黃曉霖，程方旭，段曉峰

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550004)

靜脈畸形是一種由脈管系統(tǒng)胚胎時(shí)期發(fā)育不良引起的臨床常見血管畸形，可遍及全身[1]，發(fā)病率約為1.5%，其中40%發(fā)生于頭頸部[2]，其次為四肢和軀干[3-4]。由于頜面部靜脈畸形患者對(duì)美觀的要求較其他部位高，目前多采用硬化療法，其是一種在脈管管腔內(nèi)注射某種藥物，破壞管腔內(nèi)皮細(xì)胞，從而使管腔壁纖維化，達(dá)到閉鎖管腔效果的治療方法，而具有這種作用的藥物被稱為硬化劑[5-6]。近年來，隨著頜面部靜脈畸形治療藥物的增多以及對(duì)藥物研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)臨床上常用的硬化劑在療效和安全性方面均存在優(yōu)勢(shì)與不足。而且目前大多數(shù)研究為單一或兩種硬化劑之間的對(duì)比，缺乏聯(lián)合方案以及多種藥物之間的對(duì)比。網(wǎng)狀Meta分析是聯(lián)合直接比較與間接比較的方法，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)多項(xiàng)(3個(gè)及以上)干預(yù)措施同時(shí)進(jìn)行比較，并對(duì)各干預(yù)措施的有效性進(jìn)行排序[7]。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法對(duì)頜面部靜脈畸形硬化劑的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床硬化劑的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普及CBM數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2020年12月30日。英文檢索詞：Venous malformations、Cavernous hemangioma、Absolute ethanol、Lauric alcohol、Pingyangmycin、Bleomycin、Sodium morrhuate、Urea、Hypertonic saline、Polydocanol、Lipiodol、Polyiodinated iodine、Quinine、Sapylin、Sodium tetradecyl sulfate、Ok-432、Alum、Xiaozhiling。中文檢索詞：靜脈畸形、海綿狀血管瘤、無水乙醇、聚桂醇、平陽霉素、博萊霉素、魚肝油酸鈉、尿素、高滲鹽水、聚多卡醇、碘油、多碘化碘、奎寧、沙培林、十四烷基硫酸鈉、Ok-432、明礬、消痔靈。通過交叉匹配的方式進(jìn)行檢索，同時(shí)查閱現(xiàn)有期刊進(jìn)行手工檢索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；②研究對(duì)象：診斷為頜面部靜脈畸形的患者，符合《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南(2019版)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：各種硬化劑；④結(jié)局指標(biāo)：硬化劑有效率，采納國際通用的Achauer等提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②只有標(biāo)題、摘要的文獻(xiàn)；③非中、英文文獻(xiàn)；④學(xué)術(shù)會(huì)議文獻(xiàn)、學(xué)位論文；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；⑥病例數(shù)少于5例；⑦綜述或Meta分析等二次研究文獻(xiàn)；⑧非頜面部靜脈畸形文獻(xiàn)；⑨數(shù)據(jù)或資料描述不清楚的文獻(xiàn)；⑩非RCT文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) WHO標(biāo)準(zhǔn)：病灶全部消失，不留瘢痕，外觀和局部功能正常，為治愈；病灶縮小3/4以上，外觀基本恢復(fù)正常，局部功能正常，為顯效；病灶縮小1/2左右，外形稍有改善，局部功能未見改變，為有效；病灶縮小不到1/4或有生長，外形無明顯改善，器官功能未見改善，為無效。有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。Achauer等提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下。Ⅰ級(jí)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(jí)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)：瘤體縮小>75%。有效率=(Ⅲ級(jí)例數(shù)+Ⅳ級(jí)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4文獻(xiàn)資料提取與篩選 由兩名研究者獨(dú)立收集文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并整理。提取內(nèi)容：作者、發(fā)表年份、樣本量、有效樣本量、性別、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)。完成數(shù)據(jù)提取后，交叉核對(duì)兩名研究者提取的資料。如果提取資料有較大差異，應(yīng)討論解決或向資深研究人員請(qǐng)教解決。

