劉娟 劉娜 張曉 劉慶

口腔念珠菌病（Oral Candidiasis)是由念珠菌屬感染引起的口腔黏膜疾病，發(fā)病與念珠菌的致病性和人體自身的防御能力密切相關(guān)。病原菌可通過呼吸道、消化道及血液等向全身播散，引起全身感染，甚至威脅生命。因此，熟悉口腔念珠菌病的易感因素，有助于該病的防治。本文從局部因素和全身因素兩方面對(duì)口腔念珠菌病易感因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、概述

口腔念珠菌病是由以白色念珠菌為主的念珠菌屬感染引起的口腔黏膜疾病，通常會(huì)引起患者口干、口腔黏膜燒灼不適、疼痛及味覺異常等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。該病繼續(xù)發(fā)展可向全身播散，引起全身性念珠菌感染，嚴(yán)重者甚至?xí){生命。早在公元610年我國的《諸病源候論》就對(duì)新生兒口腔念珠菌病有所認(rèn)識(shí)，當(dāng)時(shí)取名“鵝口瘡”。隨著顯微鏡的問世，1839年雷文虎克首次將鵝口瘡與真菌感染聯(lián)系起來。近年來，口腔念珠菌病的發(fā)病率隨著廣譜抗生素、激素及免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用以及糖尿病、艾滋病患者的增多也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)[1]。

1.致病菌

口腔是一個(gè)復(fù)雜完整的生態(tài)系。目前認(rèn)為以白色念珠菌為主的念珠菌屬是口腔念珠菌病的致病菌[2]。念珠菌是口腔中的常駐共生菌，3%～48%健康人群口腔中存在念珠菌[1]。一般情況下念珠菌與宿主相互作用達(dá)成平衡關(guān)系，但在宿主免疫力下降時(shí)這種平衡關(guān)系被打破，念珠菌可由酵母相向菌絲相轉(zhuǎn)化，呈現(xiàn)出致病性，引起炎癥反應(yīng)[3]。

2.菌種流行趨勢(shì)

念珠菌屬種類繁多，包括白色念珠菌和非白色念珠菌，非白色念珠菌又包括熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌等。

近年來，口腔念珠菌病的病原菌譜發(fā)生了流行病學(xué)改變，從臨床患者唾液及口腔病灶分離出的菌種中，非白色念珠菌比例逐漸上升[2，4，5]。據(jù)報(bào)道[2，6]，2009～2013年光滑念珠菌上升最為顯著，由0.3%上升至0.68%，2015～2019年熱帶念珠菌比例呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，由5.85%上升至6.9%，提示非白色念珠菌在口腔念珠菌病中可能具有重要意義。然而，目前各地區(qū)的研究結(jié)果尚不能客觀反映口腔念珠菌病病原菌譜變遷的趨勢(shì)，需開展多中心流行病學(xué)調(diào)查。

關(guān)于非白色念珠菌在口腔中能否單獨(dú)引起感染，研究表明，大多情況下非白色念珠菌和白色念珠菌一起引起混合感染[7]。然而，徐力等[8]研究發(fā)現(xiàn)25%口腔念珠菌病患者口腔病損部位僅分離到單個(gè)菌株（光滑念珠菌7.69%、熱帶念珠菌11.54%、其他念珠菌5.77%），提示非白色念珠菌也有較強(qiáng)的感染致病能力，可單獨(dú)引起感染，臨床不容忽視。

