高 珍， 冀來喜

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)， 太原 030619)

針灸已有2000多年的歷史，被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是疼痛疾病的治療。1996年，世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)米蘭會(huì)議推薦的64種針灸適應(yīng)癥中有32種與疼痛有關(guān)，同時(shí)疼痛也是歐盟針灸師最常報(bào)告的適宜疾病[1]。近年來，逐日增多的臨床試驗(yàn)試圖以高質(zhì)量的研究證據(jù)探索針刺治療疼痛的臨床療效和機(jī)制，而臨床試驗(yàn)注冊(cè)是其研究開展及結(jié)果發(fā)表的必要條件。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度要求試驗(yàn)在開始實(shí)施前對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行注冊(cè)，避免了重復(fù)研究的同時(shí)保證了研究的透明化，使大眾特別是受試者了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果而言，方案的注冊(cè)降低了發(fā)表和報(bào)告偏移，提高了結(jié)論的準(zhǔn)確性。2004年11月,WHO決定牽頭建立國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái) (internationalclinical trial registration platform, ICTRP)，并于2007年5月正式投入運(yùn)行[2]。WHO ICTRP是一個(gè)連接全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)絡(luò)的平臺(tái)，為科研人員提供一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)的注冊(cè)鏈接，并可獲取全球唯一的臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)。本研究基于WHO ICTRP數(shù)據(jù)平臺(tái)，對(duì)登記注冊(cè)的針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行特征分析，探討其研究現(xiàn)況，預(yù)估發(fā)展趨勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)，國(guó)家、語(yǔ)言、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、招募情況等均不限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)注冊(cè)研究。

1.3 檢索策略

檢索WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫(kù)，通過高級(jí)檢索搜索自建庫(kù)以來至2020年3月9日針刺鎮(zhèn)痛的相關(guān)試驗(yàn)。研究檢索式為：“(acupuncture OR acupoint OR manual acupuncture OR scalp acupuncture OR ear acupuncture OR electroacupuncture OR abdominal acupuncture OR balance acupuncture OR fire needing OR warm needling OR plum blossom needling OR acupotomy OR acupoint catgut embedding) AND (pain OR ache OR soreness)”。招募狀態(tài)、國(guó)家和試驗(yàn)階段不限。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立提取，如有分歧與第三人協(xié)商決定。提取內(nèi)容包括注冊(cè)時(shí)間、注冊(cè)中心、國(guó)家、參與機(jī)構(gòu)、研究進(jìn)展、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究疾病、干預(yù)措施及評(píng)價(jià)量表等內(nèi)容。采用Excel 2019版本對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 注冊(cè)概況

共檢索到針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)研究420個(gè)，排除重復(fù)研究2個(gè)，與疼痛無關(guān)研究2個(gè)，注冊(cè)狀態(tài)異常4個(gè)，激光針刺11個(gè)，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激10個(gè)，穴位按壓和拔罐9個(gè)，沖擊波、蜂毒針刺、艾灸及其他療法15個(gè)，最終納入367個(gè)研究。

2.2 注冊(cè)時(shí)間及趨勢(shì)

共檢索到針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)注冊(cè)試驗(yàn)367個(gè)，注冊(cè)數(shù)從2001年的2個(gè)到2019年的61個(gè)(圖1)，大致以指數(shù)趨勢(shì)持續(xù)增長(zhǎng)。發(fā)展趨勢(shì)可以分為以下3個(gè)階段：2001～2005年注冊(cè)數(shù)量穩(wěn)定增長(zhǎng)；2006年增長(zhǎng)較快，達(dá)到第一個(gè)小高峰；之后8年呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，2015年再次達(dá)到高峰；2016～2019年注冊(cè)數(shù)量漲幅明顯，意味著研究者對(duì)該研究領(lǐng)域的學(xué)術(shù)興趣日益增加。

2.3 注冊(cè)中心

基于WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)的注冊(cè)中心共12個(gè)(圖2)，包括美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ClinicalTrials.gov)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChiCTR)、英國(guó)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)(ISRCTN)、巴西臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(REBEC)、澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ANZCTR)及伊朗臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(IRCT)等。其中，ClinicalTrials.gov平臺(tái)的注冊(cè)占比高達(dá)55%(200個(gè))，排名第一，ChiCTR占比17%(62個(gè))，排名第二，ISRCTN占比7%(26個(gè))，排名第三。

