馬小淋 李昌桂 邵雅聰 汪凱 張瑞峰 李曉靖 周永明**

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一種常見的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病，好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血及髓外組織器官浸潤等癥狀，病情發(fā)展迅速，異質(zhì)性高，預后較差，目前臨床上以年齡作為AML的分界依據(jù)，患者年齡≥60歲則為老年型AML[1-2]。其發(fā)病率隨年齡的增長顯著增長，老年AML占成人總體人數(shù)約2/3以上[3]，發(fā)病中位年齡約為65歲[4]。目前對于非急性早幼粒細胞白血病的AML患者的治療主要是使用阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的“3+7”強化誘導化療方案。然而，強化療通常僅適用于年輕和體能狀態(tài)好的患者，大部分AML患者年齡在65歲以上且同時存在多種合并癥，不適合高強度化療，長期生存率僅為10%或更低[5-7]。由于該患病人群特殊的生理及病理特點，治療上較年輕群體更為困難，是臨床治療難點，也正因如此，中醫(yī)藥介入老年AML的綜合治療中被寄予厚望[8]。隨著臨床研究的進展，中醫(yī)藥治療老年AML方法較為豐富且副作用小，療效顯著，組方靈活，具有獨特的優(yōu)勢。因此，本人通過檢索、收集數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療老年AML的醫(yī)案，借助Excel和SPSS關聯(lián)規(guī)則及聚類分析等工具，總結(jié)歸納中醫(yī)藥治療老年AML的用藥規(guī)律及特點，為老年急性髓系白血病的診療用藥提供更進一步的參考和借鑒。

1 資料

1.1資料來源 以“白血病”及“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥”“草藥”“中西醫(yī)結(jié)合”為主題詞進行組合檢索，分別檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)服務平臺(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)1990年1月1日～2020年10月15日中醫(yī)藥治療老年AML的文獻，其中CNKI 2380篇、Wanfang 3873篇、VIP 1324篇、sinomed 523篇。所有文獻均導入NoteExpress軟件進行文獻管理。

1.2文獻納入標準 ①所選文獻均為中醫(yī)藥治療老年急性髓系白血病的臨床或驗案研究；②文獻明確提及患者診斷為“急性髓系白血病”，且年齡≥60歲，符合WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標準(2017)[9]及成人AML指南[10]中老年AML的診斷標準，無其他嚴重的器質(zhì)性病變；③方藥組成明確完備；④文獻明確療效確切，治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。

1.3文獻排除標準 ①疾病診斷不明確，或診斷明確而兼有嚴重的循環(huán)、呼吸、泌尿等系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；②方藥為注射劑、外用膏劑等非口服劑型者；③未說明用藥組成或方藥不完整者；④方藥組成相同者；⑤綜述類文獻；⑥治療后無明顯療效者。

2 方法

2.1數(shù)據(jù)提取與規(guī)范化 按照納入標準，進行文獻檢索，運用NoteExpress剔除內(nèi)容相同及不符合研究的文獻，共得到52篇文獻、79條方藥數(shù)據(jù)，將方藥信息錄入Excel 2016建立老年急性髓系白血病數(shù)據(jù)庫。以上過程由兩人獨立評價，交叉核對，分歧則由第三方參與討論。根據(jù)《中國藥典》[11]和《中華本草》[12]對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”，余皆仿此，將高頻藥物信息按照二分類變量進行記錄。并參照《中藥學》[13]整理歸納藥物的性味、歸經(jīng)及功效分類，進行頻數(shù)統(tǒng)計。

2.2數(shù)據(jù)分析與挖掘

2.2.1藥物頻次分析 使用Excel 2016的數(shù)據(jù)透視表對老年急性髓系白血病數(shù)據(jù)庫中79首方劑、219味中藥的使用次數(shù)、性味歸經(jīng)和功效進行頻數(shù)統(tǒng)計。

