趙亮 林勤 吳華 陳皓 鋆

1 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，閩南PET 中心，廈門 361003；2 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤放射治療科，廈門 361003

腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境關(guān)系密切，腫瘤是腫瘤細(xì)胞及其周圍的支持組織或腫瘤基質(zhì)中不同類型細(xì)胞之間不斷相互作用的產(chǎn)物。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancerassociated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，幾乎存在于所有上皮來源的實(shí)體瘤中，其在某些腫瘤間質(zhì)組織中的比例高達(dá)90%[1]。臨床研究結(jié)果表明，CAFs是乳腺癌、胃癌和肝癌等腫瘤重要的預(yù)后因素[2-3]。

CAFs 不同于正常的成纖維細(xì)胞，它在腫瘤微環(huán)境中具有活化的特性，并表達(dá)特定的標(biāo)志物，如成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）。FAP 作為CAFs的關(guān)鍵蛋白[4]，是一種相對分子質(zhì)量為97 000 的細(xì)胞表面糖蛋白，具有明膠酶和二肽基肽酶活性[5]。在實(shí)體瘤組織中，F(xiàn)AP 陽性的CAFs 多位于腫瘤的邊緣或浸潤在腫瘤組織中，在腫瘤免疫調(diào)控方面具有重要作用[6]，而大多數(shù)正常組織不表達(dá)或低表達(dá)FAP，使FAP 成為研究腫瘤基質(zhì)的重要目標(biāo)和治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)[7]。靶向FAP 的分子顯像與核素治療已取得一系列研究成果：68Ga、18F 等放射性核素標(biāo)記FAP 抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）衍生物（以FAPI-04 和FAPI-46 為代表）后在多種腫瘤中表現(xiàn)出高度攝取，在部分腫瘤中的顯像效果甚至優(yōu)于18F-FDG PET/CT；177Lu、90Y 等治療性核素標(biāo)記FAPI 后，在小樣本的臨床研究中表現(xiàn)出較高的安全性并具有一定的抑瘤效果。本文對FAPI 新型分子影像探針在腫瘤的診斷、輔助臨床治療決策的優(yōu)化及核素靶向治療等方面進(jìn)行綜述，以期更深入地了解FAPI 探針在核醫(yī)學(xué)腫瘤診療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 基于68Ga-FAPI 的示蹤劑在腫瘤診斷中的應(yīng)用

2018 年，德國海德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào)道了68Ga-FAPI 在多種腫瘤顯像中的應(yīng)用，68Ga-FAPI-01 和68Ga-FAPI-02 2 種顯像劑在患者體內(nèi)外均表現(xiàn)出對FAP 的高度特異性與親和力[8-9]。該團(tuán)隊(duì)對荷瘤小鼠和癌癥患者行PET/CT 顯像，結(jié)果表明，68Ga-FAPI-02 在腫瘤內(nèi)的攝取增高，在正常臟器中清除快，具有較高的靶/本底比值[10]。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在15 種FAPI衍生物中篩選出了藥代動力學(xué)特性優(yōu)于68Ga-FAPI-02 的示蹤劑68Ga-FAPI-04[8]。后續(xù)研究中該團(tuán)隊(duì)又篩選出了具有更佳藥代動力學(xué)特性的靶向分子68Ga-FAPI-46。與68Ga-FAPI-04相比，68Ga-FAPI-46具有良好的腫瘤攝取、更持久的腫瘤滯留時(shí)間和更高的靶/本底比值，因此68Ga-FAPI-46 可能具有更好的應(yīng)用前景[11]。

在德國海德堡大學(xué)研發(fā)出以FAPI 為載體的分子探針后，全球多個(gè)臨床中心對該探針開展了研究[12-13]。Chen 等[13]對75 例腫瘤患者（12 種不同類型腫瘤）進(jìn)行了68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT 的前瞻性臨床對照研究，結(jié)果顯示，68Ga-FAPI-04 PET/CT 能夠清晰地顯示12 種類型的腫瘤，且其在肝臟腫瘤、腹膜轉(zhuǎn)移癌和腦轉(zhuǎn)移瘤中的檢出方面較18F-FDG PET/CT 具有明顯優(yōu)勢。因此，當(dāng)腫瘤位于腦和腹膜等18F-FDG 生理性攝取較高的器官時(shí)，68Ga-FAPI PET/CT可作為很好的補(bǔ)充顯像[14-15]。首個(gè)關(guān)于68Ga-FAPI 的薈萃分析中共納入399 例患者，薈萃分析結(jié)果顯示，68Ga-FAPI PET/CT 對腫瘤原發(fā)灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶都具有較好的診斷效能，其在18F-FDG 攝取不增高的腫瘤中更具優(yōu)勢[16]。此外，Ballal 等[17]對54 例患者（14 種不同腫瘤類型）進(jìn)行68Ga-1,4,7,10-四 氮 雜 環(huán) 十 二 烷-1,4,7,10-四 乙 酸.方 酸.成 纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（68Ga-DOTA.squaric acid. FAPi，68Ga-DOTA.SA.FAPi）與18F-FDG PET/CT 的對比研究，結(jié)果表明，在檢測原發(fā)灶、胸膜轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移等方面，68Ga-DOTA.SA.FAPi與18F-FDG 具有相似的診斷效能；但68Ga-DOTA.SA.FAPi 在肝臟、腎臟和胰腺中具有較高的生理性攝取。

