蔡俊麗 景睿 張文茜 武鴻燕 劉曉華

耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病由于治療周期長、治療效果差、不良反應(yīng)大，以及治療費用高等，給患者和社會帶來了沉重的負擔(dān)[1-2]。同時，耐多藥結(jié)核病易進展為廣泛耐藥結(jié)核病，進一步增加了患者治療失敗和死亡危險，嚴重阻礙全球消除結(jié)核病的進程[3]。近年濟南市結(jié)核病發(fā)病例數(shù)始終居法定報告甲、乙類傳染病的前3位[4]，為進一步了解濟南市肺結(jié)核耐藥情況，本研究對2016—2020年濟南市肺結(jié)核患者耐藥情況進行分析。

對象和方法

一、研究對象

收集2016年1月1日至2020年12月31日濟南市肺結(jié)核患者耐藥篩查數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均來自《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》?；颊哔Y料包括患者的性別、年齡、職業(yè)、戶籍、患者分類(初治患者和復(fù)治患者)、患者現(xiàn)居住地、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果和耐藥確診情況等信息。

共納入可疑耐藥肺結(jié)核患者3109例，其中進行耐藥篩查患者1306例(篩查對象包括新涂陽患者與高危人群，其中高危人群包含復(fù)發(fā)、返回、初治失敗、復(fù)治失敗、2和3個月末痰涂片陽性和其他的人群分類)。排除非結(jié)核分枝桿菌感染(41例)、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性(33例)、未行培養(yǎng)(89例)和菌株被污染(2例)及未做抗結(jié)核藥敏試驗與信息不全(37例)的患者，最終納入結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)陽性且抗結(jié)核藥敏試驗結(jié)果不重復(fù)的患者1104例。

二、藥敏試驗

參照《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》[5]，采用結(jié)核分枝桿菌改良羅氏固體培養(yǎng)或BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)表型耐藥檢測方法對8種抗結(jié)核藥物進行藥敏試驗，即利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)。以H37Rv標(biāo)準(zhǔn)株作為對照株，觀察菌落在培養(yǎng)基上的生長情況，若含藥培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)除以對照培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)≥1%，則報告對該抗結(jié)核藥物耐藥。

三、相關(guān)定義

初治患者是指有下列情況之一：(1)從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者；(2)正在進行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時為準(zhǔn))；(3)使用抗結(jié)核藥物治療≤1個月的患者。復(fù)治包括因結(jié)核病不合理或不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者、初治失敗、復(fù)發(fā)和返回的患者[6]。

耐藥分類定義中，總耐藥是指藥敏試驗中至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥；單耐藥是指僅對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥；耐多藥是指至少同時對利福平和異煙肼耐藥；準(zhǔn)廣泛耐藥是指在耐利福平或耐多藥基礎(chǔ)上對任意氟喹諾酮類藥物耐藥。

四、研究內(nèi)容

對濟南市2016—2020年肺結(jié)核耐藥分布情況、不同年份耐藥趨勢與發(fā)生耐藥的影響因素進行分析。研究資料采用雙人導(dǎo)出、整理、核對，嚴格對每一個環(huán)節(jié)進行質(zhì)量控制。收到的每批藥敏培養(yǎng)基預(yù)先使用國家結(jié)核病參比實驗室提供的質(zhì)控菌株ATCC27294進行質(zhì)量控制，每批藥敏試驗測定時均加入1株H37Rv作為敏感對照，培養(yǎng)箱內(nèi)實際溫度應(yīng)保持在(36±1) ℃。當(dāng)高稀釋度菌液(10-4mg/ml)在對照改良羅氏培養(yǎng)基生長的菌落數(shù)少于20個時，應(yīng)從對照培養(yǎng)管傳代后重新進行試驗。對于填報不完全的情況，要追溯到原填報單位進行溝通、核實并補充。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel 21.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料呈偏態(tài)分布時，以“M(Q1，Q3)”描述；計數(shù)資料采用“例數(shù)”和“百分率(%)”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗，肺結(jié)核耐藥率的時間變化采用趨勢χ2檢驗，運用單因素和多因素logistic回歸模型分析影響肺結(jié)核患者產(chǎn)生耐藥的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺結(jié)核患者基本情況

1104例患者中，男性805例，占72.92%；女性299例，占27.08%；年齡范圍14～95歲，中位年齡52(33，67)歲；以農(nóng)民和民工為主(582例)，占52.72%。初治患者950例(86.05%)，復(fù)治患者154例(13.95%)。

二、肺結(jié)核患者耐藥篩查情況

1104例患者中，耐藥患者274例，總耐藥率為24.82%。其中，單耐藥112例，單耐藥率為10.14%；耐多藥85例，耐多藥率為7.70%；準(zhǔn)廣泛耐藥17例，準(zhǔn)廣泛耐藥率為1.54%。初治患者和復(fù)治患者的總耐藥率分別為21.47%和45.45%；單耐藥率分別為9.37%和14.94%；耐多藥率分別為6.11%和17.53%；準(zhǔn)廣泛耐藥率分別為0.95%和5.19%。復(fù)治患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率、準(zhǔn)廣泛耐藥率均高于初治患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為40.840、14.810、24.350、15.768，P值均<0.001)，在其他耐藥(對利福平和異煙肼均不耐藥的其他耐藥形式)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.940，P=0.164)。見表1。

三、不同年份肺結(jié)核患者耐藥情況

四、不同人口學(xué)特征肺結(jié)核患者耐藥情況比較

單因素分析結(jié)果顯示，肺結(jié)核患者在年齡、居住地和患者分類方面的耐藥率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，在性別和職業(yè)方面耐藥率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