1.5偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，涉及隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法、結(jié)果測(cè)量者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果。完成質(zhì)量評(píng)價(jià)后，交叉核對(duì)2名研究者的評(píng)價(jià)結(jié)果。如果評(píng)價(jià)結(jié)果有較大差異，應(yīng)討論解決或向資深研究人員請(qǐng)教解決。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 13.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%CI。采用節(jié)點(diǎn)劈裂法進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；計(jì)算累積排序概率曲線下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)對(duì)每種藥物進(jìn)行療效排序。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)1 529篇，經(jīng)過篩選后最終納入14篇RCT研究[1,8-20]，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2文獻(xiàn)基本資料 14篇文獻(xiàn)中共1 533例患者。其中2篇[13,18]三臂試驗(yàn)，其余12篇[1,8-12,14-17,19-20]均為兩臂試驗(yàn)，硬化劑涉及平陽霉素、平陽霉素+地塞米松、平陽霉素碘化油乳劑、魚肝油酸鈉、魚肝油酸鈉+平陽霉素、聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+聚桂醇、無水乙醇+平陽霉素。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入的文獻(xiàn)中2篇[9，19]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[1]采用抽簽法，其余11篇研究均按照隨機(jī)原則分組，但具體的隨機(jī)方式未描述；14篇研究均未詳細(xì)描述分配隱藏方式及是否使用盲法，故相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)不詳；對(duì)于結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。采用Cochrane評(píng)分工具對(duì)14篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，總體風(fēng)險(xiǎn)較低。見表2。

2.4網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1證據(jù)網(wǎng)狀圖 納入的14篇文獻(xiàn)均報(bào)道了有效率，涉及9種硬化劑。其中平陽霉素、平陽霉素+地塞米松的面積最大，因此兩者的樣本量較大，其次平陽霉素與平陽霉素+地塞米松兩者之間的連線直徑較粗，說明其直接研究證據(jù)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)量大。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

表2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F(xiàn)為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素；圓的面積越大則表明該硬化劑的樣本量越大，邊線越粗則表明該硬化劑的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)量越大；兩個(gè)圓之間的線段表明兩種硬化劑有直接比較

2.4.2不一致性檢驗(yàn) 針對(duì)納入的9種硬化劑通過不一致性模型檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.80)，則使用一致性模型進(jìn)行分析。局部不一致性檢驗(yàn)使用節(jié)點(diǎn)劈裂法，結(jié)果顯示14組間對(duì)比均不存在局部不一致(均P>0.05)。9種硬化劑之間通過不一致性檢驗(yàn)共形成6個(gè)閉環(huán)，各個(gè)閉環(huán)之間進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不一致因子為0.10～0.20，95%CI下限均為0，說明納入的14篇研究文獻(xiàn)直接證據(jù)和間接證據(jù)一致性較好，且每個(gè)節(jié)點(diǎn)不存在異質(zhì)性。見圖3。

圖3 不一致性檢驗(yàn) A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F(xiàn)為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

2.4.3發(fā)表偏倚 納入的14篇研究文獻(xiàn)中，涉及9種硬化劑，使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。漏斗圖中圓點(diǎn)大部分分布在兩側(cè)，則基本對(duì)稱，且與回歸線趨近垂直，說明不存在發(fā)表偏倚。見圖4。

2.4.4有效率 本研究納入9種硬化劑，共進(jìn)行36次直接以及間接比較，結(jié)果顯示，無水乙醇+聚桂醇的有效率均高于平陽霉素、平陽霉素+地塞米松、平陽霉素碘化油、魚肝油酸鈉、魚肝油酸鈉+平陽霉素、聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+平陽霉素(RR=1.96,95%CI1.30～2.95；RR=1.85,95%CI1.23～2.77；RR=1.77,95%CI1.10～2.85；RR=2.22,95%CI1.43～3.45；RR=1.90,95%CI1.23～2.93；RR=1.70,95%CI1.15～2.49；RR=1.61,95%CI1.10～2.35；RR=1.61,95%CI1.05～2.50)(均P<0.05)。見圖5。

圖4 9種硬化劑有效率的漏斗圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F(xiàn)為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

圖5 9種硬化劑治療頜面部靜脈畸形有效率的森林圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F(xiàn)為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

