李新民

（商丘市第五人民醫(yī)院普外科，河南 商丘 476000）

手術(shù)是治療膽囊癌的主要方式，如膽囊癌根治術(shù)，可通過切除膽囊及膽囊床鄰近肝組織甚至膽管等周圍器官，以清除病灶，改善患者臨床癥狀，延長生存時(shí)間［1］。但仍有部分膽囊癌患者腫瘤浸潤范圍較深，臨床分期高，手術(shù)治療后未能挽救其生命，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，探尋可預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后的指標(biāo)十分必要。研究顯示，細(xì)胞外基質(zhì)降解及血管生成情況與膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后相關(guān)［2］。基質(zhì)金屬蛋白酶-10（matrix metalloproteinase-10，MMP-10）是一種由鋅依賴性內(nèi)肽酶組成的酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，使腫瘤向周圍組織浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)患者病情發(fā)展，造成預(yù)后不良［3-4］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）屬于促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，可為腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展，影響手術(shù)治療預(yù)后［5-6］。鑒于此，本研究著重分析血清MMP-10、VEGF水平與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)商丘市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2019年7月至2020年7月商丘市第五人民醫(yī)院收治的160例膽囊癌患者，其中男37例（23.13%），女123例（76.88%）；年齡45～71（58.60±4.04）歲；腫瘤直徑1～5（2.90±0.63）cm；病理類型腺癌 111 例（69.38%），鱗癌 38 例（23.75%），其他11例（6.88%）?；颊呋蚣覍僖押炇鹬橥鈺?/p>

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①膽囊癌符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)手術(shù)病理檢查確診；②接受膽囊癌根治術(shù)治療；③術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療；④美國麻醉醫(yī)師協(xié)會麻醉分級［8］Ⅰ～Ⅱ級；⑤認(rèn)知功能正常，可配合研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②伴嚴(yán)重心、肺功能不全；③近期接受免疫抑制劑治療；④術(shù)后非腫瘤原因病死；⑤合并未有效控制的高血壓、糖尿病。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 所有患者均接受腹腔鏡下膽囊癌根治術(shù)治療，具體如下：氣管插管全身麻醉后，取仰臥位，于患者臍下做一1 cm切口，置入套管針090020（國械注進(jìn)20173156020，Cook Incorporated），建立二氧化碳（CO2）氣腹，腹壓控制在12 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），并于劍突及右側(cè)肋緣處行切口，分別置入5、12 mm 套管針，置入腹腔鏡（國械注進(jìn)20162062682，攝譜樂-高美格公司）充分探查腹腔情況后，常規(guī)切除膽囊后行病理檢查，確診后，切除膽囊床周圍2 cm內(nèi)的肝組織，清掃淋巴結(jié)，清掃完畢后撤除氣腹，沖洗腹腔，常規(guī)放置引流管，關(guān)閉切口，完成手術(shù)，術(shù)后常規(guī)給予抗感染、營養(yǎng)支持等治療。

1.3.2 臨床預(yù)后判定及分組方法 患者術(shù)后隨訪1 a，以門診隨訪為主，電話隨訪為輔，術(shù)后4～6周進(jìn)行第1次隨訪，之后每3～6個(gè)月復(fù)診1次，記錄隨訪期間病死、存活情況，將存活患者納入預(yù)后良好組，剩余患者納入預(yù)后不良組。

1.3.3 血清檢查方法 于患者入院時(shí)，取清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，使用離心機(jī)TDZ5-WS（湖南湘智，湘長械備20140072號）離心取血清，轉(zhuǎn)速為3 000 r·min-1，離心半徑為10 cm，離心時(shí)間為15 min，使用膠乳凝集比濁法檢測血清MMP-10水平，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清VEGF水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Cox回歸分析檢驗(yàn)血清MMP-10、VEGF水平與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后相關(guān)性；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）值，檢驗(yàn)血清MMP-10、VEGF預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后不良的價(jià)值（AUC值＞0.90為預(yù)測性能較高，0.71～0.90為有一定預(yù)測性能，0.5～0.7為預(yù)測性能較差）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后情況經(jīng)1 a隨訪，160例膽囊癌手術(shù)患者中，存活114例（71.25%），病死46例（28.75%）。

2.2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者基線資料比較預(yù)后不良組中、低分化患者占比高于預(yù)后良好組，入院時(shí)血清MMP-10、VEGF水平高于預(yù)后良好組（P＜0.05）；兩組其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者基線資料比較