2.2.2關聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法構(gòu)建老年急性髓系白血病的關聯(lián)規(guī)則模型，從項集中挖掘出有意義的關聯(lián)，支持度表示藥對同時出現(xiàn)的概率，設置為10%，置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率，設置為80%，將最終分析結(jié)果導入Excel。

2.2.3系統(tǒng)聚類分析 采用 IBM SPSS Statistics 25中的二分類變量資料Ochiai算法進行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類樹狀圖，根據(jù)性質(zhì)親疏程度將中藥進行客觀歸類，形成藥對和藥組，距離越短說明藥物間聯(lián)系越緊密。

3 結(jié)果

3.1藥物頻次分析

3.1.1高頻藥物頻數(shù)分析 共納入治療老年AML方劑79首，涉及藥物219味，最多的藥物為白花蛇舌草45次，藥物使用頻次前10位分別為白花蛇舌草、甘草、黃芪、當歸、生地黃、茯苓、白術(shù)、黨參、陳皮和太子參。使用頻數(shù)≥10次的藥物共31味，見表1。

表1 老年急性髓系白血病處方高頻次藥物分布(n≥10)

3.1.2藥物功效分析 將藥物根據(jù)功效分類后，使用Excel的數(shù)據(jù)透視表統(tǒng)計得出，治療老年AML使用18類藥物，使用頻數(shù)最大的是補虛藥(37.70%)，其次是清熱藥(27.40%)、利水滲濕藥(5.58%)及化痰止咳平喘藥(4.89%)等，見表2。

表2 老年急性髓系白血病處方常用中藥功效分布

3.1.3藥物性味歸經(jīng)分析 對治療老年AML處方中219味中藥的四氣五味和歸經(jīng)進行頻數(shù)統(tǒng)計分析，如圖1、2所示，使用藥物四氣以寒、溫、平藥為主，五味以甘、苦、辛味為主，歸經(jīng)以肺、脾、肝經(jīng)為主。

圖1 治療老年急性髓系白血病藥物四氣、五味分布圖

圖2 治療老年急性髓系白血病藥物歸經(jīng)頻數(shù)分布

3.2關聯(lián)規(guī)則分析 針對中醫(yī)藥治療老年AML用藥規(guī)律進行二聯(lián)、三聯(lián)規(guī)則分析，高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡關系見圖3。設置關聯(lián)規(guī)則參數(shù)支持度為10%，置信度為80%，共得到藥對關聯(lián)規(guī)則14條，三聯(lián)65條。如表3所示，置信度較高的藥對組合為白花蛇舌草→半枝蓮、黃芪→五味子、陳皮→半夏、茯苓→半夏、白花蛇舌草→知母；表4可見置信度較高且頻數(shù)>10的3味藥物組合19組，其中較高的有白花蛇舌草→半枝蓮+太子參、白花蛇舌草→麥冬+生地黃、當歸→熟地黃+甘草、當歸→熟地黃+黃芪、黃芪→麥冬+甘草。

圖3 治療老年急性髓系白血病高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

表3 治療老年急性髓系白血病藥對關聯(lián)規(guī)則分布

表4 治療老年急性髓系白血病三項關聯(lián)規(guī)則分布

3.3系統(tǒng)聚類分析 系統(tǒng)聚類分析中醫(yī)藥治療老年AML的高頻藥物，根據(jù)聚類分析樹狀圖(如圖4)，分析后得出5組藥物組合，如表5所示，以更加深入、全面地挖掘近30年治療老年AML的核心中藥組合。

圖4 老年急性髓系白血病高頻藥物聚類分析樹狀圖

表5 治療老年急性髓系白血病核心藥物的聚類分析樹狀圖中藥分類

4 討論

白血病屬中醫(yī)學“急勞”“虛勞”“熱勞”“溫病”“血證”“急髓毒”等范疇。目前認為其病機為先天稟賦不足，濕熱痰瘀之毒內(nèi)蘊，客髓耗血，則致發(fā)病[14]，病位在五臟及骨髓，為本虛標實、邪盛正衰之證?！靶爸鶞?，其氣必虛”，老年人的生理特點為天癸竭、久病體虛、臟腑功能衰退，正氣虛弱是本病的主要內(nèi)在因素，因此老年人為本病的好發(fā)人群，治以扶正補虛為本。

