辛海燕，劉 嶸，閆淯淳，郝文瀚，李君慧，胡 濤，馮順喬，袁新宇*

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院放射科，2.血液科，北京 100020)

尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease, NPD)為臨床罕見的常染色體隱性遺傳性磷脂代謝異常疾病，發(fā)病率為4/1 000 000～10/1 000 000，無明顯年齡傾向[1]。NPD患者缺乏神經(jīng)鞘磷脂酶，導致神經(jīng)鞘磷脂異常蓄積于身體各部位組織細胞內(nèi)；臨床主要表現(xiàn)為肝脾增大及肺部病變，也可累及中樞神經(jīng)而出現(xiàn)相應癥狀[2-3]。肺部病變是導致NPD患者預后不良及死亡的重要原因[4]。隨著干細胞移植治療逐漸推廣，目前已經(jīng)有多家醫(yī)學中心采用干細胞移植術治療NPD，旨在改善患者肺內(nèi)情況[5-10]。囿于樣本量，目前國內(nèi)外均少見針對不同來源干細胞移植術治療肺部病變效果的比較研究。本研究回顧性分析6例B型NPD患兒接受造血干細胞移植前后肺部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)資料，評價治療前后肺間質(zhì)病變變化情況，觀察不同來源干細胞移植對肺間質(zhì)病變的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年3月—2021年6月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院經(jīng)酶學或基因學確診B型NPD且胸部HRCT資料完整的6例患兒，男5例，女1例，月齡15～64個月，中位月齡26.5個月；均接受造血干細胞移植治療。其中3例接受人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)配型為位點4～6/6相合的非親緣臍帶血干細胞移植治療，臍帶血干細胞移植預處理方案為白消安(busulfan, BU)+氟達拉濱(fludarabine, FLU)+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)，以抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil， MMF)+環(huán)孢菌素A(cyclosporin A， CSA)/他克莫司(tacrolimus， Tac)預防移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)；3例接受親緣單倍體供者的骨髓+外周血干細胞移植治療，預處理方案為BU+FLU，以移植后環(huán)磷酰胺(post-transplantation cyclophosphamide， PTCY)+MMF+CSA/Tac預防GVHD?；純夯举Y料見表1。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima CT 660功能型128層CT掃描儀?；純貉雠P，對于無法配合者檢查前予口服10%水合氯醛(0.25～0.50 ml/kg體質(zhì)量)鎮(zhèn)靜，于患兒平靜呼吸狀態(tài)下行胸部軸位HRCT掃描。掃描參數(shù)：管電壓80～100 kV，自動調(diào)節(jié)管電流，X線管轉速0.6 s/rot，螺距1.375，層厚0.625 mm；采用骨算法重建圖像層厚為0.625 mm的高分辨率圖像。

1.3 圖像分析 由2名具有7年以上兒科影像學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師獨立觀察HRCT圖像，調(diào)整圖像窗寬為1 600 HU、窗位為-650 HU(圖1、2)。參考文獻[11]方法，于主動脈弓層面、氣管隆嵴層面及右膈頂層面觀察兩肺肺間質(zhì)病變影像學征象，包括小葉間隔增厚(次級肺小葉間線狀影)、小葉中心陰影(次級肺小葉中央點狀小結節(jié)影)及小葉內(nèi)線(次級肺小葉內(nèi)細線影)[12-13]并進行評分。具體評分標準：未見相應征象為0分，<25%肺野見相應征象為1分，25%～50%肺野見相應征象為2分，>50%肺野見相應征象為3分；以2名醫(yī)師評分的均值為結果，記錄3個層面上每個征象的左、右兩側共6個分值，以其總和為該征象的評分，計算各征象評分變化速率，即(術前相應征象評分-術后此征象最低評分)/該最低評分與移植治療的時間間隔(月)；另計算3個征象評分均值及征象評分均值變化速率，征象評分均值變化速率=(術前征象評分均值-術后征象評分均值最低值)/該最低均值與移植治療的時間間隔(月)。

2 結果

2.1 肺間質(zhì)病變征象評分 接受干細胞移植后，6例B型NPD患兒肺間質(zhì)病變評分均較移植前呈明顯下降趨勢(圖3)；病例4于移植后2個月因巨細胞病毒感染而出現(xiàn)病情反復，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳伴輕度喘息，經(jīng)對癥及抗病毒治療后逐漸好轉。