二、易感因素

1.局部因素

（1）佩戴活動(dòng)義齒：馬麗娜等[9]研究發(fā)現(xiàn)101例佩戴活動(dòng)義齒的老年人群中50例患有義齒性口炎，與王莉麗等[10]報(bào)道的185例義齒佩戴者僅43例患有義齒性口炎存在差異，這可能與義齒類型、制作時(shí)間、佩戴時(shí)間及清潔方式等有關(guān)。白色念珠菌檢出率在佩戴活動(dòng)義齒的人群高于正常人群[11]。白色念珠菌不是義齒性口炎患者口腔中唯一的微生物，義齒的存在會(huì)促進(jìn)非白色念珠菌的定植[7]，缺乏生物膜形成能力的光滑念珠菌是義齒性口炎患者口腔中第二常見的物種[12]。長(zhǎng)期佩戴義齒會(huì)導(dǎo)致義齒基托和黏膜間唾液流速流量降低、氧化還原電勢(shì)及供氧條件發(fā)生明顯變化，同時(shí)，義齒基托也會(huì)使口腔的生理性自潔作用受到影響，導(dǎo)致口腔黏膜的微生物發(fā)生變化，義齒下方pH偏低，利于念珠菌生長(zhǎng)繁殖。另外，義齒基托如丙烯酸樹脂表面本身粗糙，含有微小的裂縫，為微生物的黏附和聚集以及生物膜的形成提供了良好的棲息地[10]；此外，牙齒缺失后牙槽骨的吸收呈漸進(jìn)性，隨著時(shí)間的推移，義齒的固位和穩(wěn)定性降低，長(zhǎng)期刺激基托下方黏膜，導(dǎo)致上皮組織的抵抗力降低，使真菌更易黏附于黏膜上皮。

（2）吸煙：吸煙是口腔念珠菌病的重要易感因素，香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜氧化應(yīng)激和氧化還原功能障礙，吸煙誘導(dǎo)的核因子-E2相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）負(fù)性調(diào)節(jié)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）炎癥體，損害口腔黏膜防御反應(yīng)，增加口腔黏膜對(duì)白色念珠菌的敏感性；同時(shí)，煙草中的多環(huán)芳烴可為念珠菌菌體提供碳循環(huán)和能量來源、香煙煙霧提取物會(huì)抑制口腔黏膜上皮細(xì)胞對(duì)白色念珠菌的抵抗作用；此外，吸煙與口腔黏膜中人類β防御素的異常表達(dá)及口腔黏膜局部防御失調(diào)存在相關(guān)性[13～18]。

（3）口腔衛(wèi)生不良：口腔衛(wèi)生不良可直接影響口腔微生態(tài)環(huán)境，是口腔念珠菌病的易感因素[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)[20]，口腔衛(wèi)生不良的患者口腔中念珠菌的定植率（56.7%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口腔衛(wèi)生保持較好的患者（16.7%）。

（4）唾液腺功能受損：唾液是維持口腔健康的重要體液，可參與宿主的口腔免疫防御。一方面，唾液中富含溶菌酶、乳鐵蛋白、過氧化物酶、富組蛋白、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、物質(zhì)防御素、鈣網(wǎng)蛋白和防御素等多種抗微生物蛋白；另一方面，有效的唾液流速流量既可不斷補(bǔ)充新鮮的抗菌成分，又可沖洗微生物，防止微生物黏附于黏膜表面。而唾液腺功能受損時(shí)，如舍格倫綜合征患者，唾液分泌減少，pH值降低，唾液成分發(fā)生變化，口腔局部防御能力下降，同時(shí)全身免疫狀態(tài)異常，利于念珠菌增殖[21]。另外，頭頸部惡性腫瘤患者在接受放射治療后，腺泡細(xì)胞受損，唾液流量減少，電解質(zhì)改變以及酶活性降低和蛋白分泌異常[22]，增加了口腔念珠菌病的易感性。據(jù)報(bào)道，接受頭頸部放射治療的患者口腔念珠菌定植率高達(dá)87.5%，遠(yuǎn)高于健康人群3%～48%的念珠菌攜帶率[1，7]。

