā)生機(jī)制為腫瘤組織侵蝕、破壞瘤體所在區(qū)域的動(dòng)靜脈管壁，使動(dòng)、靜脈之間形成瘺道，從而使高壓力的肝動(dòng)脈血通過瘺口直接進(jìn)入壓力低的門靜脈或肝靜脈內(nèi)。HCC合并AVS可分為HA-PVS和HA-HVS。肝動(dòng)脈與門靜脈同屬Glisson系統(tǒng)，在肝內(nèi)相伴走行，所以HCC合并HA-PVS型的發(fā)生率明顯高于HA-HVS型[2,4,6]。本研究中HCC合并AVS的兩者比例基本與以往文獻(xiàn)相符。HCC合并AVS的診斷多采用DSA，但增強(qiáng)CT以及CDFI對AVS的診斷亦具有較高的特異度和敏感度[11]。AVS的發(fā)生率與腫瘤的大小成正相關(guān)，因此AVS主要發(fā)生在體積較大的腫瘤中[2]，本研究中病例腫瘤平均直徑達(dá)到5.1 cm，平均體積達(dá)到72.8 cm3，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

HCC合并肝AVS，尤其是HA-PVS，使得肝動(dòng)脈血通過AVS進(jìn)入門靜脈，造成正常肝組織的血流灌注量減少，氧和營養(yǎng)供給亦隨之減少，導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損害。同時(shí)肝動(dòng)脈與門靜脈之間的連通，導(dǎo)致門靜脈高壓形成，進(jìn)而造成食道胃底靜脈曲張，易進(jìn)一步導(dǎo)致上消化道出血[12-13]。腫瘤細(xì)胞還可以通過瘺口擴(kuò)散轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或肝外其他器官、組織的轉(zhuǎn)移瘤[7]，AVS的出現(xiàn)使患者治愈率和生存期縮短。因此，此類患者的治療，需要在治療HCC的同時(shí)，阻斷AVS的瘺口，一是為了改善正常肝臟的血液循環(huán)狀況，提高肝臟合成營養(yǎng)物質(zhì)的能力[14]；二是消除門靜脈高壓所致臨床并發(fā)癥；三是可以進(jìn)一步選擇栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，保護(hù)正常肝組織并減少腫瘤通過瘺口擴(kuò)散的概率[15]。HCC合并AVS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為TACE治療[10]，封堵AVS瘺口的常用有材料有彈簧圈、無水乙醇、明膠海綿、碘化油、微球等。本研究中病例多采用明膠海綿+碘化油的方法，明膠海綿具有廉價(jià)、取材方便、容易制備成各種形態(tài)的特點(diǎn)，對于大多數(shù)瘺口栓塞效果良好，之前有文獻(xiàn)報(bào)道其用于較大的瘺口時(shí)可出現(xiàn)栓塞不全或再通的情況[16]，本組病灶栓塞后AVS完全閉合率為63.0%，稍低于文獻(xiàn)報(bào)道[15-18]，可能與本研究病例腫瘤體積較大有關(guān)。

TACE治療較大的肝腫瘤具有一定的局限性，臨床治療目的多為限制腫瘤生長和使腫瘤縮小，但難以實(shí)現(xiàn)一次性使病灶全部滅活，這是由腫瘤多中心性發(fā)生的生物學(xué)特征、腫瘤供血血管的復(fù)雜性及TACE后側(cè)支循環(huán)重新建立導(dǎo)致的[19]。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》[10]，在行TACE治療時(shí)，給予MWA序貫治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷程度。本研究病例短期臨床療效中聯(lián)合治療總有效率明顯高于單純TACE治療，進(jìn)一步說明MWA聯(lián)合TACE治療效果優(yōu)于單一TACE治療，并且聯(lián)合治療AVS閉合率亦大于單純TACE，考慮原因?yàn)镸WA的高熱能使腫瘤組織快速凝固壞死，腫瘤內(nèi)血管因高熱亦會(huì)產(chǎn)生血栓，進(jìn)一步使AVS瘺口部血流速度降低，熱量的累積亦使AVS瘺口部血管產(chǎn)生凝固，致使AVS閉塞。

冷循環(huán)微波消融術(shù)具有產(chǎn)熱快、局部熱效能大、消融時(shí)間短、受血液流動(dòng)影響小等優(yōu)勢，對于腫瘤直徑≤4 cm的HCC患者采用MWA治療，其5年生存率與手術(shù)切除無明顯差異，且MWA并發(fā)癥的發(fā)生率更低[10,20-21]。隨著研究的深入，目前臨床所采用的頻率更低的微波針具或用兩根微波發(fā)射電極亦能顯著提高M(jìn)WA的消融面積，使腫瘤較大的HCC患者也能獲得較好的消融療效[12]。本研究中患者腫瘤體積較大，平均體積72.8 cm3（直徑約5.1 cm），因此患者采用雙針治療進(jìn)一步增大消融面積；聯(lián)合治療后3個(gè)月增強(qiáng)MRI顯示，患者臨床癥狀均得到不同程度改善，腫瘤體積逐漸縮小，治療后6、12個(gè)月腫瘤體積與治療前比較顯著減小，兩組患者的3年生存率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-12]。

通過總結(jié)本研究病例發(fā)現(xiàn)，MWA實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意兩點(diǎn)，一是根據(jù)HCC腫瘤的形態(tài)、大小和比鄰關(guān)系來合理設(shè)計(jì)最佳穿刺點(diǎn)及進(jìn)針路線，進(jìn)針路徑應(yīng)避開肝內(nèi)重要血管及膽管，并與瘤體最大徑相平行，二是雙微波針消融，對于中央型AVS，應(yīng)將AVS夾在兩針之間，兩針間距1.5 cm，這樣AVS瘺口及周圍組織可達(dá)到較高溫度，快速使腫瘤組織及AVS產(chǎn)生凝固壞死并能促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而使AVS閉塞。

綜上所述，采用TACE聯(lián)合MWA治療HCC合并AVS，能有效提高AVS的閉合率，增加腫瘤治療總有效率，進(jìn)一步提升患者的生存質(zhì)量。由于病例較少，本研究對治療中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥以及復(fù)發(fā)情況鮮有敘述，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究并加以總結(jié)。