劉英麗 夏章勇

關(guān)鍵詞： ?腦出血;載脂蛋白E;基因多態(tài)性

【中圖分類號(hào)】 R722.15+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）06--01

腦出血是指腦血管破裂后導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集的一類卒中亞型，導(dǎo)致成人致死率和致殘率居高不下，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生難題[1]。腦出血的危險(xiǎn)因素很多，研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性與腦出血的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后不良有相關(guān)性。

1 ApoE的結(jié)構(gòu)

ApoE基因位于第19號(hào)染色體長(zhǎng)臂，兩個(gè)特異性多態(tài)性 rs7412 和rs429358 確定了三個(gè)主要的等位基因：ε2、ε3、ε4和相應(yīng)的編碼蛋白，以及相應(yīng)的三個(gè)純合子（ε3/ε3、ε2/ε2、ε4/ε4）和三個(gè)雜合子（ε2/ε3、ε2/ε4 和 ε3/ε4）表型[2]。

2 ApoE的功能

載脂蛋白E （ ApoE ）是一類可以與脂質(zhì)結(jié)合組成脂蛋白微粒的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)脂質(zhì)在細(xì)胞和組織之間的運(yùn)輸和重新分布，對(duì)組裝脂蛋白以運(yùn)輸膽固醇至關(guān)重要[2]。ApoE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮至關(guān)重要的作用，而ApoE基因是腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病中研究最多的基因之一。

3 ApoE基因多態(tài)性與ICH的發(fā)生

腦出血（ICH）是一種嚴(yán)重的高發(fā)病率的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制可能與載脂蛋白E基因多態(tài)性有關(guān)[2]。目前主要研究通路有ApoE基因多態(tài)性可能通過(guò)影響腦動(dòng)脈粥樣硬化、血管淀粉樣變、高血壓的發(fā)生發(fā)展，從而影響ICH的發(fā)生[3]。

3.1 ApoE基因多態(tài)性與腦淀粉樣血管病

通過(guò)對(duì)人腦尸檢和活檢標(biāo)本中腦血管病理學(xué)的研究，在腦和脊髓皮質(zhì)的表層血管，淀粉樣蛋白β沉積于其血管壁的中膜、外膜，因此腦淀粉樣變性ICH主要發(fā)生在腦葉皮層和皮層下。其中ApoE ε4促進(jìn)血管內(nèi)淀粉樣蛋白β沉積，ApoE ε2與腦葉 ICH 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。ApoE ε4 和 ε2 等位基因攜帶者可能對(duì) ICH 的易感性增加，特別是在腦葉位置[2，3]。

3.2 ApoE基因多態(tài)性與腦動(dòng)脈粥樣硬化

ApoE 基因產(chǎn)物廣泛參與脂質(zhì)代謝，表明循環(huán)脂質(zhì)水平可能介導(dǎo) ApoE ε4在非腦葉 ICH 中的部分作用，考慮機(jī)制是ApoE基因產(chǎn)物特異性調(diào)節(jié)體內(nèi)血漿低密度脂蛋白水平，研究發(fā)現(xiàn)ε2基因通過(guò)降低LDL濃度對(duì)腦血管起保護(hù)作用，而ε4通過(guò)上調(diào)LDL濃度導(dǎo)致血管壁的脂質(zhì)沉積，進(jìn)而促進(jìn)腦血管粥樣硬化[3]。

3.3 ApoE基因多態(tài)性與高血壓

ApoE等位基因ε4可能是高血壓病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。因?yàn)锳poE ε4純合患者LDL高，脂質(zhì)代謝紊亂及脂質(zhì)沉積使血管壁內(nèi)膜受損，動(dòng)脈彈性降低，進(jìn)而抑制血管舒張，使得血壓升高。長(zhǎng)期慢性血壓會(huì)引起腦血管出現(xiàn)微小動(dòng)脈瘤等病理改變，導(dǎo)致ICH發(fā)生。與ε3基因純合型相比，ε2和ε4等位基因均與復(fù)發(fā)性ICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且其中大多數(shù)具有腦深部血腫。

4 ApoE基因多態(tài)性與ICH血腫擴(kuò)大

ApoE ε2基因與腦葉 ICH 中血腫體積擴(kuò)大有關(guān)，可能因?yàn)棣?等位基因加重了淀粉樣血管病變的嚴(yán)重程度。多項(xiàng)研究證實(shí)CT血管造影斑點(diǎn)征可預(yù)示原發(fā)性腦出血（ICH）患者的血腫擴(kuò)大和預(yù)后不良，攜帶ε2等位基因的患者更有可能出現(xiàn)斑點(diǎn)征象[4]。此外，APOE ε2基因還會(huì)對(duì)腦葉出血產(chǎn)生其他特征性影響，例如大的基線血腫體積、SAHE（血腫擴(kuò)展至蛛網(wǎng)膜下腔）、血腫擴(kuò)大等。

5 ApoE基因多態(tài)性與ICH預(yù)后

ApoE ε4基因及其產(chǎn)物與ICH預(yù)后不佳和腦水腫增加有關(guān)。考慮機(jī)制是ApoE ε4基因與神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)，而與ICH 后血腫體積無(wú)關(guān)， ApoE ε3基因可能通過(guò)下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化賦予一種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制[4]。關(guān)于載脂蛋白E多態(tài)性與腦出血預(yù)后相關(guān)性的研究表明，ApoE ε4基因攜帶者在ICH后表現(xiàn)出更差的功能預(yù)后，但在 IS 或 SAH 后沒(méi)有顯著差異[5]。

6 總結(jié)

綜上所述，ApoE基因多態(tài)性與腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、血腫體積進(jìn)展及預(yù)后不良有一定相關(guān)性，但各項(xiàng)具體機(jī)制仍需進(jìn)行深入研究。關(guān)于腦出血的基因組學(xué)層面還需要進(jìn)一步大規(guī)模的研究進(jìn)行探索證實(shí)，從而有利于篩選風(fēng)險(xiǎn)人群，指導(dǎo)臨床醫(yī)療決策，更好地改善患者功能結(jié)局及生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Campbell BCV， Khatri P. Stroke[J]. Lancet， 2020， 396 （10244）： 129-142.

[2]Nie H， Hu Y， Liu N， et al. Apolipoprotein E Gene Polymorphisms Are Risk Factors for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage： A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Curr Med Sci， 2019， 39（1）： 111-117.

[3]葉雨萌， 李曉久， 陳新， 等. 大動(dòng)脈粥樣硬化與腦微出血[J] . 國(guó)際腦血管病雜志， 2020， 28 （04）： 298-302.

[4]Pan W， Zhang M， Guo Z， et al. Association between Apolipoprotein E Polymorphism and Clinical Outcome after Ischemic Stroke， Intracerebral Hemorrhage， and Subarachnoid Hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis， 2021， 15： 1-10.

[5]James ML， Sullivan PM， Lascola CD， et al. Pharmacogenomic effects of apolipoprotein e on intracerebral hemorrhage[J]. Stroke， 2009， 40（2）： 632-639.