（5）口腔潛在惡性病變及口腔鱗狀細(xì)胞癌：口腔潛在惡性病變（oral potentially malignant disorders，OPMDs）是指具有較高惡變風(fēng)險(xiǎn)口腔上皮病損或狀態(tài)，主要包括口腔黏膜白斑、口腔扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維性變等[23]。口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma,OSCC）可由口腔潛在惡性病變（OPMDs）發(fā)展而來。近年來發(fā)現(xiàn)[24]，念珠菌屬在OPMDs（43%）及OSCC（82%）患者口腔中檢出率較正常人群（24%）高，且OSCC患者口腔中光滑念珠菌（20%）及克柔念珠菌（25%）等非白色念珠菌檢出率較白色念珠菌（10%）高，而OPMDs患者口腔拭子分離的念珠菌主要為白色念珠菌（23%），提示念珠菌在OPMDs及OSCC發(fā)生發(fā)展中可能存在重要意義，且在OPMDs或OSCC中可能存在特異性。目前OSCC發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但約15%的OSCC不能用吸煙、嚼檳榔及大量飲酒等危險(xiǎn)因素來解釋[25]，這迫切需要進(jìn)行深入的多因素分析以了解OSCC發(fā)生的潛在機(jī)制以及與生物病原體（尤其是念珠菌）的可能關(guān)聯(lián)。

口腔白斑與白色念珠菌密切相關(guān)。正常情況下，口腔上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可分泌具有抗真菌作用的抗菌肽，但白斑病損組織的成纖維細(xì)胞可通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使具有抗真菌活性的趨化因子C-X3-C基元配體1（C-X3-C motif chemokine ligand 1,CX3CL1）的產(chǎn)生和分泌減少，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)白色念珠菌的防御能力下降，從而使其更易黏附、生存和侵襲[26]。另外，白色念珠菌也可能通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域1（nucleotidebinding oligomerization domain 1,NOD1）信 號(hào) 通路，使口腔白斑組織中人β-防御素1、2、3的表達(dá)降低，同時(shí)使受體相互作用蛋白-2（receptor-interacting protein-2,RIP2）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-12（cysteinyl aspartate speciafic proteinase-12,Caspase-12）的表達(dá)水平升高，正常上皮細(xì)胞功能受到干擾，宿主固有免疫受到抑制，阻礙了白色念珠菌的清除，導(dǎo)致白色念珠菌感染的長(zhǎng)期持續(xù)，從而加重口腔黏膜白斑[27，28]。另有報(bào)道[1]，伴有念珠菌感染的白斑病惡變率高達(dá)4%。因此，減少白色念珠菌在口腔的定植至關(guān)重要。

口腔扁平苔蘚與口腔念珠菌感染存在雙向關(guān)系，口腔扁平苔蘚的發(fā)展會(huì)使口腔上皮狀態(tài)及口腔微環(huán)境發(fā)生改變，為白色念珠菌在口腔內(nèi)定植提供優(yōu)越條件，此外其治療通常需要使用激素類藥物，在一定程度上加劇了口腔念珠菌感染的發(fā)生[29]。而磷脂酶活性作為白色念珠菌的重要毒力因子，可能是糜爛型扁平苔蘚發(fā)展的輔助因素之一[30]。

口腔黏膜下纖維性變患者多有長(zhǎng)期咀嚼檳榔習(xí)慣，檳榔堿是一種生物堿，可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和膠原形成增加，從而形成纖維帶，最終導(dǎo)致張口受限、唾液流速流量下降，口腔局部防御能力下降，使白色念珠菌易于生長(zhǎng)繁殖[31]，白色念珠菌與口腔黏膜下纖維病變惡變之間是否存在直接聯(lián)系鮮見報(bào)道。

（6）局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：口腔念珠菌病是局部應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid,ICSs）的常見不良反應(yīng)。近年來此方面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，但以往的研究發(fā)現(xiàn)[32]通過ICSs治療哮喘的患者，口腔念珠菌病發(fā)病率約為10.7%，使用氯倍他索治療口腔扁平苔蘚的患者，口腔真菌感染的發(fā)生率明顯高[33]，可能與糖皮質(zhì)激素在黏膜沉積，從而降低黏膜的局部免疫功能、干擾口咽部微生態(tài)環(huán)境以及激素的應(yīng)用使唾液中能促進(jìn)念珠菌生長(zhǎng)的葡聚糖水平增加、溶菌酶及sIgA等抗菌成分水平降低有關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.全身因素

