劉佳明，王慧娟，褚燕琦，張青霞，張 蘭（1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部，北京 10005；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 10005；.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院急診科，北京 10005）

Lemierre綜合征（Lemierre syndrome，LS）是好發(fā)于青少年及青年的一種罕見且有潛在致命危險的綜合征，患者一般有化膿性扁桃體炎或膿腫、頸內靜脈血栓性靜脈炎、菌血癥所致轉移性感染三聯(lián)征表現[1]。因發(fā)病率較低，LS易誤診、漏診[2-3]。筆者參與了1例LS患者的藥學監(jiān)護，通過制定與調整抗感染及抗凝方案，明確藥物治療療程，以期為臨床治療此類患者提供參考。

1 病例概況

患者，男性，21歲，身高183 cm，體質量85 kg。主因“高熱、寒戰(zhàn)，伴咽痛2周”于2021年11月18日入院?；颊?周前吃燒烤后出現發(fā)熱，體溫最高可達42 ℃，感畏寒、寒戰(zhàn)、乏力、伴咽痛，就診于急診。查體可見左側扁桃體紅腫，表面可見膿栓，頸部超聲提示“雙側頸部多發(fā)淋巴結可見，部分腫大”，合并感染指標高，診斷為“急性化膿性扁桃體炎”，給予左氧氟沙星片、阿奇霉素片（用量不詳）口服抗感染治療后上述癥狀未見明顯好轉?；颊呒韧w健，有頭孢類抗菌藥物過敏史。有吸煙史1年，10支·d-1，飲酒史4年余，偶飲酒。

入院查體：T 38.9 ℃，P 79次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神欠佳，頸部淺表淋巴結觸及腫大，右側2.0 cm×0.5 cm，左側1.3 cm×0.7 cm，質軟，活動度好。界限清楚，壓痛，表面皮膚無紅腫破潰。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音，心率快，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)示WBC 22.02×109·L-1，NEUT 20.29×109·L-1，PLT 121×109·L-1；CRP 118.9 mg·L-1；PCT 37.27 ng·mL-1；凝血示PT 14.5 s，D-二聚體1.55 ng·mL-1。肺部CT示右肺上葉可見一單發(fā)實變影，其內可見空洞。入院診斷：發(fā)熱待查、肺膿腫可能性大、急性化膿性扁桃體炎。

2 主要治療經過

患者完善血培養(yǎng)等相關檢查，給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。11月20日血培養(yǎng)（厭氧瓶）回報：壞死梭桿菌。加用甲硝唑氯化鈉注射液（1 g，q 8 h，ivgtt）。11月22日患者體溫37.1 ℃，乏力較前好轉，使用甲硝唑氯化鈉注射液后惡心嘔吐。輔助檢查示WBC 8.26×109·L-1，NEUT 6.56×109·L-1，PLT 298×109·L-1；CRP 45 mg·L-1；PCT 3.43 ng·mL-1，凝血示PT 12.6 s，D-二聚體0.55 ng·mL-1。臨床藥師建議甲硝唑氯化鈉注射液減量至0.5 g，q 8 h。臨床減量至0.5 g，qd。11月26日血培養(yǎng)（厭氧瓶）再次回報：壞死梭桿菌。復查肺部CT示雙肺多發(fā)空洞病變。臨床醫(yī)師懷疑LS，行頸靜脈超聲。超聲回報左側頸內靜脈血栓形成（完全型）。血管外科會診建議暫不予外科處理，使用依諾肝素鈉注射液（4000 AxaU，q 12 h，ih）抗凝治療?；颊叽_診LS?；颊叻尾磕撃[灶較小，不予外科干預。完善心、腦、肝、腎等其他臟器檢查，均回報正常。12月1日查抗Xa因子0.25 U·mL-1。臨床藥師建議依諾肝素鈉加量至8000 AxaU，q 12 h。再次監(jiān)測抗Xa因子為0.70 U·mL-1?；颊唧w溫波動在37.1 ～ 37.5 ℃，11月27日停注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，甲硝唑氯化鈉注射液加量至0.5 g，q 12 h聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（400 mg，qd，ivgtt）抗感染治療，使用6 d體溫未見下降。12月3日請臨床藥師會診?；颊呱裰厩澹窨?，體溫37.1 ℃，下午低熱，消化道癥狀較前好轉，建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，調整為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。醫(yī)生采納，3 d后患者體溫逐步恢復正常。復查感染指標均正常。12月8日復查肺部CT：雙肺多發(fā)空洞病變較前減小?；颊叱鲈骸ＥR床藥師建議出院后序貫甲硝唑片（0.4 g，tid），若消化道癥狀嚴重可換阿莫西林鈉/克拉維酸鉀片（228.5 mg，tid）抗感染治療，抗感染總療程為6周。予利伐沙班片（20 mg，qd）抗凝治療，抗凝總療程12周?；颊?周后門診復查，感染指標正常，肺部CT示病灶較前明顯吸收。停抗菌藥物。3個月后，門診復診，患者訴牙齦出血，復查頸靜脈超聲：左側頸內靜脈血栓形成（完全型）。予停用利伐沙班片定期復查。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 經驗性治療