68Ga-FAPI 在鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤和前列腺癌等多種腫瘤中均表現(xiàn)出良好的顯像效果[18-24]，對部分腫瘤分期的診斷效能甚至優(yōu)于18F-FDG。在鼻咽癌的顱底及顱內(nèi)侵犯，胃癌的原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移等方面，68Ga-FAPI PET/CT 較18F-FDG PET/CT 具有更高的診斷靈敏度[19,22]。值得注意的是，一些半定量分析研究結(jié)果提示，腫瘤的惡性程度與68Ga-FAPI 的攝取呈正相關(guān)。在非霍奇金淋巴瘤患者中，侵襲性非霍奇金淋巴瘤的FAP表達(dá)明顯升高、68Ga-FAPI 攝取增加，免疫組化FAP 表達(dá)與68Ga-FAPI 的攝取具有相關(guān)性；而惰性非霍奇金淋巴瘤的FAP低表達(dá)、68Ga-FAPI 低攝取[23]。前列腺癌相關(guān)研究的結(jié)果同樣表明，去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的FAP 表達(dá)顯著高于初診前列腺癌患者和良性前列腺組織，68Ga-FAPI 在去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中具有更高的腫瘤攝取[24]。

除了使用DOTA 作為螯合劑偶聯(lián)68Ga 核素，還可使用NOTA 作為螯合劑偶聯(lián)18F[25]，以及使用三羰基作為螯合劑偶聯(lián)99Tcm[26]。Giesel 等[25]發(fā)現(xiàn)，18F-FAPI-74 具有良好的腫瘤攝取和靶/本底比值，其在口腔黏膜中的生理性攝取比68Ga-FAPI 的攝取更低，但其在血池中的攝取相對較高。

68Ga-FAPI 在非腫瘤疾病[免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾病、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、結(jié)核、感染、大動脈炎、動脈粥樣硬化、心肌淀粉樣變性等]中的非特異性攝取也需引起足夠重視[27-28]，在臨床應(yīng)用中應(yīng)避免因68Ga-FAPI 的假陽性攝取而誤診為腫瘤性疾病。雖然68Ga-FAPI 不利于腫瘤的特異性診斷，但其在非腫瘤疾病中的陽性攝取可能開辟了在其他相關(guān)疾病中的應(yīng)用，如68Ga-FAPI PET/CT 可用于區(qū)分免疫球蛋白G4（IgG4） 相關(guān)疾病中的炎癥和纖維化活動，評估間質(zhì)性肺疾病的纖維化活動、大動脈炎的累及范圍以及動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[27, 29-30]。

2 68Ga-FAPI PET/CT 顯像對臨床腫瘤治療決策的優(yōu)化

精準(zhǔn)的影像學(xué)診斷有利于精準(zhǔn)的腫瘤分期。Zhao等[19]在45 例鼻咽癌患者（39 例初診、6 例復(fù)診）中對比68Ga-FAPI-04 PET/CT、18F-FDG PET/CT 和增強(qiáng)MRI 的診斷效能，結(jié)果表明，與基于18F-FDG PET/CT 的TNM 分期相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT 使10 例患者（26%，10/39）的TNM 分期上調(diào)，7 例患者（18%，7/39）的治療決策進(jìn)行了調(diào)整；與增強(qiáng)MRI 相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT 使4 例患者（10%，4/39）的T 分期上調(diào)，但也低估了2 例患者（5%，2/39）的T 分期。Koerber 等[31]對22 例下消化道腫瘤患者（6 例初診、15 例復(fù)診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、1 例復(fù)診局部復(fù)發(fā)）進(jìn)行68Ga-FAPI PET/CT 和增強(qiáng)CT 的對比研究，結(jié)果顯示，與增強(qiáng)CT 相比，68Ga-FAPI PET/CT使6 例初診患者中3 例的分期改變；15 例復(fù)診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中有7 例（47%）發(fā)現(xiàn)新病灶，11 例（73%）患者的治療決策發(fā)生改變。