（1）有關(guān)的系統(tǒng)?。孩侔滩。喊滩∈怯扇祟惷庖呷毕莶《荆╤uman immunodeficiency virus，HIV）感染引起的慢性傳染病。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，HIV感染者口腔念珠菌病發(fā)病率高達(dá)59.3%，也有報(bào)道發(fā)病率在38.73～42.86%之間[34，35]，發(fā)病率的差異可能與研究群體之間存在差異性以及樣本量不足等原因有關(guān)。HIV主要侵犯人體免疫系統(tǒng)，包括CD4+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量不斷減少，導(dǎo)致免疫功能缺陷[36]。機(jī)體感染HIV后會(huì)引起一系列病理-生理及微環(huán)境的改變，可能使口腔上皮組織的通透性增大，口腔局部的免疫防御因素也發(fā)生改變，唾液中的IgA及褪黑素水平降低，易受白色念珠菌等微生物的感染[37，38]。②糖尿?。禾悄虿∈亲畛Ｒ姷膬?nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，糖尿病患者是口腔念珠菌感染的易感人群。研究發(fā)現(xiàn)[39]，糖尿病患者口腔真菌感染率（57.6%）顯著高于健康對(duì)照人群（23.6%），且在所有真菌感染中義齒性口炎的患病率最高，這可能與作為糖尿病常見發(fā)病人群的老年群體為活動(dòng)義齒使用的主要人群有關(guān)。糖尿病患者口腔真菌感染率高可能與糖尿病患者存在明顯的血管內(nèi)皮功能障礙、血清中免疫球蛋白及抗氧化酶水平相對(duì)較低，從而導(dǎo)致患者體內(nèi)氧化與抗氧化水平失衡，免疫功能降低有關(guān)[40]；另外，糖尿病患者唾液分泌功能受損、唾液pH值及緩沖能力降低、唾液中葡萄糖濃度增加及機(jī)體保護(hù)屏障受損，為念珠菌在口腔黏膜上皮的繁殖和侵襲提供了有利條件。③營養(yǎng)不良：近年來營養(yǎng)缺乏與口腔念珠菌感染相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。2016年曾有報(bào)道在64例缺鐵癥患者中，54例伴發(fā)口腔念珠菌病，患病率高達(dá)85%[41]。缺鐵時(shí)，血清中以不飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）為主的念珠菌增殖抑制因子減少,易導(dǎo)致念珠菌感染；此外，缺鐵引起的營養(yǎng)不良性口角炎、舌炎等利于白色念珠菌的入侵；鐵缺乏會(huì)導(dǎo)致多形核白細(xì)胞異常，細(xì)胞免疫功能受損，從而增加口腔黏膜易感性[42]。其他營養(yǎng)如鋅、鎂、硒、葉酸和維生素A、維生素B6和維生素B12等缺乏，通常與其他全身和局部危險(xiǎn)因子共同作用，導(dǎo)致口腔念珠菌病的發(fā)生[43]。

（2）長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物、激素及免疫抑制劑：長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物是導(dǎo)致口腔念珠菌感染的一項(xiàng)重要影響因素。李娟等研究發(fā)現(xiàn)[44]在97例口腔念珠菌病患者中超過80.41%的患者在發(fā)病前使用了2種及以上抗生素，且多為廣譜抗生素。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物，一方面會(huì)影響患者蛋白代謝，干擾機(jī)體的免疫能力；另一方面，會(huì)使口腔局部環(huán)境發(fā)生變化，引起口腔菌群失調(diào)，為念珠菌的定植與大量繁殖提供了環(huán)境基礎(chǔ)，使得念珠菌由共生狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏顟B(tài)，進(jìn)而損害口腔黏膜上皮細(xì)胞，發(fā)生念珠菌感染。

