程曉青，施佳倩，吳航，周長(zhǎng)圣，朱武生，盧光明

出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)自然演變發(fā)生或者再灌注治療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，可分為出血性梗死(hemorrhagic infarction,HI)和腦實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage,PH)[1]。HI被視為缺血性卒中自然病程的一部分或再通成功的標(biāo)志，其改變臨床預(yù)后的可能性較小[2-3]，而PH在再灌注治療后的發(fā)生率較高，與早期神經(jīng)功能惡化和高死亡率相關(guān)[4]。通過(guò)影像學(xué)評(píng)估，對(duì)HT患者嚴(yán)重程度進(jìn)行分層及預(yù)測(cè)PH的發(fā)生，對(duì)制訂治療策略至關(guān)重要。

既往的研究證實(shí)影像學(xué)檢查中的一些定性或半定量參數(shù)，如早期靜脈充盈征、FLAIR像上高信號(hào)、血栓負(fù)荷評(píng)分和側(cè)支代償評(píng)分等，可以預(yù)測(cè)HT的發(fā)生，但是較少用于區(qū)分HT和PH[5-8]。滲透性成像利用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)或CT灌注成像(CT perfusion imaging,CTPI)，通過(guò)測(cè)量對(duì)比劑離開(kāi)體素的速度，定量評(píng)估血腦屏障的破壞情況，是預(yù)測(cè)HT的最重要的影像學(xué)定量指標(biāo)[9-10]。但是，關(guān)于滲透性成像參數(shù)能否預(yù)測(cè)PH尚存在一定爭(zhēng)議[9-10]。本研究利用自動(dòng)化Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS)軟件確定腦梗死區(qū)域，通過(guò)計(jì)算平掃CT和CTA源圖像上梗死區(qū)域的CT值變化率，結(jié)合臨床資料和影像學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)PH，并對(duì)出血嚴(yán)重程度進(jìn)行分層評(píng)估。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集2016年4月-2020年7月在本院診斷為前循環(huán)大血管閉塞導(dǎo)致急性缺血性卒中患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①卒中發(fā)作至CT檢查時(shí)間≤6h，并進(jìn)行了CT平掃和CTA檢查；②入院CTA證實(shí)存在前循環(huán)大血管急性閉塞，即病變位于頸內(nèi)動(dòng)脈(Internal carotid arteries,ICA)及大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)的M1段和M2段的近端；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Score，NIHSS)評(píng)分>3；④隨訪時(shí)間為臨床治療后24～48 h，進(jìn)行CT或MRI檢查以明確有無(wú)繼發(fā)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有后循環(huán)血管閉塞；②并發(fā)嚴(yán)重的心、肝、腎或其它器官功能障礙；③CTA圖像有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)偽影、中線偏移或因患者檢查時(shí)的體位不正確而導(dǎo)致軟件無(wú)法計(jì)算或者計(jì)算錯(cuò)誤；④CTA檢查時(shí)發(fā)生對(duì)比劑外滲。

記錄患者的臨床和影像學(xué)指標(biāo)，包括年齡、性別、血管閉塞位置、梗死部位、NIHSS評(píng)分、卒中發(fā)作至CT檢查的時(shí)間間隔、ASPECTS評(píng)分、側(cè)支代償情況和治療方式。

2.掃描方法

使用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT掃描儀。平掃CT掃描參數(shù)：以聽(tīng)眉線為基線，掃描范圍自顱底至顱頂，120 kV，250 mA，重建層厚5.0 mm，0.5～1.0 s/r，掃描層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，矩陣512×512，標(biāo)準(zhǔn)重建算法。CTA掃描參數(shù)：掃描范圍自顱頂至下頜水平，120 kV，280 mA，0.50 s/r，螺距1.500，視野250 mm×250 mm，掃描時(shí)間5 s，層厚0.50 mm，重建間隔0.50 mm，重建矩陣512×512，標(biāo)準(zhǔn)重建算法。利用Urich雙筒高壓注射器經(jīng)外周靜脈注射60 mL非離子型對(duì)比劑Optiray 300(300 mg I/mL；Mallinckrodt制藥公司)和40 mL生理鹽水，注射流率4.0 mL/s，延遲時(shí)間應(yīng)用人工智能觸發(fā)掃描系統(tǒng)，將ROI設(shè)置于頸內(nèi)動(dòng)脈，當(dāng)ROI的CT值達(dá)到100 HU后自動(dòng)觸發(fā)掃描。