精準(zhǔn)的分子影像亦有助于精確顯示腫瘤的輪廓，優(yōu)化放療中大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）的勾畫范圍。Syed 等[32]最先提出將68Ga-FAPI PET/CT 圖像引入放療靶區(qū)的勾畫中，并在14 例頭頸部腫瘤患者中進(jìn)行了初步探索，他們以腫瘤周圍正常組織的68Ga-FAPI 攝取為基數(shù)，分別計(jì)算其3、5、7 倍和10 倍（FAPI×3、FAPI×5、FAPI×7和FAPI×10）4 個(gè)攝取閾值，勾畫4 種不同的GTV（FAPIGTV），其GTV 均與基于增強(qiáng)CT 和MRI 勾畫的GTV 的差異顯著；將FAPI-GTV 與CT-GTV 疊加后，F(xiàn)API×3 導(dǎo)致GTV增加200.5%，F(xiàn)API×5 導(dǎo)致GTV 增加54.9%，在一些患者中，F(xiàn)API-GTV 甚至大于基于增強(qiáng)CT 勾畫的計(jì)劃靶區(qū)體積（PTV）。Windisch 等[33]對13 例膠質(zhì)瘤患者基于68Ga-FAPI-02和（或）68Ga-FAPI-04 的攝取自動勾畫GTV（FAPI-GTV），并分別計(jì)算腫瘤周圍正常組織的68Ga-FAPI 攝取的5、7 倍和10 倍的FAPI-GTV，結(jié)果表明，基于68Ga-FAPI-02 和（或）68Ga-FAPI-04 PET/CT 勾畫的FAPI-GTV均大于基于MRI 勾畫的GTV。Zhao 等[34]利用68Ga-FAPI PET/CT 對21 例初診食管癌患者進(jìn)行靶區(qū)勾畫，并與增強(qiáng)CT 和18F-FDG PET/CT勾畫的靶區(qū)進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，相較于CT-GTV，以腫瘤周圍正常組織的68Ga-FAPI 攝取為基數(shù)，計(jì)算其20%、30%、40%（FAPI×20%、FAPI×30%和FAPI×40%）進(jìn)行自動勾畫的FAPI-GTV 分別導(dǎo)致19%（4/21）、19%（4/21）和9.5%（2/21）的患者的勾畫靶區(qū)體積增加，而基于18F-FDG×40%進(jìn)行自動勾畫的18F-FDG-GTV 僅導(dǎo)致4.8%（1/21）的患者的勾畫靶區(qū)體積增加。 故68Ga-FAPI PET/CT 可補(bǔ)充靶區(qū)內(nèi)遺漏的腫瘤。Giesel 等[25]在肺癌患者中采用18F-FAPI-74×3 以及Liermann 等[35]在復(fù)發(fā)胰腺癌患者中采用68Ga-FAPI-04×1.5、68Ga-FAPI-04 ×2 自動勾畫的GTV 均與臨床醫(yī)師基于CT 勾畫的GTV 具有良好的一致性，這提示68Ga-FAPI PET/CT 圖像可能有助于減少不同臨床醫(yī)師勾畫靶區(qū)的差異。

68Ga/18F-FAPI PET/CT 結(jié)合常規(guī)影像學(xué)檢查在改變腫瘤臨床分期從而優(yōu)化治療決策方面的優(yōu)勢已凸顯，然而在腫瘤放療靶區(qū)的勾畫中，基于68Ga/18F-FAPI PET/CT 的自動靶區(qū)勾畫雖然能補(bǔ)充部分其他影像學(xué)檢查未包含的靶區(qū)，但是存在不同中心采用的閾值標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、所用FAPI 探針不同（68Ga-FAPI-02、68Ga-FAPI-02、18F-FAPI-74）、腫瘤種類不同、納入病例的數(shù)量較少等問題，這些都可能對68Ga/18F-FAPI PET/CT 顯像輔助腫瘤放療產(chǎn)生一定的障礙。此外，68Ga/18F-FAPI PET 自動靶區(qū)勾畫的相關(guān)研究均是對比基于CT 和MRI 勾畫的靶區(qū)，沒有確定的組織病理學(xué)依據(jù)，基于68Ga/18F-FAPI PET/CT 顯像的腫瘤邊界與基于組織病理學(xué)依據(jù)的腫瘤邊界是否一致，還有待將來的研究進(jìn)一步探索。未來尚需精心設(shè)計(jì)大樣本且標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的前瞻性研究評估68Ga/18F- FAPI PET/CT 顯像優(yōu)化后的GTV， 對比目前在臨床影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)下勾畫的 GTV ，進(jìn)而評估腫瘤患者在放療中的總體生存獲益。

