張靖悅，楊運(yùn)芳，鄭光輝，王福保

（1.平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院a.腫瘤科；b.普外科，河南 平頂山 467000；2.平頂山第一人民醫(yī)院普外科，河南 平頂山 467000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病具有隱匿性，因此約25%患者確診時(shí)已處于晚期階段，出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移。近年我國(guó)CRC發(fā)病率年均升高3%～4%，且呈年輕化趨勢(shì)；相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在常見惡性腫瘤疾病中CRC發(fā)病率位居第4，在全部癌癥中病死率位居第2，嚴(yán)重威脅患者生命健康［1］?，F(xiàn)階段，臨床治療早期CRC主要進(jìn)行手術(shù)切除，但其5 a復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率可達(dá)30%～40%，因此后期化療等綜合治療方式對(duì)CRC患者預(yù)后改善意義重大［2］。FOLFOX4［5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）、亞葉酸鈣（leucovorin，LV）］作為CRC一線化療方案，整體有效率為25% ～50%，預(yù)后較差，因此探討更為有效的治療方案意義重大［3］。腫瘤病灶生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤新生血管，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與腫瘤血管生成過(guò)程，是CRC患者病情進(jìn)展重要生長(zhǎng)因子。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，可對(duì)VEGF發(fā)揮抑制作用，干擾其與相關(guān)受體結(jié)合，切斷血管生成通路，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。但臨床關(guān)于貝伐珠單抗應(yīng)用于CRC的相關(guān)研究較少，基于此，本研究選取平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的98例晚期CRC患者，以研究貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的98例晚期CRC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n＝49）和對(duì)照組（n＝49）。對(duì)照組男26例，女23例；年齡52～86（68.74±8.32）歲；腫瘤位置結(jié)腸癌19例（38.78%），直腸癌30例（61.22%）；低分化腺癌7例（14.29%），中分化腺癌34例（69.33%），高分化腺癌8例（16.33%）；器官轉(zhuǎn)移1個(gè)26例，其中肺轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移12例，陰道轉(zhuǎn)移1例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例，盆腔轉(zhuǎn)移4例，器官轉(zhuǎn)移≥2個(gè)23例。觀察組男24例，女25例；年齡51～85（67.86±8.25）歲；腫瘤位置結(jié)腸癌22例（44.90%），直腸癌27例（55.10%）；低分化腺癌5例（10.20%），中分化腺癌37例（75.51%），高分化腺癌7例（14.29%）；器官轉(zhuǎn)移1個(gè)25例，其中肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移10例，陰道轉(zhuǎn)移2例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例，盆腔轉(zhuǎn)移2例，器官轉(zhuǎn)移≥2個(gè)24例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）中CRC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）經(jīng)病理診斷、CT等影像學(xué)確診，存在可測(cè)量病灶；（3）處于晚期階段；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、心、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（2）存在除CRC外其他惡性腫瘤；（3）存在多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移；（4）存在化療禁忌證，無(wú)法耐受本研究治療方案；（5）伴有血液系統(tǒng)疾??；（6）1個(gè)月內(nèi)曾接受相關(guān)化療治療；（7）伴有免疫功能障礙；（8）伴有認(rèn)知障礙或精神疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 常規(guī)治療 兩組均接受結(jié)直腸癌治療及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)干預(yù)措施。

1.3.2 對(duì)照組 接受FOLFOX4化療方案。第1天給予患者85 mg·m-2奧沙利鉑（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103130），靜脈滴注2 h；第1、2天，給予患者200 mg·m-2亞葉酸鈣（上海裕信生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020575），靜脈滴注2 h；第1、2天，靜脈推注400 mg·m-25-FU（山東鳳凰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051312，規(guī)格：每支0.25 g）；持續(xù)靜脈滴注600 mg·m-25-FU。以2周為一個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.3.3 觀察組 接受貝伐珠單抗［Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，注冊(cè)證號(hào)S20170035］聯(lián)合FOLFOX4化療，將10 mg·kg-1貝伐珠單抗加入100 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液，每?jī)芍?次，第1次持續(xù)靜脈滴注1.5 h，自第2次起持續(xù)靜脈滴注1 h。FOLFOX4化療方案同對(duì)照組。以2周為一個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療6個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估：病灶完全消失為完全緩解；病灶減小≥50%為部分緩解；病灶減小＜50%或增大≤25%為穩(wěn)定；出現(xiàn)新病灶或病灶增大＞25%為進(jìn)展；客觀緩解率為完全緩解與部分緩解例數(shù)之和占總例數(shù)的百分率，疾病控制率為完全緩解、部分緩解與穩(wěn)定例數(shù)之和占總例數(shù)的百分率。

1.5 觀察指標(biāo)（1）療效。（2）病灶直徑及生存質(zhì)量。分別于治療前、治療6個(gè)周期后，比較兩組病灶直徑、Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分，KPS評(píng)分計(jì)0～100分，分值越高表示生存質(zhì)量越好。（3）血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前、治療6個(gè)周期后，抽取兩組5 mL空腹靜脈血，離心（4 000 r·min-1，10 min）處理，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、VEGF、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、糖類抗原242（cancer associated antigen-242，CA242）。（4）毒副反應(yīng)，包括血液毒性、口腔炎、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、高血壓、肝功能異常、尿蛋白及其他。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比［n（%）］

2.2 兩組病灶直徑、KPS評(píng)分治療前兩組病灶直徑、KPS評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)周期后兩組病灶直徑較治療前減小，KPS評(píng)分較治療前升高，且觀察組病灶直徑小于對(duì)照組，KPS評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病灶直徑、KPS評(píng)分對(duì)比（±s）