3.圖像分析

①ASPECTS評(píng)分的計(jì)算方法：將所有患者的CT數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens SyngoVia VB10后處理工作站進(jìn)行圖像分析。分別基于平掃CT圖像和CTASI，使用自動(dòng)化ASPECTS軟件(syngo.via Research Frontier;ASPECT Score-Tool v2.0.3;Siemens Healthineers)自動(dòng)勾畫(huà)雙側(cè)各10個(gè)ASPECTS區(qū)域(尾狀核、豆?fàn)詈恕?nèi)囊、島葉，以及M1～M6皮質(zhì)淺層結(jié)構(gòu))，測(cè)量每個(gè)區(qū)域的CT值，該軟件基于CT灌注成像梗死核心區(qū)評(píng)估的經(jīng)驗(yàn)值[11]，設(shè)定每個(gè)ASPECTS區(qū)域的CT值變化率閾值，當(dāng)某區(qū)域CT值變化率低于設(shè)定的閾值，軟件確定為梗死區(qū)域(圖1)。每個(gè)區(qū)域正常計(jì)1分，總分10分，從10分中扣除軟件確定的各梗死區(qū)的分值，最后得到每例患者的ASPECTS分值。

圖1 左側(cè)MCA閉塞致急性缺血性卒中患者。a)將CTA源圖像導(dǎo)入自動(dòng)化ASPECTS評(píng)分軟件，軟件自動(dòng)勾畫(huà)10個(gè)ASPECTS分區(qū)的范圍；b)軟件自動(dòng)測(cè)量雙側(cè)各10個(gè)ASPECTS分區(qū)的CT值，并根據(jù)預(yù)置的閾值確定梗死區(qū)域，紅色方框內(nèi)為軟件判定有腦梗死的ASPECTS分區(qū)的平均CT值，分別為左側(cè)的尾狀核(C)、內(nèi)囊(IC)、島葉(INS)、豆?fàn)詈?L)及M1、M2、M4、M5和M6皮質(zhì)淺層結(jié)構(gòu)。隨后，計(jì)算上述梗死區(qū)域CT值的平均值(AvCT梗死=30.69HU)以及所有對(duì)側(cè)鏡像區(qū)域的平均CT值(AvCT非梗死=35.46HU)，按照公式(1)計(jì)算出CTA源圖像上腦梗死區(qū)的CT值變化率為13.50%；c)48h后CT復(fù)查，顯示左側(cè)額、顳、枕葉大面積梗死區(qū)內(nèi)可見(jiàn)PH伴腦水腫，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)移位。

②CT值變化率的計(jì)算：計(jì)算ASPECTS軟件確定的所有梗死區(qū)域CT值的平均值(AvCT梗死)以及所有對(duì)側(cè)鏡像區(qū)域的平均CT值(AvCT非梗死)，根據(jù)公式(1)計(jì)算梗死區(qū)的CT值變化率(change ratio of CT value,CRCT)：

CRCT= [1-(AvCT梗死÷AvCT非梗死)]×100 %

(1)

③梗死部位分組：根據(jù)梗死位置的ASPECTS分區(qū)，將患者分為3個(gè)亞組：皮層或皮層下組(島葉及M1～M6)、白質(zhì)和基底節(jié)組(尾狀核、豆?fàn)詈?、?nèi)囊)以及混合組。