3 FAPI 介導(dǎo)的放射性核素對惡性腫瘤的靶向治療

美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會（SNMMI）2021 年年會的總結(jié)中指出：由FAPI 介導(dǎo)的核素診療一體化將會是未來核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一[35]。除分子顯像外，以FAPI 為載體的核素靶向治療同樣具有良好的發(fā)展前景。

在基礎(chǔ)研究方面，Watabe 等[36]在人胰腺癌細(xì)胞異種移植瘤模型中進(jìn)行了核素標(biāo)記FAPI 后的內(nèi)照射試驗(yàn)，結(jié)果顯示，64Cu-FAPI-04 在人源胰腺癌細(xì)胞系構(gòu)建的裸鼠模型中有一定的腫瘤攝取，但64Cu-FAPI-04 在肝臟和腸道中的生理性攝取相對較高（該研究的學(xué)者認(rèn)為較高的肝臟本底攝取可能是由于游離的64Cu 所致）；與對照組小鼠相比，225Ac-FAPI-04 治療組小鼠的腫瘤生長得到了顯著抑制。上述研究結(jié)果表明，64Cu-FAPI-04 和225Ac-FAPI-04 未來可用于表達(dá)FAP 的胰腺癌的診療一體化。Zhao 等[37]在FAPI-46 結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上使用多聚化和添加兩親性聚乙二醇連接體（PEG 修飾）的方法，構(gòu)建了一種新型FAPI 二聚體DOTA-2P（FAPI）2，并在體外CAFs 細(xì)胞水平、2 種肝癌人源腫瘤組織來源移植瘤（PDX）模型及3 例腫瘤患者中進(jìn)行了PET 顯像研究，結(jié)果顯示，F(xiàn)API 二聚體DOTA-2P（FAPI）2在腫瘤攝取與滯留時(shí)間方面均有一定改善，其在將來被治療性核素標(biāo)記后，有望提升FAPI 單體抗腫瘤的療效。Xu 等[38]在FAPI-04 結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上結(jié)合4-（對碘苯基）丁酸和截短的伊文思藍(lán)（EB）2 種白蛋白結(jié)合基團(tuán)，構(gòu)建出 4-（對碘苯基）丁酸成纖維活化蛋白抑制劑（TEFAPI-06）和截短伊文思藍(lán)成纖維活化蛋白抑制劑（TEFAPI-07），它們在胰腺癌人源腫瘤組織來源移植瘤（PDX）模型中顯示出更長的腫瘤滯留時(shí)間；177Lu 標(biāo)記[（4-（對碘苯基）丁酸成纖維活化蛋白抑制劑（TEFAPI-06）]和截短伊文思藍(lán)成纖維活化蛋白抑制劑（TEFAPI-07）后均具有較177Lu-FAPI-04 更好的抗腫瘤治療效果，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

臨床試驗(yàn)方面，目前僅有一些個(gè)案和小樣本的臨床研究報(bào)道。177Lu 或90Y 標(biāo)記的FAPI 衍生物在乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌和轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中的個(gè)案研究結(jié)果表明，行FAPI 核素靶向治療后，患者疼痛癥狀減輕、短期內(nèi)疾病穩(wěn)定，且未見治療相關(guān)的不良事件發(fā)生[8,26,39-41]。小樣本臨床研究還進(jìn)一步探索了FAPI 核素治療的安全性和可行性。對177Lu-FAPI-04 治療的4 例患者（共給藥4 次）、177Lu-FAPI-46 治療的18 例患者（共給藥36 次）、177Lu-FAP-2286 治療的11 例患者（共給藥22 次）和90Y-FAPI-46 治療的9 例患者（共給藥13 次）的研究結(jié)果表明，患者重要臟器的平均吸收劑量較低，大部分患者對治療的耐受性良好[42-45]。在治療相關(guān)不良反應(yīng)方面，177Lu-FAPI-46 導(dǎo)致5.6%（1/18）的患者出現(xiàn)3 級貧血[43]；177Lu-FAP-2286 導(dǎo)致27%（3 /11）的患者發(fā)生 3 級以上不良反應(yīng)，其中1 例劇烈腹痛（兩周期給藥后）、1 例患全血細(xì)胞減少癥（3 周期給藥后）、1 例患白細(xì)胞減少癥（3 周期給藥后）[44]；在90Y-FAPI-46 的治療研究中，44.4%（4/9）的患者表現(xiàn)出新發(fā)的3～4 級不良反應(yīng)，研究者分析可能與90Y-FAPI-46 治療相關(guān)，也可能與腫瘤進(jìn)展或其他全身治療方案相關(guān)[45]。在療效評估方面，行177Lu-FAPI-46 治療后，66.7%（12/18）的患者疾病穩(wěn)定，33.3%（6/18）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[43]；行177Lu-FAP-2286 治療后，18.2%（2/11）的患者疾病穩(wěn)定，81.8%（9/11）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[44]；行90Y-FAPI-46 治療后，33.3%（3/9） 患者出現(xiàn)影像學(xué)疾病控制[45]。