患者入院時診斷為發(fā)熱待查、肺膿腫可能性大、急性化膿性扁桃體炎。肺部CT可見明顯膿腫灶。根據肺膿腫的感染途徑分為吸入性肺膿腫、繼發(fā)性肺膿腫、血源性肺膿腫。本例患者為青年男性，高熱、寒戰(zhàn)，近期有化膿性扁桃體炎，有吸煙史，查體皮膚表面無破潰，考慮血源性肺膿腫。結合化膿性扁桃體炎病史，口咽部細菌入血感染可能性大。抗菌藥物應覆蓋口咽部感染常見的鏈球菌、厭氧菌。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗菌譜較廣，還可覆蓋部分產β-內酰胺酶的耐藥菌株。初始抗感染治療品種選擇、劑量及給藥方式合理。兩次血培養(yǎng)結果回報壞死梭桿菌。壞死梭桿菌是專性厭氧革蘭陰性桿菌，存在于動物和人的口腔、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)中，是LS的主要致病菌[4]。LS較為罕見，研究顯示LS發(fā)病率為每百萬人1 ～ 10例，死亡率為4% ～ 9%[5]。好發(fā)于健康青少年及青年，14 ～ 24歲患者人群中年發(fā)病率為每百萬人14.4例。男女比例為2∶1[6]。患者滿足化膿性扁桃體炎或膿腫、頸內靜脈血栓性靜脈炎、菌血癥所致轉移性感染三聯(lián)征，符合LS診斷。LS不同于一般的感染疾病，藥物治療包括抗感染治療及抗凝治療兩個方向。

