寧日紅 寧紅艷 谷麗娜 王 娟 孫 環(huán)

（1.河北中醫(yī)學院，河北石家莊 050020；2.華北醫(yī)療健康集團邢臺總醫(yī)院，河北邢臺 054000；3.石家莊市中醫(yī)院，河北石家莊 050051）

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是常見的器官特異性自身免疫性疾病之一。早期HT無典型表現(xiàn)，從隱匿發(fā)病到出現(xiàn)明顯頸前部腫大需2～4年[1]。隨著炎癥侵襲，病程后期可發(fā)展為橋本氏甲狀腺功能減退（以下簡稱橋本氏甲減），并發(fā)多系統(tǒng)臨床癥狀。當前我國甲減發(fā)病率約為1.1%，而亞臨床甲減患者高達16.7%[2]。目前西醫(yī)治療橋本氏甲減以長期服用甲狀腺激素替代為主，但易損傷肝功能及造成白細胞偏低，且無法阻止病情進展[3]。中醫(yī)學將本病歸屬于“癭病”“虛勞”“水腫”等范疇，病機為脾失健運，腎失溫煦，水停于內(nèi)，精明失充，氣血乏源，致氣、痰、瘀結聚頸前，病因以脾腎陽虛為主，治宜溫補脾腎?！捌⒛I益甲方”為石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科治療脾腎陽虛型橋本氏甲減的自擬方，臨床療效滿意。本研究觀察了在口服左甲狀腺素鈉片基礎上加用脾腎益甲方治療脾腎陽虛型橋本氏甲減的臨床療效，并與單用左甲狀腺素鈉片治療的對照組做療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年5月石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的橋本氏甲減且辨證為脾腎陽虛型的患者81例，按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組與對照組。治療組40例：男13例，女27例；平均年齡（40.20±9.95）歲；平均病程（2.55±0.35）年。對照組41例：男17例，女24例；平均年齡（41.07±7.53）歲；平均病程（2.55±0.36）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[3]及《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[4]中橋本氏甲減的診斷標準，并經(jīng)甲狀腺細針穿刺細胞學檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]386及《中醫(yī)外科學》[6]，并結合橋本氏甲減的臨床診療經(jīng)驗，擬定脾腎陽虛證辨證標準。主證：頸前或喉結兩旁腫大不適，倦怠乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟。次證：腹脹納呆，夜尿頻多，面浮肢腫，氣短懶言，頭身困重，健忘。舌脈：舌胖、苔白滑，脈沉遲無力。具備主證3項兼次證2項者，參考舌脈即可辨為脾腎陽虛證。

1.3 納入標準 符合西醫(yī)橋本氏甲減診斷標準和中醫(yī)脾腎陽虛證辨證標準；促甲狀腺激素（TSH）＜20 mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）＜450 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）＜550 IU/mL；年齡18～60歲；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 無癥狀性HT、非HT導致的甲減患者及HT伴甲亢患者；存在嚴重基礎疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、心力衰竭、嚴重精神類疾病等）者；過敏體質(zhì)者；近2個月內(nèi)參與過其他藥物臨床試驗者；有智力或肢體殘障者；有影響研究結果的其他疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組 予左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，德國默克公司，國藥準字H20140052，生產(chǎn)批號G00GEN，規(guī)格：50 μg×100片）1次/d，以25 μg/d為起始劑量，晨起空腹口服，依據(jù)病情調(diào)整用藥，最多不超過200 μg/d。同時囑患者管理情緒、規(guī)律作息、健康飲食等。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑脾腎益甲方。藥物組成：黃芪30 g，白術15 g，茯苓15 g，熟地黃15 g，當歸10 g，川芎10 g，丹參15 g，枸杞子15 g，杜仲15 g，鹿角霜10 g，炒麥芽15 g，夏枯草15 g，砂仁6 g。食欲差者加雞內(nèi)金10 g，便干者加火麻仁6 g，寐差者加酸棗仁6 g。由石家莊市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一提供藥材并煎制。每日1劑，取汁200 mL分早晚飯后溫服。

2組療程均為12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標3.1.1 血清學指標 分別于治療前后抽取2組患者晨起空腹靜脈血10 mL，離心后使用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國雅培，Abbottisr55064）檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH、TPOAb、TGAb水平，應用全自動酶聯(lián)免疫分析儀（日本協(xié)和醫(yī)藥株式會社，AP-960）測定血清白細胞介素-6（IL-6）水平。