FAPI 介導(dǎo)的放射性核素靶向治療尚處于起步階段，目前的研究主要是評價(jià)FAPI 靶向放射性核素治療的可行性和安全性，研究存在的問題包括樣本量較少（現(xiàn)有研究的患者數(shù)量為4～18 例）、腫瘤異質(zhì)性高（多種不同類型的惡性腫瘤）、入組患者一般情況較差（多線治療失?。⒔o藥周期短（1～4 周期）等。臨床前研究結(jié)果表明，通過多聚化、與白蛋白結(jié)合基團(tuán)的共價(jià)修飾策略，可有效提升FAPI 探針的腫瘤攝取并延長其在腫瘤中的滯留時(shí)間，提高了以FAPI 為載體的核素治療效果[37-38]，進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化研究值得期待。放射性核素標(biāo)記的FAPI 衍生物通過電離輻射殺死CAFs，并通過交叉火力效應(yīng)間接殺死CAFs 附近的癌細(xì)胞。在胰腺導(dǎo)管腺癌的小鼠模型中減少FAP 陽性 CAFs 將誘導(dǎo)腫瘤中的T 細(xì)胞積累，并增強(qiáng)程序性死亡配體-1（PD-L1）免疫治療的抗腫瘤作用[46]。因此有必要探索與FAPI 介導(dǎo)放射性核素治療最佳的聯(lián)合治療模式，尤其是免疫治療。未來的研究中，仍需進(jìn)一步提高 FAPI 介導(dǎo)的放射性核素靶向治療的效果，包括優(yōu)化 FAPI 載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)（如多聚化和與白蛋白結(jié)合基團(tuán)的共價(jià)修飾）、縮短重復(fù)治療的時(shí)間間隔、探索與其他類型治療（如免疫治療和分子靶向治療）的聯(lián)合應(yīng)用。

4 展望

基于FAPI 衍生物的探針具有較高的腫瘤攝取和良好的靶/本底比值，未來FAPI 可能是繼前列腺特異性膜抗原（PSMA）和奧曲肽類似物（DOTA-TATE）之后又一擁有廣闊臨床應(yīng)用前景的診療一體化的放射性藥物前體。在診斷分期方面，F(xiàn)API 衍生物的PET/CT 顯像可上調(diào)或下調(diào)部分腫瘤患者的疾病分期，從而優(yōu)化臨床個(gè)體化治療的決策；在靶區(qū)勾畫方面，F(xiàn)API 衍生物的PET/CT 顯像有助于腫瘤輪廓的精確顯示，避免放療靶區(qū)遺漏部分腫瘤，同時(shí)也可提高不同臨床醫(yī)師勾畫靶區(qū)的一致性；在放射性核素靶向治療方面，目前有限的臨床數(shù)據(jù)顯示，治療性核素標(biāo)記FAPI 衍生物后具有較高的安全性和一定的治療效果，前景值得期待。然而，目前已發(fā)表的文獻(xiàn)中FAPI 衍生物的PET/CT顯像和放射性核素靶向治療的研究數(shù)據(jù)相對較少，未來還需要更多大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究FAPI 在腫瘤診療中的優(yōu)勢與不足，探索FAPI 在哪些腫瘤類型中具有取代18F-FDG 的潛在可能性。此外，作為治療性放射性藥物，F(xiàn)API 還需進(jìn)一步提高腫瘤攝取并延長其在腫瘤內(nèi)的滯留時(shí)間，從而提高以FAPI 為載體的核素治療效果。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙亮負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫；林勤、吳華、陳皓鋆負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