五、肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的多因素logistic回歸分析

以是否耐藥為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，包括年齡、居住地與患者分類納入logistic回歸模型。自變量及因變量賦值見表4。結(jié)果顯示，年齡21～40歲、復(fù)治患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險增加。以年齡≤20歲為參照，21～40歲的肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是≤20歲年齡組患者的4.394倍，復(fù)治患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是初治患者的3.276倍。見表5。

討 論

本次調(diào)查結(jié)果顯示，2016—2020年濟南市肺結(jié)核患者的總耐藥率為24.82%，低于全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告的36.8%[7]和Kumar等[8]調(diào)查印度西北部某區(qū)的53.2%，但高于山東省2004年第2次結(jié)核病耐藥監(jiān)測的19.4%[9]，山東省青島地區(qū)的22.5%[10]，以及山東省2006—2015年農(nóng)村地區(qū)的24.1%[11]，提示濟南市肺結(jié)核耐藥形勢仍不容樂觀。同時，本研究的耐多藥率為7.70%，也高于全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查的6.8%[7]，山東省第2次結(jié)核病耐藥監(jiān)測的4.4%[9]，以及山東省青島地區(qū)報告的4.69%[10]?？赡茉蚴亲?016年后，濟南市衛(wèi)生行政部門加大高危耐藥結(jié)核病人群篩查范圍，且隨著藥敏試驗、菌種鑒定和分子生物學(xué)診斷等新技術(shù)的廣泛應(yīng)用，實驗室診斷能力顯著提高，以及耐藥結(jié)核病的監(jiān)測系統(tǒng)不斷完善，提高了濟南市耐多藥結(jié)核病診斷水平。

表1 濟南市肺結(jié)核患者耐藥分布情況

表2 2016—2020年濟南市肺結(jié)核患者耐藥情況

表3 不同人口學(xué)特征肺結(jié)核患者耐藥情況的比較

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值情況

表5 濟南市肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的多因素logistic回歸分析

續(xù)表5

本研究顯示，2016—2020年濟南市結(jié)核分枝桿菌總耐藥率呈下降趨勢，由2016年的50.00%下降到2020年的23.13%。這與杭州市2014—2018年、大連市2012—2018和湖南省2014—2018年報告的肺結(jié)核耐藥下降趨勢基本一致[12-14]。說明濟南市近年來結(jié)核病管理工作取得一定成果。分析原因可能為，近5年來濟南市耐藥結(jié)核病防控體系和保障體系不斷完善，加之當(dāng)前耐藥結(jié)核病的診斷領(lǐng)域出現(xiàn)多種新型診斷技術(shù)和方法，快速診斷、及時治療，降低了患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險，同時遏制了耐藥菌株的傳播[15]?？紤]到2019年后濟南市開始實施分子生物學(xué)檢測方法，提高了病原學(xué)陽性率，病原學(xué)陽性患者例數(shù)的提高，擴大了患者基數(shù)，耐藥率也會相應(yīng)降低。

logistic回歸分析結(jié)果顯示，21～40歲年齡組患者耐藥風(fēng)險是年齡≤20歲組患者的4.394倍，與國內(nèi)其他研究結(jié)果基本一致[16-17]，可能與21～40歲這一年齡段為青中年患者，學(xué)習(xí)、工作、生活壓力較大，加之對結(jié)核病公共衛(wèi)生重要性認識不足，常在治療好轉(zhuǎn)后中斷療程。同時青中年也是社會的中堅力量，社會活動較多，人群流動性較大，增加了耐藥結(jié)核病傳播的風(fēng)險[18]。值得注意的是，61歲以上患者肺結(jié)核耐藥風(fēng)險也較高，可能的原因是隨著年齡增加，機體各方面免疫功能下降，同時伴有多種慢性疾病，使得潛伏感染重新激活[19]。因此，應(yīng)加強青中年人群耐藥肺結(jié)核的防治，并且也要意識到降低老年群體耐藥肺結(jié)核發(fā)生率的重要性。本研究顯示，復(fù)治患者的總耐藥率(45.45%)、單耐藥率(14.94%)、耐多藥率(17.53%)和準(zhǔn)廣泛耐藥率(5.19%)均明顯高于初治患者(21.47%、9.37%、6.11%和0.95%)，且復(fù)治患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是初治患者的3.276倍，說明復(fù)治是肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的危險因素，這與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[20-22]。結(jié)核病復(fù)治患者往往病情重、易傳染，加之患者第一次未經(jīng)過系統(tǒng)、有效、規(guī)律的治療，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌菌株發(fā)生變異，產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥[23]。因此，在抗結(jié)核治療過程中，應(yīng)加強對初治患者的規(guī)范化治療和管理，避免初治患者因不規(guī)范用藥、低服藥依從性與治療方案不合理等出現(xiàn)治療中斷而進展為復(fù)治患者，增加肺結(jié)核耐藥甚至耐多藥的風(fēng)險。

綜上所述，2016—2020年濟南市肺結(jié)核總耐藥率呈下降趨勢，表明本市耐藥肺結(jié)核的防控取得了一定的成效，但耐藥形勢仍不容樂觀。衛(wèi)生行政部門要落實好重點人群的防控管理措施，重點關(guān)注年齡在21～40歲患者與復(fù)治肺結(jié)核患者，及時發(fā)現(xiàn)和規(guī)范管理，有效遏制耐藥結(jié)核病的流行。