3.1.2 甲狀腺峽部厚度 采用彩色超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司，IE33）檢測2組患者治療前后甲狀腺峽部厚度。

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]386制定中醫(yī)證候評分量表。將頸前腫大或喉結兩旁不適、倦怠乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、腹脹納呆、夜尿頻多、面浮肢腫、氣短懶言、頭身困重、健忘等證候根據(jù)嚴重程度由無到重分別計0、2、4、6分。中醫(yī)證候總積分為各證候積分之和。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]387制定中醫(yī)證候療效判定標準。中醫(yī)證候積分改善率（%）=[（治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分）/治療前中醫(yī)證候總積分]×100%。臨床顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分改善率≥70%；有效：中醫(yī)癥狀、體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分改善率≥30%、＜70%；無效：中醫(yī)癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或加劇，中醫(yī)證候積分改善率＜30%。總有效率（%）=（臨床顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用（x-±s）表示，若符合正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；如不符合正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以例/百分比表示，用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較 2組患者治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后組間及治療前后組內(nèi)比較見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較（x-±s）

3.4.2 2組患者治療前后血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較 2組患者治療前血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后組間及治療前后組內(nèi)比較見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后甲狀腺峽部厚度比較 治療組與對照組治療前甲狀腺峽部厚度分別為（5.95±0.64）mm、（6.15±0.55）mm，治療后分別為（4.11±0.54）mm、（4.64±0.68）mm，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療后治療組甲狀腺峽部厚度明顯小于對照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療組與對照組治療前中醫(yī)證候總積分分別為（14.50±4.83）分、（14.34±5.00）分，治療后分別為（6.30±3.09）分、（9.61±5.28）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療后治療組中醫(yī)證候總積分明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.5 2組患者中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 治療組與對照組患者中醫(yī)證候療效比較 單位：例

4 討論

HT是臨床較為常見的自身免疫性內(nèi)分泌疾病，發(fā)病年齡集中在30～60歲，約占總發(fā)病人數(shù)的74.36%[1]。甲減可分為亞臨床甲減、臨床甲減，是甲狀腺激素分泌減少或功能不足的綜合征，臨床表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性下降、全身代謝功能低下。目前主流認為HT發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素密切相關，因甲狀腺特異基因和免疫調(diào)節(jié)基因的影響，HT存在家族聚集傾向，發(fā)病人數(shù)隨年齡增加而增多，男女之比為1∶5～10[7]，妊娠是導致女性好發(fā)HT的主要原因，同時酒精攝入、尼古丁吸入、感染、應激、細胞因子紊亂等均可導致HT[8]。心肌和血管內(nèi)皮組織含大量甲狀腺激素受體，甲狀腺激素異常分泌可誘發(fā)內(nèi)皮受損，進而引起血脂、血壓異常而破壞心血管穩(wěn)態(tài)[9-10]，故防治甲減可有效降低心血管嚴重不良結局。目前橋本氏甲減的治療主要依靠口服左甲狀腺素鈉片，具有一定效果，但易導致白細胞降低、肝功能受損等不良反應，且難以恢復免疫平衡，遠期療效不理想，需長期復診，治療周期漫長、繁瑣且經(jīng)濟負擔較重，患者依從性較差。