圖2 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心分布情況

2.4 注冊(cè)地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床研究注冊(cè)以經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的美洲和針刺發(fā)源地亞洲為主(圖3)，排名前6位的國(guó)家依次為美國(guó)(92個(gè))、中國(guó)(87個(gè))、巴西(33個(gè))、德國(guó)(22個(gè))、韓國(guó)(19個(gè))和伊朗(19個(gè))。就中國(guó)而言(圖4)，注冊(cè)較多的省市主要為北京、上海、廣東、中國(guó)臺(tái)灣和香港。就機(jī)構(gòu)而言，注冊(cè)5個(gè)及以上的機(jī)構(gòu)分別為廣東省中醫(yī)院(12個(gè))、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(7個(gè))、成都中醫(yī)藥大學(xué)(6個(gè))、美國(guó)史隆凱特琳癌癥研究中心(6個(gè))、韓國(guó)慶熙大學(xué)(5個(gè))、巴西皮拉西卡巴牙科學(xué)院(5個(gè))、美國(guó)麥克·奧卡拉漢軍事醫(yī)院(5個(gè))、麻省總醫(yī)院(5個(gè))和德國(guó)格賴夫斯瓦爾德大學(xué)(5個(gè))。就機(jī)構(gòu)合作而言，367個(gè)試驗(yàn)中除去2個(gè)未明確說明的注冊(cè)，共有多中心試驗(yàn)47個(gè)，其中僅有1項(xiàng)多國(guó)合作，為中國(guó)和羅馬尼亞科研機(jī)構(gòu)間的合作。

圖3 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)全球注冊(cè)地區(qū)分布

圖4 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)中國(guó)注冊(cè)地區(qū)分布

2.5 研究類型及試驗(yàn)設(shè)計(jì)

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)試驗(yàn)注冊(cè)類型中，干預(yù)性研究占比高達(dá)93.7%(344個(gè))，觀察性研究22個(gè)，基礎(chǔ)科學(xué)研究1個(gè)。納入研究中試驗(yàn)設(shè)計(jì)共涉及9類(表1)，以平行設(shè)計(jì)為主(285個(gè))，依次是單組試驗(yàn)(34個(gè))、析因研究(12個(gè))、交叉設(shè)計(jì)(12個(gè))等。其中，運(yùn)用隨機(jī)方法的研究306個(gè)，非隨機(jī)/未說明研究61個(gè)。盲法使用中(表2)開放性研究占比較大(27.8%)，其次是單盲研究(20.4%)及雙盲研究(19.9%)。

表1 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)類型

表2 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)盲法使用情況

2.6 樣本量及研究進(jìn)展

基于WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)研究，樣本量(表3)小于100例221個(gè)(60.2%)，樣本量100～500例130個(gè)(35.4%)，樣本量大于500例12個(gè)(3.3%)，樣本量情況未予說明4個(gè)(1.1%)。針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)中完成招募的試驗(yàn)最多共計(jì)208個(gè)(56.7%)，正在進(jìn)行招募的試驗(yàn)100個(gè)(27.2%)，尚未招募試驗(yàn)56個(gè)(15.3%)，未說明3個(gè)(0.8%)。

表3 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)樣本量比較

2.7 病證類型

疼痛作為“第五大生命體征”，發(fā)病原因諸多[3]，故疾病種類各異(表4)，排名前10位的疾病為下背痛、手術(shù)相關(guān)性疼痛、頸痛、頭痛、肌筋膜疼痛綜合征、癌性疼痛、婦科疼痛、膝關(guān)節(jié)疼痛、肩痛、慢性前列腺炎/盆腔痛綜合征。其中，手術(shù)相關(guān)性疼痛主要為扁桃體切除術(shù)、膝關(guān)節(jié)鏡和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科術(shù)后疼痛，而肌筋膜疼痛綜合征發(fā)病部位則以頸、肩部為主。

表4 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)病證類型

2.8 干預(yù)方式

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)中涉及多種針刺方法(圖5)，排名前5位的分別是體針、電針、耳針、干針及針刀。體針針刺涉及針刺與其他療法的比較研究(65個(gè))，針刺作為輔助療法的療效研究(36個(gè))，真針刺與假針刺相比的效力研究(45個(gè))及針法間的比較(24個(gè))等。電針針刺則主要集中于真電針和假電針之間的效力觀察(50.0%)及同其他療法間的療效對(duì)比(22.7%)研究。

圖5 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)干預(yù)方式

2.9 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.9.1 疼痛相關(guān) 針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗(yàn)關(guān)于疼痛結(jié)局指標(biāo)的選擇具有多樣性，運(yùn)用了11種主觀疼痛量表及其他4種客觀評(píng)估方法(表5)，從疼痛的等級(jí)和性質(zhì)方面進(jìn)行評(píng)估[4]。其中，視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)運(yùn)用最為廣泛(149個(gè))，其次是鎮(zhèn)痛藥的服用量(72個(gè))、數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale，NRS，59個(gè))及McGill疼痛量表(mcgill pain questionnaire，MPQ，29個(gè))。

表5 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)疼痛相關(guān)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.9.2 功能恢復(fù)相關(guān) 疼痛是致殘的主要原因之一[5，6]，故功能恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)常常用于進(jìn)行疼痛疾病的結(jié)局評(píng)價(jià)[7-9]。排名前5位的評(píng)價(jià)指標(biāo)依次為(表6)關(guān)節(jié)活動(dòng)度(37個(gè))、Oswestry功能障礙指數(shù)(34個(gè))、Ronald-Morris 殘疾問卷(18個(gè))、頸部殘疾指數(shù)評(píng)分量表(17個(gè))和WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(8個(gè))。

表6 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)功能恢復(fù)相關(guān)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