激素（糖皮質(zhì)激素類藥物的簡(jiǎn)稱）和免疫抑制劑作為某些自身免疫病及器官移植患者術(shù)后的常用藥物，可以延緩病情進(jìn)展，明顯減輕患者的癥狀，改善患者的生命質(zhì)量，但同時(shí)也會(huì)降低患者免疫力，使念珠菌更加容易定植。研究發(fā)現(xiàn)[45,46]，接受系統(tǒng)性激素治療其他口腔疾病的患者口腔念珠菌病患病率（43.33%）高于未使用激素治療的患者（11.67%），免疫抑制劑使用組患者的口腔念珠菌病發(fā)生率（16.11%）顯著高于未使用組（10.62%），揭示了全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及免疫抑制劑的使用會(huì)導(dǎo)致口腔念珠菌病風(fēng)險(xiǎn)增加。

（3）宿主年齡和性別：白色念珠菌感染常以嬰幼兒和老年群體為主，≤2周歲和≥70周歲發(fā)生白色念珠菌感染的比例較高，分別為38.14%和28.86%[44]。嬰幼兒口腔菌群平衡能力較差，尤其是冬春季節(jié)，患兒免疫能力較低；另外，1～3個(gè)月新生嬰兒體內(nèi)能夠抑制白色念珠菌生長(zhǎng)的血清因子水平較低，故半歲前易罹患口腔念珠菌病。老年群體受多種因素影響，一方面，生理器官及各項(xiàng)功能退化，免疫功能減退，口腔黏膜厚度相對(duì)減少，導(dǎo)致口腔黏膜的通透性增加和免疫識(shí)別能力減弱，增加了念珠菌侵襲口腔黏膜的風(fēng)險(xiǎn)[47]；另一方面，老年人牙齒缺失和義齒使用率上升增加了口腔黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)[9]。同時(shí)，機(jī)體衰老，唾液腺發(fā)生增齡性變化，唾液流速流量降低使口腔念珠菌在口腔上皮的黏附增強(qiáng)，唾液成分的改變導(dǎo)致口腔呈酸性環(huán)境，這些都增加了念珠菌致病風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，老年人群易罹患口腔念珠菌病可能與老年群體是抗生素、激素、免疫抑制劑的主要使用群體及老年群體常伴有其他全身基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿。┯嘘P(guān)[9]。

不同性別口腔念珠菌的發(fā)病率不同，馬麗娜等[9]研究發(fā)現(xiàn)，口腔念珠菌病發(fā)病的男女性別比為1：1.7，與Hu Lijun等報(bào)道1：1.64相似[6]，但也有報(bào)道口腔白色念珠菌感染的男女性別比約為1:3[44]，這可能與地域及個(gè)體差異有關(guān)。口腔念珠菌病在女性群體的易感性是否與女性激素水平和調(diào)節(jié)功能有關(guān)有待研究。

三、總結(jié)與展望

口腔是一個(gè)開放的系統(tǒng)，與外界相通的解剖特點(diǎn)以及適宜的溫度、濕度和營養(yǎng)環(huán)境使其不斷受到微生物的挑戰(zhàn)。念珠菌的存在是口腔念珠菌病發(fā)生必不可少的因素，但易感的宿主以及某些能增加宿主易感性的因素對(duì)口腔念珠菌病的發(fā)生發(fā)展也具有重要影響作用。目前一些易感因素促進(jìn)口腔念珠菌病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制尚未得到深刻闡明，比如局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、口腔黏膜下纖維性變等。因此，對(duì)于口腔醫(yī)務(wù)工作者來說，一方面必須熟悉口腔念珠菌病的各種相關(guān)易感因素，另一方面應(yīng)積極開展相關(guān)機(jī)制研究并監(jiān)測(cè)不同易感因素對(duì)口腔念珠菌菌種變化的影響，從而在臨床工作中更有效地預(yù)防和治療口腔念珠菌病。