3.2 LS抗感染治療的藥學監(jiān)護

壞死梭桿菌為厭氧菌，目前厭氧菌缺乏相應的藥敏試驗執(zhí)行標準，LS也尚無相關指南共識，對于LS的抗感染藥物治療主要基于經驗性治療。厭氧菌感染常為混合菌感染，LS抗感染治療時應覆蓋口腔來源的革蘭陽性需氧菌[7-8]。既往研究[9]指出有效的抗菌藥物包括β-內酰胺類、甲硝唑、克林霉素。部分壞死梭桿菌產β-內酰胺酶，在選擇β-內酰胺類抗菌藥物時建議選用β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑，如氨芐西林鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、阿莫西林鈉/克拉維酸鉀或碳青霉烯類抗菌藥物[4,10-11]。甲硝唑是治療LS最常用的藥物，對梭桿菌屬菌株具有良好的活性，并能很好的滲透到組織中，特別適用于累及中樞神經系統(tǒng)的患者[10,12]。在藥物選擇上，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑與甲硝唑聯(lián)合抗感染應用最多，建議首選此方案，單藥治療通常選用美羅培南[13-14]。克林霉素對壞死梭桿菌抗菌活性較低，一般不作為首選[10]。本例患者在明確病原菌后，臨床藥師建議使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液靜脈輸注。但臨床予甲硝唑氯化鈉注射液劑量較高（1 g，q 8 h，ivgtt），患者惡心嘔吐，臨床藥師建議減量。臨床多次調整甲硝唑氯化鈉注射液劑量，患者仍低熱，后停用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，調整為甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（400 mg，qd，ivgtt），體溫仍未下降。臨床藥師認為，患者感染指標及影像學改善證實合并其他感染可能性小，持續(xù)低熱可能與兩個原因相關：①抗感染方案欠佳，壞死梭桿菌對喹諾酮類抗菌藥物天然耐藥[10]，換用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液對壞死梭桿菌活性差，且甲硝唑氯化鈉注射液用量不足；②LS疾病原因，LS患者頸靜脈血栓中纖維蛋白含量高，抗菌藥物難以穿透，而且在肺部膿腔內抗菌藥物很難達到有效的殺菌濃度，LS患者會表現幾周的低熱期[8,15-16]。臨床藥師建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，調整抗感染方案為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt），3 d后患者體溫下降。一般建議LS的抗感染療程為2周靜脈治療后序貫為口服治療，總療程為4 ～ 6周[6,10,17]?；颊咴陟o脈給藥治療后3周體溫恢復正常，感染指標及肺部CT均有明顯好轉。臨床藥師建議轉為序貫治療，方案為甲硝唑片（0.4 g，tid）。若消化道癥狀嚴重給予阿莫西林鈉/克拉維酸鉀為備選方案。療程3周，使總療程達6周[18]。

3.3 LS抗凝治療的藥學監(jiān)護

LS是否要進行抗凝治療目前存在爭議[19-20]。因LS較為罕見，較難開展隨機對照研究探討抗凝治療的利弊。歐洲血管外科學會《臨床實踐指南：靜脈血栓形成的管理（2021版）》中建議不存在禁忌癥的上肢深靜脈血栓應進行抗凝治療[21]。支持抗凝的目的是防止帶有致病菌的血栓由頸靜脈擴散至顱內或引發(fā)肺栓塞[6,8]。行抗凝治療的LS案例占多數，約60%[20,22]。Meta分析顯示抗凝與否對LS患者血栓部位血管再通和死亡率均無顯著性影響[20]。LS抗凝藥物可選擇肝素、低分子肝素等。低分子肝素中選擇依諾肝素鈉注射液居多[13]。依諾肝素鈉注射液生物利用度高，達峰時間快，可用于靜脈血栓栓塞癥[23]。臨床藥師考慮患者無抗凝禁忌，建議啟動抗凝治療，監(jiān)測患者全身各系統(tǒng)出血不良事件及凝血指標變化。根據《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[24]，低分子肝素按照體質量給藥。本例患者85 kg，依諾肝素鈉注射液用量應為8500 AxaU，q 12 h，實際用量較低。建議監(jiān)測抗Xa因子，使其控制在0.6 ～ 1 U·mL-1[24]。出院時臨床考慮口服抗凝治療。以往報道[21,25-26]顯示LS可使用華法林、新型口服抗凝藥進行抗凝治療[20]。華法林需監(jiān)測國際標準化比值，利伐沙班是抗Xa因子的新型口服抗凝藥，起效快，生物利用度高，無需監(jiān)測凝血指標，出血風險小，在治療深靜脈血栓方面療效及安全性好。LS抗凝療程推薦6 ～ 12周[6]。臨床藥師建議患者出院后使用利伐沙班片，考慮依諾肝素鈉注射液已足量使用接近2周，按照利伐沙班維持劑量（20 mg，qd）用藥[27]。臨床藥師對患者進行用藥教育，囑密切觀察有無皮下淤斑、牙齦出血等。3個月后復查，患者頸靜脈血栓未再通，血栓穩(wěn)定，出現牙齦出血，囑停用利伐沙班片，定期監(jiān)測。

綜上所述，LS在臨床較為罕見，建議臨床醫(yī)務人員應提高對LS診斷及治療的認識。作為臨床藥師，應明確LS抗感染及抗凝治療方向，在無指南共識指導下，遵循循證醫(yī)學證據，結合患者病情提供合理、有效的藥物治療方案。