3 討論

3.1 注冊(cè)概況

通過檢索WHO ICTRP 針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗(yàn)注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究大致以指數(shù)趨勢(shì)持續(xù)增長(zhǎng)，2019年達(dá)到頂峰，預(yù)計(jì)未來針刺鎮(zhèn)痛研究仍是研究熱點(diǎn)[10]。ClinicalTrials.gov和ChiCTR是國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的主要注冊(cè)平臺(tái)，這一結(jié)果與主要注冊(cè)地區(qū)不謀而合。研究主要集中于美國(guó)及中國(guó)上海、北京、廣東等經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)地區(qū)，說明科研可能會(huì)受研究規(guī)模、資金、資源等各方面條件限制[11]。有趣的是，注冊(cè)數(shù)量5個(gè)及以上的機(jī)構(gòu)中沒有1所機(jī)構(gòu)來自北京、上海等試驗(yàn)數(shù)量較多的城市，且多中心試驗(yàn)僅占12.81%，說明針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)研究較為分散，科研合作較少。因此，增加科研合作渠道，有效利用全球科技資源，提升科技合作質(zhì)量對(duì)該領(lǐng)域至關(guān)重要。

3.2 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

WHO ICTRP數(shù)據(jù)庫(kù)中針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)試驗(yàn)以證據(jù)質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)為主，它被認(rèn)為是僅次于系統(tǒng)評(píng)價(jià)用于衡量相對(duì)治療效果的高級(jí)別證據(jù)[12]。RCT研究采用隨機(jī)對(duì)照、盲法設(shè)計(jì)，有利于減少偏移的產(chǎn)生，保證結(jié)果的準(zhǔn)確、科學(xué)、可重復(fù)性。其中，隨機(jī)化包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏的實(shí)施，是抽取或分配研究對(duì)象的重要方式，用以保障樣本的代表性，最大限度地避免分配過程中的選擇性偏移[13]。在臨床研究中，隨機(jī)序列的產(chǎn)生對(duì)防止人為因素對(duì)結(jié)果的影響有一定的積極意義，但若研究者知曉第一個(gè)受試者的分組情況，后續(xù)受試者的組別將可能暴露。因此，分配隱藏的實(shí)施可以更好地防止測(cè)量偏移，提高證據(jù)的真實(shí)性。此外，盲法作為RCT的另一基本原則，是克服主觀因素導(dǎo)致測(cè)量和期望性偏移的主要方法，但由于針刺操作的特殊性，很難做到盲操作，因此以單盲為主。

樣本量同樣是影響結(jié)果可信度的一個(gè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域以小規(guī)模臨床試驗(yàn)為主。為避免假陰性結(jié)果及浪費(fèi)，考慮到研究對(duì)象及疾病的復(fù)雜性，應(yīng)根據(jù)科研假設(shè)的目的及測(cè)量參數(shù)的性質(zhì)進(jìn)行樣本量計(jì)算，在保證科研結(jié)論的條件下確定最小數(shù)量的樣本。

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)注冊(cè)研究涉及病種廣泛，有骨科、婦科、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及手術(shù)相關(guān)疾病等。肌肉骨骼疾病由于發(fā)病率高、疾病負(fù)擔(dān)重，因而研究最多。此外，針刺作為安全、有效的鎮(zhèn)痛方法[14]，對(duì)于術(shù)后疼痛的治療也不容忽視。隨著針灸技術(shù)的不斷發(fā)展，針刺方式不斷細(xì)化，針刺鎮(zhèn)痛仍以體針針刺為主，電針、耳針次之，但研究?jī)?nèi)容局限于針刺與其他療法的比較及針刺效應(yīng)影響因素的研究，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，未來可以從穴位特異性及中樞機(jī)制入手，多層次進(jìn)行評(píng)估。

納入研究中廣泛采用疼痛與功能恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)來監(jiān)測(cè)干預(yù)措施的有效性。40.6%的試驗(yàn)運(yùn)用了視覺模擬評(píng)分法，它被證明是準(zhǔn)確有效、可重現(xiàn)的疼痛量表[15]。功能的恢復(fù)情況主要以客觀評(píng)估為主，患者報(bào)告的結(jié)局量表次之。由于疼痛是一種多維度的主觀感受，部分量表維度單一、特異性較差，缺乏對(duì)疼痛的全面評(píng)估。并且臨床試驗(yàn)中缺乏對(duì)量表使用的培訓(xùn)，導(dǎo)致在具體實(shí)施中存在認(rèn)識(shí)和測(cè)量不一致的問題。因此，今后研究應(yīng)重視量表的使用問題，采用多維度量表進(jìn)行綜合測(cè)量，以保證結(jié)果的科學(xué)可靠性。

綜上所述，臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度的實(shí)施，促進(jìn)了試驗(yàn)數(shù)據(jù)的透明化，有利于監(jiān)督科學(xué)研究的合理開展，并且通過檢索臨床注冊(cè)試驗(yàn)，可以幫助受試者和科研人員及時(shí)了解目前課題進(jìn)展及未來研究趨勢(shì)。