表2 兩組病灶直徑、KPS評(píng)分對(duì)比（±s）

注：與同組治療前對(duì)比，a P＜0.05；KPS為Karnofsky功能狀態(tài)。

病灶直徑KPS評(píng)分／分組別例數(shù)／cm治療前治療6個(gè)周期后個(gè)周期后對(duì)照組 49 4.07±1.70 3.36±1.23a 73.06±3.40 75.62±4.87治療前治療6 a觀察組 49 4.25±1.79 2.47±1.10a 72.33±3.49 80.57±4.92a t 0.510 3.776 1.049 5.005 P 0.611＜0.001 0.297＜0.001

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物治療前兩組血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)周期后兩組血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均較治療前下降，且觀察組血清 MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）

注：與同組治療前對(duì)比，a P＜0.05；與對(duì)照組治療6個(gè)周期后比較，b P＜0.05；MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白-9；CEA為癌胚抗原；VEGF為血管生成因子；COX-2為環(huán)氧化酶-2；CA242為糖類抗原242；1 U＝16.67 nkat。

組別例數(shù) MMP-9／（mg·L-1） CEA／（μg·L-1）VEGF／（ng·L-1） COX-2／（ng·L-1）CA242／（U·mL-1）對(duì)照組49治療前304.63±28.19 158.32±10.36 419.46±36.66 704.48±53.37 66.47±9.32治療6個(gè)周期后247.94±23.48a 94.54±15.36a 382.33±29.72a 394.77±38.86a 49.23±6.35a觀察組49治療前301.84±26.30 161.55±11.46 423.17±35.24 709.64±56.79 65.26±8.35治療6個(gè)周期后191.42±20.16ab 62.33±14.90ab 305.43±30.29ab 310.81±41.95ab 28.46±5.22 ab

2.4 兩組毒副反應(yīng)兩組毒副反應(yīng)（血液毒性、口腔炎、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、高血壓、肝功能異常、尿蛋白及其他）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比［n（%）］

3 討論

CRC發(fā)病早期癥狀隱匿，且早期行切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高，多數(shù)中晚期CRC患者已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，累及其他組織器官，而CRC病灶轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者病死的重要因素。現(xiàn)階段，F(xiàn)OLFOX4是晚期CRC一線化療方案，可一定程度抑制腫瘤病灶侵襲，但其化療效果已進(jìn)入瓶頸，需探尋更為有效的治療方案，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間［5］。近年來(lái)靶向治療聯(lián)合化療的治療方案成為晚期CRC臨床研究重點(diǎn)。

CRC發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中腫瘤血管生成的作用極為重要［6］。VEGF屬特異性多功能因子，直接參與腫瘤血管形成過(guò)程，具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促新血管形成的作用，是調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵因子［7］。貝伐珠單抗為針對(duì)VEGF的單克隆抗體，以VEGF為靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相關(guān)受體，抑制VEGF通路，干擾內(nèi)腫瘤血管皮細(xì)胞生長(zhǎng)分裂，同時(shí)減少新生血管，腫瘤細(xì)胞無(wú)法獲取增殖所需養(yǎng)分而逐漸凋亡，進(jìn)而控制晚期CRC病情［8］。此外有研究顯示，貝伐珠單抗還可改善血管通透性、減小組織間隙壓，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，進(jìn)一步促使腫瘤血管正?；回惙ブ閱慰贯槍?duì)性結(jié)合CRC分子靶點(diǎn)，既可抑制癌細(xì)胞活性，又盡可能地降低機(jī)體正常細(xì)胞的毒副反應(yīng)［9］。本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對(duì)照組，治療6個(gè)周期后觀察組病灶直徑小于對(duì)照組，KPS評(píng)分高于對(duì)照組；兩組毒副反應(yīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期CRC患者療效確切，可促進(jìn)病灶減小，提高患者生存質(zhì)量。原因可能為貝伐珠單抗與FOLFOX4化療聯(lián)用有利于調(diào)整病灶脈管系統(tǒng)，扭曲腫瘤組織結(jié)構(gòu)，提高藥物運(yùn)輸效率并促進(jìn)藥物吸收，進(jìn)一步抑制腫瘤病灶進(jìn)展、侵襲［10］。

相關(guān)研究顯示，MMP-9屬基質(zhì)金屬蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、轉(zhuǎn)移等過(guò)程，在CRC病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用；當(dāng)CRC發(fā)生時(shí)，CEA呈高表達(dá)，是腫瘤病灶發(fā)生、侵襲系統(tǒng)性治療過(guò)程中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)［11］。COX-2屬誘導(dǎo)性酶，在正常情況下表達(dá)極低，其水平與消化系統(tǒng)腫瘤聯(lián)系密切，CRC發(fā)生時(shí)COX-2呈上升趨勢(shì)，可反映CRC患者腫瘤情況；CA242屬糖類抗原，其水平與CRC病情進(jìn)展呈正相關(guān)，在CRC患者抗腫瘤免疫功能中發(fā)揮重要作用［12］。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)周期后觀察組血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均低于對(duì)照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期CRC可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)患者病情控制具有積極意義。原因可能在于，相對(duì)于單獨(dú)化療，加用貝伐珠單抗有利于提高腫瘤內(nèi)部FOLFOX4化療滲透作用，抑制血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242分泌，增強(qiáng)抗腫瘤效果［13］。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期CRC患者療效確切，可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)病灶減小，提高患者生存質(zhì)量。