2.3 血清MMP-10、VEGF水平與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后的關(guān)系將血清MMP-10、VEGF水平納入作為自變量（均為連續(xù)變量），將膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后作為因變量（預(yù)后良好＝0，預(yù)后不良＝1），經(jīng)cox回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-10、VEGF過表達(dá)與膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后不良有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 血清MMP-10、VEGF水平與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后的關(guān)系

2.4 血清MMP-10、VEGF水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后不良的價(jià)值分析將血清MMP-10、VEGF水平作為檢驗(yàn)變量，將膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后作為狀態(tài)變量（預(yù)后良好＝0，預(yù)后不良＝1），繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清MMP-10、VEGF水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后不良的AUC均＞0.70，有一定預(yù)測價(jià)值，其中聯(lián)合檢測價(jià)值最高。見表3。

表3 血清MMP-10、VEGF水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后不良的價(jià)值分析

3 討論

膽囊癌惡性程度較高，易發(fā)生浸潤及轉(zhuǎn)移，手術(shù)是治療膽囊癌的有效方式，但仍有部分膽囊癌患者經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后不佳，在短時(shí)間內(nèi)病死，嚴(yán)重威脅患者生命安全［9-10］。陳晨等［11］研究顯示，膽囊癌根治術(shù)患者1 a生存率約71.60%，與本研究（71.25%）相似，表明膽囊癌根治術(shù)雖可有效延長膽囊癌患者生存期，但1 a內(nèi)病死率仍較高。因此，探尋可有效預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后的指標(biāo)有重要意義。

MMP-10屬于基質(zhì)金屬蛋白酶的一種，是一大類含2價(jià)鋅離子水解酶，MMP-10可降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原蛋白、纖維連接蛋白等，使腫瘤細(xì)胞之間黏著性下降，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞脫離原位置，隨淋巴、血液發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)展成新病灶，增加手術(shù)清除難度，影響治療效果［12-13］。VEGF能夠特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，為腫瘤的發(fā)展及浸潤提供營養(yǎng)，促使患者病情進(jìn)展，影響手術(shù)預(yù)后［14-15］。由此推測，血清MMP-10、VEGF水平可能與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后有關(guān)。

本研究顯示，預(yù)后不良組患者中、低分化占比高于預(yù)后良好組，入院時(shí)血清MMP-10、VEGF水平高于預(yù)后良好組，且Cox回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-10、VEGF過表達(dá)與膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后不良有關(guān)，表明膽囊癌手術(shù)患者M(jìn)MP-10、VEGF高表達(dá)可能會增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。原因在于，MMP-10可改變細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)與形態(tài)，使腫瘤細(xì)胞易脫離原部位，造成浸潤與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)病情發(fā)展，增加病灶清除難度，導(dǎo)致術(shù)后預(yù)后不佳［16-17］。同時(shí)MMP-10還可促進(jìn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表達(dá)，EGFR是上皮細(xì)胞表面表達(dá)的一種絡(luò)氨酸激酶受體，可促進(jìn)細(xì)胞生存、細(xì)胞周期及腫瘤侵襲等，是腫瘤發(fā)展過程中的重要因子，MMP-10通過調(diào)控EGFR表達(dá)，促進(jìn)膽囊癌患者腫瘤發(fā)展，從而影響手術(shù)預(yù)后［18］。研究顯示，VEGF可促進(jìn)MMP-9表達(dá)，從而降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及浸潤，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致膽囊癌患者手術(shù)效果不佳，影響預(yù)后［19-20］。本研究繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清MMP-10、VEGF單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后不良的AUC均＞0.70，有一定預(yù)測價(jià)值，其中聯(lián)合檢測價(jià)值最高，表明血清MMP-10、VEGF能夠有效預(yù)測膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。李皇保等［21］研究顯示，性別、年齡也是膽囊癌手術(shù)患者預(yù)后的影響因素。但本研究結(jié)果顯示，年齡、性別與患者預(yù)后無關(guān)，可能與本研究納入患者例數(shù)較少有關(guān)，未來可擴(kuò)大樣本量，以發(fā)現(xiàn)更多影響因素。

綜上所述，血清MMP-10、VEGF水平與膽囊癌手術(shù)患者臨床預(yù)后有一定聯(lián)系，未來臨床可通過檢測患者血清MMP-10、VEGF水平，以預(yù)測膽囊癌手術(shù)臨床預(yù)后。