④閉塞的血管部位和側(cè)枝代償評(píng)估：在CTA重組圖像上對(duì)血管閉塞部位和側(cè)支代償情況進(jìn)行評(píng)估，主要為最大密度投影(maximum intensity projection,MIP)和容積再現(xiàn)(volume rendering,VR)圖像。將閉塞血管部位分為ICA、MCA的M1段和M2段三組。

根據(jù)Tan等[12]的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)側(cè)支代償情況進(jìn)行評(píng)分：0分為閉塞的MCA相應(yīng)供血區(qū)域無(wú)側(cè)支循環(huán)代償；1分為閉塞的MCA相應(yīng)供血區(qū)域≤50%的區(qū)域有側(cè)支循環(huán)代償；2分為閉塞的MCA相應(yīng)供血區(qū)域>50%的區(qū)域有側(cè)支循環(huán)代償；3分為閉塞的MCA相應(yīng)供血區(qū)域100%有側(cè)支代償。

4.出血評(píng)估

根據(jù)治療后24～48 h復(fù)查MRI或CT圖像，由兩位神經(jīng)放射學(xué)專(zhuān)家使用歐洲急性卒中合作研究出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(ECASS Ⅱ)對(duì)出血程度進(jìn)行評(píng)估[1]。HI1為梗死區(qū)域內(nèi)的小斑點(diǎn)狀出血灶；HI2為梗死區(qū)內(nèi)融合成片狀的出血灶，無(wú)明顯占位效應(yīng)；PH1為血腫面積≤梗死面積的30%，且具有輕度占位效應(yīng)；PH2為血腫面積>梗死面積的30%，具有明顯的占位效應(yīng)。CT上無(wú)占位效應(yīng)的高密度征象在隨訪CT圖像上消失被歸類(lèi)為對(duì)比劑外滲。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。所有計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，多組間比較采用單因素方差分析，對(duì)有差異指標(biāo)進(jìn)一步采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較；分類(lèi)資料采用例數(shù)(百分比)描述，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic回歸法分析缺血性卒中患者發(fā)生PH及PH2的危險(xiǎn)因素。采用ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)缺血性卒中患者發(fā)生PH和PH2的價(jià)值，以AUC≥0.70為預(yù)測(cè)效能較好。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本臨床資料

共209例患者發(fā)生前循環(huán)血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性腦卒中，均行平掃CT和CTA檢查，卒中發(fā)作至CT成像時(shí)間≤6 h。37例患者被剔除，原因包括圖像質(zhì)量不佳或運(yùn)動(dòng)偽影(13例)、有陳舊性腦梗死(5例)、合并后循環(huán)梗死(6例)、缺少隨訪影像資料(9例)及對(duì)比劑外滲(4例)。最終，共172例患者符合研究要求，平均年齡(57.56±11.07)歲。

所有患者中，81例(47%)進(jìn)行了血栓切除術(shù)，43例(25%)進(jìn)行了橋接治療(靜脈溶栓+血栓切除)，15例(8.7%)接受了靜脈溶栓治療，33例(19.2%)接受了藥物治療。隨訪影像檢查證實(shí)67例患者發(fā)生了HT：HI1 4例(6%)，HI2 21例(31%)，PH1 29例(43%)和PH2 13例(19%)。

2.不同出血轉(zhuǎn)化組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

不同出血轉(zhuǎn)化組間各項(xiàng)臨床資料和影像特征的比較見(jiàn)表1。三組間僅CTASI上梗死區(qū)CT值變化率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其它各項(xiàng)臨床指標(biāo)和影像特征在3組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步對(duì)CTASI上梗死區(qū)CT值變化率進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示PH組和PH2組CTASI上梗死區(qū)CT值變化率均高于HI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而PH1組與PH2組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 缺血性卒中患者不同出血轉(zhuǎn)化組間各項(xiàng)變量的比較

3.PH相關(guān)影響因素

對(duì)表1中所有變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示CTASI上梗死區(qū)CT值變化率、平掃CT圖像上梗死區(qū)CT值變化率、NIHSS評(píng)分、年齡、ASPECTS評(píng)分、側(cè)支循環(huán)評(píng)分以及閉塞部位為ICA+MCA是 PH和PH2的風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 PH風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析結(jié)果