脾為后天之本，HT后期病情遷延，腎陽無以滋補脾陽，漸致脾腎兩虛。中醫(yī)認為情志內(nèi)傷、飲食偏嗜是橋本氏甲減發(fā)病的主要誘因，病位在脾、腎、肝，多為虛實夾雜，治宜補養(yǎng)正氣固其本，理氣、消痰、化瘀治其標，兼顧疏肝健脾。筆者團隊結合橋本氏甲減基本病機，以溫補脾腎、益氣補血為法，自擬脾腎益甲方辨證施治，臨床療效顯著。本方由四物湯變化而來，四物湯最早出自《仙授理傷續(xù)斷秘方》，有補血行氣之功，為后世所推崇。因腎陽虛衰，脾胃失于溫煦，導致氣血生化乏源，故脾腎益甲方重用黃芪，補氣攝血，亦可生血[11]，藥理學研究表明，黃芪多糖可促進淋巴細胞增殖，改善胸腺及脾臟指數(shù)以提高免疫力，黃芪總黃酮更能發(fā)揮顯著的抗炎作用[12]；白術、茯苓健脾益氣、和胃化濕，與黃芪合用增強健脾益氣之效；川芎、丹參活血行氣；當歸補血兼活血，研究表明黃芪配伍當歸有強大的益氣活血作用，同時可雙向調(diào)控自身免疫，降低炎癥反應[13]；枸杞子、杜仲滋補肝腎、益精養(yǎng)血；熟地黃甘溫質(zhì)潤，長于滋養(yǎng)陰血、補腎填精，為補血要藥，與枸杞子相合增生精益髓、補腎實脾之力[14]；鹿角霜為血肉有情之品，溫腎助陽，其所含微量元素可有效抑制組織過度增生[15]；炒麥芽、砂仁行氣調(diào)中、和胃醒脾；夏枯草散結消腫。諸藥配伍，共奏溫補脾腎、益氣養(yǎng)血攝血、填精補髓之功。

FT3、FT4可直觀反映甲狀腺功能，對甲狀腺疾病的鑒別診斷具有一定價值[16]。TSH對血清FT4變化異常敏感，能及時反映機體狀態(tài)而指導臨床用藥，是反映甲狀腺功能的重要指標[4]。本研究結果表明，2組患者治療后血清FT3、FT4均明顯升高，組間比較差異無統(tǒng)計學意義；2組患者治療后血清TSH明顯降低，且治療組明顯低于對照組，證實脾腎益甲方可有效減輕TSH對機體的刺激而保護正常甲狀腺組織，且在此過程中并不影響甲狀腺激素分泌，提示不論甲狀腺激素是否處于正常范圍均可考慮選擇本方進行治療。TPOAb、TGAb是甲狀腺特異性抗體，能通過細胞毒作用損傷甲狀腺組織[17]，同時二者也是確定甲減病因和診斷HT的重要指標。TPOAb陽性表明甲狀腺組織已存在自身免疫反應，若同時伴有TSH水平升高，則表明甲狀腺組織已經(jīng)受損；TGAb敏感性不如TPOAb，但研究發(fā)現(xiàn)僅TGAb陽性時TSH同樣升高，故測定TSH時應同時檢測TGAb以減少漏診[4]。本研究結果表明，2組患者治療后TPOAb、TGAb均顯著降低，且治療組明顯低于對照組，表明中西醫(yī)聯(lián)合治療方案能有效調(diào)節(jié)機體免疫，具有獨特的臨床優(yōu)勢。甲減患者甲狀腺組織可代償性增生而增大變厚，故本研究測定甲狀腺峽部厚度以反映甲狀腺功能狀態(tài)。本研究中2組患者治療后甲狀腺峽部厚度均較治療前明顯減小，治療組明顯小于對照組，表明聯(lián)合治療方案能更有效縮小腫大的甲狀腺體，抑制甲狀腺細胞過度增殖。Th1/Th2細胞分泌失衡在HT的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色[18]，IL-6是由多種細胞分泌的Th2型細胞因子，可直接損傷甲狀腺細胞，刺激機體分泌一氧化氮和前列腺素，促進炎癥反應，激活自身免疫系統(tǒng)導致HT形成[19]，且長期高水平IL-6可能與甲狀腺癌變直接相關[20]。本研究結果表明，2組患者治療后IL-6水平明顯下降，治療組下降更明顯，提示聯(lián)合治療方案能更有效調(diào)節(jié)紊亂的細胞因子，降低炎癥反應，抑制甲狀腺細胞損傷，有逆轉(zhuǎn)甲狀腺組織癌變的可能，需進一步進行臨床驗證。

綜上，在左甲狀腺素鈉片基礎上加用脾腎益甲方治療脾腎陽虛型橋本氏甲減可明顯改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)機體免疫，降低炎癥反應，抑制腺體增生，并改善中醫(yī)證候，提高中醫(yī)證候臨床療效。下一步擬進行更大樣本量研究，并進行遠期隨訪，深入研究脾腎益甲方重要藥味的藥理成分及其相互作用機制，為臨床推廣應用提供更多依據(jù)。