2.2 移植后征象變化速率 3例接受非親緣臍帶血干細胞移植的B型NPD患兒肺部小葉間隔增厚、小葉中心陰影、小葉內(nèi)線的征象評分變化速率及征象評分均值變化速率平均值(1.16分/月、1.33分/月、1.11分/月、1.24分/月)均高于另外3例接受親緣單倍體骨髓+外周血干細胞移植者(1.14分/月、0.86分/月、0.88分/月、1.03分/月)。見表1。

表1 6例接受干細胞移植治療B型NPD患兒一般資料及影像學所見

3 討論

NPD分為A、B和C三型，其中A型和B型皆為鞘磷脂磷酸二酯酶1基因突變所致，C型則具有單獨類型的基因突變。本組6例NPD均為B型，主要臨床表現(xiàn)包括反復發(fā)作的呼吸系統(tǒng)感染、間質(zhì)性肺疾病、乏氧、肝脾大、肝硬化及門靜脈高壓，較少累及神經(jīng)系統(tǒng)。既往研究[11]表明，B型NPD患者肺部病變以間質(zhì)性改變?yōu)橹鳎琀RCT可見小葉間隔增厚、小葉內(nèi)線增多及小葉中心陰影增多。若未經(jīng)有效治療，NPD患兒肺間質(zhì)病變將逐漸加重，最終導致嚴重低氧血癥，常引發(fā)支氣管肺炎，甚至在20歲左右出現(xiàn)肺源性心臟病，嚴重影響其生活質(zhì)量，并為最終導致其死亡的主要原因。目前對于B型NPD尚缺乏公認的有效治療方案，多以對癥治療為主；近年有學者[5-9]開始嘗試以干細胞移植術進行干預，雖多為個案報道，卻已呈現(xiàn)出一定治療效果。

造血干細胞移植通過清除受者的造血和免疫系統(tǒng)和輸入供者造血干細胞而在受者體內(nèi)重建造血和免疫系統(tǒng)；可根據(jù)干細胞來源分為骨髓、外周血和臍帶血干細胞移植。對受者植入造血干細胞后，通過交叉糾正及定植于器官或組織的酶替代機制而改善其臨床癥狀[14]。既往研究[15]顯示，經(jīng)臍帶血干細胞移植可提高黏多糖貯積癥患兒酶活性，且臍帶血干細胞快速易得。本研究采用非親緣供體臍血干細胞移植治療3例NPD患兒；對另外3例因無匹配的非親緣供體臍帶血干細胞而采用了單倍體移植供者的骨髓及外周血干細胞。不同來源干細胞移植對B型NPD患兒臨床癥狀的改善程度有所不同，特別是對肺間質(zhì)病變的療效是否存在差異正為越來越多的臨床專家所關注。HRCT直觀、便捷，可用于檢出病變及評估療效。本研究結果表明，不同來源干細胞移植對肺間質(zhì)病變的療效均較好，6例患兒移植后肺間質(zhì)病變相關征象評分均呈下降趨勢，提示干細胞移植可視為改善B型NPD患兒肺間質(zhì)病變的有效方法，可考慮于具備相關條件的醫(yī)療單位推廣應用。本組病例4于移植術后出現(xiàn)病情反復，經(jīng)對癥及抗病毒治療后肺間質(zhì)病變評分明顯下降；結合病史考慮與同期病毒感染有關，而非原發(fā)病逆轉所致。

本組3例經(jīng)非親緣供體臍帶血干細胞移植治療的B型NPD患兒肺間質(zhì)征象評分變化速率，即單位時間(月)內(nèi)征象變化程度高于另外3例接受親緣單倍體骨髓及外周血干細胞移植者，可能提示非親緣供體臍血干細胞移植對肺內(nèi)病變的改善效果更佳，或與臍帶血干細胞更幼稚、回輸受者體內(nèi)后具有更強且持久的集落形成能力、所產(chǎn)生的酶更多且更穩(wěn)定有關。此外，臍帶血來源豐富，采集過程無傷害，病毒污染概率低，免疫原性弱，發(fā)生GVHD的風險低，且對HLA配型要求相對較低，故臍帶血造血干細胞移植或更適用于治療B型NPD患兒。此外，本組6例B型NPD患兒之間，甚至接受相同移植方案的患兒之間各HRCT征象評分變化速率存在較大差異，具體原因尚不明確，可能與治療前病情嚴重程度及個體對治療的反應程度不同有關。但本組病例數(shù)少，所獲結果有待更大樣本量研究加以驗證。

綜上，干細胞移植可改善B型NPD患兒肺間質(zhì)病變；相比親緣單倍體移植，非親緣供體臍帶血干細胞移植的治療效果可能更佳。