分別以PH、PH2為因變量，以logistic回歸分析顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：NIHSS評(píng)分和CTASI上梗死區(qū)CT值變化率為PH和PH2的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 PH風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

4.PH風(fēng)險(xiǎn)因素的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示：預(yù)測(cè)PH和PH2時(shí)，聯(lián)合診斷模型(CTASI上梗死區(qū)的CT值變化率+NIHSS評(píng)分)的AUC值均高于單一指標(biāo)，AUC值分別自0.73～0.79、0.74～0.78提高到0.81、0.84(表4、圖2)。

表4 各風(fēng)險(xiǎn)因素及聯(lián)合診斷模型預(yù)測(cè)PH和PH2的診斷效能

圖2 ROC曲線圖。a)各變量預(yù)測(cè)PH的ROC曲線，以聯(lián)合診斷模型的AUC最大；b)各變量預(yù)測(cè)PH2的ROC曲線，以聯(lián)合診斷模型的 AUC最大。

討 論

本研究評(píng)估與PH相關(guān)的臨床和影像學(xué)指標(biāo)，對(duì)出血轉(zhuǎn)化嚴(yán)重程度進(jìn)行分層以及預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示，CTASI的CT值變化率是唯一能夠鑒別HI和PH的影像學(xué)變量，并且CTASI的CT值變化率和NIHSS評(píng)分均是PH和PH2的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，兩個(gè)變量結(jié)合能夠提高預(yù)測(cè)效能和預(yù)測(cè)敏感性。

本研究利用自動(dòng)化ASPECTS軟件計(jì)算平掃CT和CTASI梗死區(qū)域CT值的變化率預(yù)測(cè)PH的發(fā)生，結(jié)果顯示CTASI上梗死區(qū)的CT值變化率及NIHSS評(píng)分是預(yù)測(cè)PH的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，將兩者結(jié)合預(yù)測(cè)PH和PH2的AUC均能達(dá)到0.8以上。已有研究證實(shí)，HI和PH不同的病理生理狀態(tài)會(huì)造成患者不同的結(jié)局，再灌注治療前對(duì)HI與PH尤其是PH2進(jìn)行區(qū)分，對(duì)治療決策的制訂至關(guān)重要[1-4]。大部分研究中利用臨床及影像學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)HT的發(fā)生，綜合評(píng)分系統(tǒng)如DRAGON評(píng)分、HAT評(píng)分、PROpHET評(píng)分和SEDAN評(píng)分，預(yù)測(cè)HT的AUC為0.66～0.85，但是這些評(píng)分方法沒(méi)有對(duì)HT進(jìn)行分層評(píng)估[13-16]。還有一些研究者利用定量影像學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)PH，但研究結(jié)果有一定差異。如Yen等[17]利用CTPI的滲透性參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示敏感度為71.4%，特異性為78.6%，但該研究中發(fā)現(xiàn)此變量無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分HI和PH。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示DWI測(cè)量的梗死區(qū)體積與PH的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性，而入院時(shí)的NIHSS評(píng)分是PH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。另外一些不同結(jié)論的研究，如Yassi等[19]評(píng)估了CTPI中梗死病灶的最大峰值時(shí)間(time to maximum，Tmax)預(yù)測(cè)PH的價(jià)值，當(dāng)Tmax>14s時(shí)預(yù)測(cè)PH的AUC最大，達(dá)0.75，相應(yīng)的敏感度和特異度分別為79%和68%。Lee等[20]研究認(rèn)為DCE-MRI中滲透性成像參數(shù)Kep是與發(fā)生PH2顯著相關(guān)的唯一變量，預(yù)測(cè)敏感度為66.7%，特異度為93.8%。但是，CTPI和MRI的滲透性成像技術(shù)的應(yīng)用也存在一定的局限性。對(duì)于血管閉塞導(dǎo)致血流量低的區(qū)域，對(duì)比劑的輸送受到限制，獲得的參數(shù)值會(huì)低估梗死區(qū)域?qū)嶋H滲透性。此外，Tmax以及滲透性成像的采集時(shí)間很長(zhǎng)(≥45 s)，在臨床實(shí)踐中有10%～25%的患者因運(yùn)動(dòng)偽影或靜脈輸出功能曲線異常而導(dǎo)致無(wú)法重建[21-22]。而本研究中利用ASPECTS軟件自動(dòng)定位梗死區(qū)，可減少評(píng)估者之間的差異，適合在急診情況下使用，評(píng)估效能與滲透性成像相當(dāng)，是一種更標(biāo)準(zhǔn)化的方法，也是滲透性成像的一種可替代的評(píng)估方式。