2.4.5各藥物的累積排序結(jié)果 各藥物的有效率從高到低分別為無水乙醇+聚桂醇(SUCRA=99.6%)>無水乙醇(SUCRA=72.2%)>無水乙醇+平陽霉素(SUCRA=68.0%)>聚桂醇(SUCRA=60.5%)>平陽霉素碘化油(SUCRA=49.7%)>平陽霉素+地塞米松(SUCRA=40.6%)>魚肝油酸鈉+平陽霉素(SUCRA=32.8%)>平陽霉素(SUCRA=22.3%)>魚肝油酸鈉(SUCRA=4.3%)。結(jié)果顯示無水乙醇+聚桂醇治療頜面部靜脈畸形有效率高于其他硬化劑。見圖6。

3 討 論

脈管畸形中以海綿狀血管瘤最多見，其是多發(fā)于頜面部的一種先天性血管畸形病變或良性病變，又稱為靜脈畸形[9，21]。靜脈畸形導(dǎo)致的血管損害病情發(fā)展較慢，約90%不會(huì)消退，終身漸進(jìn)性發(fā)展[5，22-23]。臨床上常用的治療方法包括激光、藥物、手術(shù)等[2，24]。2019年中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組發(fā)表的治療指南提出，目前國內(nèi)外治療靜脈畸形的共識(shí)首選血管內(nèi)硬化療法[2]，相較全身用藥毒副作用更小，創(chuàng)傷小，患者易接受[11，25]。

圖6 藥物的累積排序概率圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F(xiàn)為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

本研究結(jié)果顯示，無水乙醇+聚桂醇在治療頜面部靜脈畸形有效率方面最佳。分析其原因可能是當(dāng)兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)可將無水乙醇能反復(fù)沖洗管腔的優(yōu)勢(shì)與聚桂醇可以長時(shí)間保留在腔內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)有效結(jié)合，即當(dāng)無水乙醇藥物注入病變管腔后，迅速破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血紅蛋白變性，內(nèi)部永久性血栓形成纖維化，達(dá)到栓塞回流靜脈及病變腔隙，以此反復(fù)沖洗為預(yù)硬化，使得囊壁的上皮細(xì)胞失活，再將聚桂醇泡沫制劑注入腔內(nèi)，對(duì)無水乙醇沖洗未充分硬化的囊壁作持續(xù)硬化，從而達(dá)到兩次硬化的效果[26]。這種聯(lián)合療法彌補(bǔ)了無水乙醇作用較為強(qiáng)烈，單獨(dú)使用稍有不慎則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的不足，以及聚桂醇用于腔體較大的患者常需要多次注射以及引起皮膚結(jié)痂、破潰出血、繼發(fā)感染以及色素沉著等方面的劣勢(shì)[27-29]，達(dá)到“取長補(bǔ)短”的功效，因此有效率高于其他藥物。有研究將120例頜面部靜脈畸形患者隨機(jī)分為三組，研究單獨(dú)使用聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+聚桂醇的療效，結(jié)果表明聯(lián)合組有效率最高，達(dá)91.67%(55/60)，且不良反應(yīng)少[14]。無水乙醇+聚桂醇不僅在頜面部得到了證實(shí)，在肝囊腫[26]及下肢靜脈畸形[27]等方面也進(jìn)行了研究，有效率均達(dá)100%，且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

本研究也存在一定的局限性：①納入的研究均未提及是否盲法，故可能存在實(shí)施偏倚；②部分硬化劑所納入的文獻(xiàn)較少，可能影響結(jié)論的可靠性；③僅研究各種硬化劑的有效性，未涉及每種藥物的并發(fā)癥；④未納入英文文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后目前暫無符合RCT原則的英文文獻(xiàn)。因此，今后有待更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT研究進(jìn)行論述。

綜上所述，與單獨(dú)使用無水乙醇相比，無水乙醇+聚桂醇可以避免因乙醇的滲透性和刺激性強(qiáng)而導(dǎo)致的“醉酒樣”反應(yīng)等不良癥狀的發(fā)生；此外，與單獨(dú)使用聚桂醇相比，無水乙醇+聚桂醇可以減少患者的注射次數(shù)。因此，無水乙醇+聚桂醇在治療頜面部靜脈畸形方面更優(yōu)。