從數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可以看出，白花蛇舌草、甘草、黃芪、當歸、生地黃、茯苓、白術(shù)、黨參、陳皮和太子參是治療老年AML方劑中使用最頻繁的中藥。白血病按證候特點可分為氣陰兩虛證、熱毒熾盛證和瘀血痰結(jié)證三型[15]，本研究發(fā)現(xiàn)，其與處方中使用頻率較高的藥物類別相對應，使用最多的藥物為補虛藥(37.70%)，其次為清熱藥(27.40%)、為利水滲濕藥(5.58%)、化痰止咳平喘藥(4.89%)和活血化瘀藥(3.93%)。中藥類別以補虛藥為主，如補氣藥甘草、黃芪、白術(shù)、黨參、太子參，補陰藥麥冬、熟地黃、女貞子、枸杞子、墨旱蓮，這與老年AML多表現(xiàn)為氣陰兩虛的證候以及益氣養(yǎng)陰的治則治法密切相合。甘草性味甘平，具有補脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥的功效，甘者主和，與不同性味之藥皆可相伍，故使用頻次較高[16]。清熱藥是中醫(yī)藥抗腫瘤的主力軍，能夠通過誘導細胞凋亡抑制癌細胞的增殖，調(diào)節(jié)和增強機體免疫力[17]，同時具有誘導細胞的分化與逆轉(zhuǎn)、抗突變等作用[18-19]。白花蛇舌草為使用頻率最高的藥物，具有清熱解毒、利尿消腫、活血止痛之效，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)[20]，白花蛇舌草含有環(huán)烯醚萜類化合物、黃酮類化合物、蒽醌類等化合物，可抑制腫瘤細胞增長并誘導其凋亡。茯苓、浙貝母、丹參分別為利水滲濕藥、化痰藥與活血化瘀藥三類藥物中最常用的藥物，茯苓利水滲濕、健脾寧心，浙貝母清熱化痰、散結(jié)解毒，丹參活血止痛、涼血消癰，三者合用以治療瘀血痰結(jié)證。藥物性味配伍規(guī)律為甘寒養(yǎng)陰清熱，苦寒清熱、燥濕化痰，甘溫補益脾腎陽氣，苦溫化濕醒脾、溫運脾陽。老年AML患者常有痰瘀之毒內(nèi)蘊，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，且肺部感染是最為常見的并發(fā)癥之一，故藥物歸經(jīng)多為肺、脾經(jīng)。

從二項關聯(lián)規(guī)則中可以看出，白花蛇舌草與半枝蓮是最常用的藥對，其支持度和置信度均最高，二者均為清熱解毒藥，同用可增強抗癌消腫的作用，為祛邪治標的代表藥對，用于治療癌癥、炎癥等療效明確，優(yōu)于單味藥的使用且作用機制極其相似[21]。有實驗研究表明，白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對小鼠H22肝癌細胞周期及凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)二者可下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax表達[22]，并可通過調(diào)節(jié)細胞周期，阻滯細胞于G1→S期，發(fā)揮抗腫瘤作用[23-24]。白花蛇舌草與麥冬、黃芪與麥冬也常聯(lián)合運用治療本病，體現(xiàn)了中醫(yī)治療在祛邪的同時須兼顧扶正，古人有“大毒治病，衰其大半”之訓，留一分正氣則留一分生機，不可誅伐太過。同時，黃芪與麥冬組合使用為治療氣陰兩虛之代表藥物，老年AML患者素有腎精不足、腎氣虧虛之象，復加化療更傷正氣?；熼g歇期，多見疲勞乏力、咽干、五心煩熱、心悸、多汗、納差、便秘或腹瀉、舌紅脈細等氣陰兩虛之證。且誘導化療緩解后，體內(nèi)仍有普通方法檢測不出的白血病細胞(即微小殘留白血病)，是白血病復發(fā)的根源之一，正氣虛弱，邪毒內(nèi)伏，治療當以扶助正氣、清透余毒為主[25]。三項分析與二項分析結(jié)果具有一致性：在白花蛇舌草與半枝蓮、白花蛇舌草與麥冬、黃芪與麥冬的基礎上根據(jù)病情特點選擇配伍太子參、生地黃、甘草、當歸、茯苓、浙貝母等藥物，對證治療的同時又能夠起到協(xié)同增效的作用。

對處方進行系統(tǒng)聚類分析后得到6個中藥核心組合，從整體上體現(xiàn)了補腎填精、健脾益氣、祛痰化濕、清熱解毒、活血化瘀和涼血止血6種治法。C1主要以補陰藥為主，女貞子、墨旱蓮、枸杞子、熟地黃益氣養(yǎng)陰，補腎填精，皆入肝、腎經(jīng)，可減少骨髓抑制，促進骨髓正常造血功能的恢復。老年AML患者腎衰精虧，正虛無力抗邪，《內(nèi)經(jīng)》有云：“精不足者，補之以味。”守得一分陰，則存一分真，因此，在治療老年白血病時尤應重視養(yǎng)陰填精，尤其是固護腎陰的重要性，但若堆徹滋陰之品又恐滋膩礙胃，戀邪難除，故可在使用滋陰生精之品時酌加補骨脂等溫補腎陽之品，善補陰者陽中求陰[26]。C2則以補氣藥和補陰藥為主，方中黃芪、甘草補益肺脾之氣，麥冬、黃精滋養(yǎng)肺胃之陰，當歸補血活血，五味子斂陰、斂氣、生津，補、潤、斂相合而用，益氣養(yǎng)陰，使氣復津生脈充。C3中茯苓、白術(shù)、黨參組合取四君子湯之意以扶正益氣，針對本病臟腑氣血虧虛的基本病機“虛則補之”，陳皮、砂仁理氣健脾、燥濕化痰，五藥合用達到健脾化痰的作用。C4為補虛藥、清熱藥、化痰藥及利水滲濕藥相配伍，白花蛇舌草、半枝蓮合用可增強清熱解毒、抗癌消腫之力，浙貝母、薏苡仁化痰祛濕，太子參、山藥、炙甘草扶正益氣，本組合體現(xiàn)了治療老年AML的經(jīng)典組方思路，中醫(yī)抗腫瘤的核心在于“扶正”與“祛邪”，在辨證論治的基礎上“扶正”貫穿治療之始終，而配伍現(xiàn)代藥理學研究中具有抗腫瘤作用的清熱藥，結(jié)合藥物歸經(jīng)理論，使得藥物直達病所，共奏“祛邪而不傷正”之功[27]。C5組合中黃芩、連翹、金銀花均為清熱藥且同入肺經(jīng)，因此在發(fā)揮解毒抗癌功效的同時，可以防治肺部感染等并發(fā)癥。C6中牡丹皮、赤芍、生地黃涼血止血，白芍養(yǎng)血柔肝，丹參活血祛瘀、涼血消癰，此五藥皆性寒入血分，止血而不留瘀，活血而不傷正。

綜上，中醫(yī)藥治療老年AML療效明確，優(yōu)勢獨特，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的治療思想。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，對近30年中醫(yī)藥治療老年AML相關文獻內(nèi)的有效中藥方劑進行深入客觀分析，明確了“扶正祛邪”的治療原則，總結(jié)出中醫(yī)藥治療老年AML以補益肝腎、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血祛痰為主，同時應預防和控制肺部感染的發(fā)生。研究分析所納入的相關病案及臨床研究時間跨度長、臨床樣本量大，因此，所得用藥規(guī)律更具有客觀性及代表性，為臨床辨治老年急性髓系白血病提供了有價值的借鑒和參考。