值得注意的是本研究中CTASI圖像上梗死區(qū)的CT值變化率是區(qū)分HI和PH的唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，其診斷效能優(yōu)于平掃圖像上梗死區(qū)的CT值變化率。一方面原因是已有研究證明CTA源圖像評(píng)估的梗死范圍與DWI或最終隨訪顯示的梗死范圍相當(dāng)[23-24]。也有研究進(jìn)一步證明利用自動(dòng)化ASPECTS評(píng)分結(jié)合CTA源圖像預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者最終梗死范圍和臨床預(yù)后較平掃CT更加可靠[25]。因此，使用CTA源圖像確定梗死范圍可能優(yōu)于平掃CT。另一方面，CTA源圖像與平掃CT顯示的低密度區(qū)域代表了不同的病理生理改變。平掃CT上所測(cè)量的CT值反映了單位腦組織的含水量，而CTA源圖像上缺血區(qū)域與非缺血區(qū)域之間CT值的差異只有一部分是腦組織水腫造成的，其次還受到組織內(nèi)對(duì)比劑碘濃度的影響。因此在本研究在CTA源圖像上，梗死組織的強(qiáng)化減低，對(duì)側(cè)腦組織正常強(qiáng)化，導(dǎo)致兩側(cè)大腦CT值差異增加。因此，本研究中CTASI上梗死區(qū)CT值變化率預(yù)測(cè)PH的最佳閾值較平掃CT值變化率高3%以上，預(yù)測(cè)效能也更優(yōu)。

由于急性缺血性卒中患者發(fā)生PH是多因素的過(guò)程，我們進(jìn)一步評(píng)估了臨床基線資料以及其它影像學(xué)變量可能對(duì)PH的影響。根據(jù)最近一項(xiàng)針對(duì)取栓后發(fā)生PH情況的研究顯示，年齡大、吸煙、入院ASPECTS評(píng)分低、全身麻醉和側(cè)支循環(huán)代償不良是PH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[26]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，高齡是癥狀性HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這可能與高齡患者腦小血管病的比例較高有關(guān)[27]。DRAGON評(píng)分也將年齡作為評(píng)分的主要組成部分[13]。此外，一項(xiàng)關(guān)于血管串聯(lián)閉塞血栓切除術(shù)后HT的研究結(jié)果表明頸動(dòng)脈末端閉塞是術(shù)后PH發(fā)生的高危因素，可能與側(cè)支循環(huán)代償不良有關(guān)[28]。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了上述研究結(jié)果，側(cè)支循環(huán)差、ASPECTS評(píng)分低、高齡、合并頸動(dòng)脈末端閉塞均是PH和PH2的預(yù)測(cè)因素，但是在多因素回歸分析中，僅NIHSS評(píng)分和CTASI上CT值變化率為預(yù)測(cè)PH和PH2的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究存在一些局限性。首先，本研究側(cè)重于影像學(xué)變量預(yù)測(cè)PH的發(fā)生，相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未納入分析，也缺少對(duì)隨訪后臨床預(yù)后的相關(guān)分析。其次，本研究納入的患者包括了再灌注治療的患者以及藥物治療的患者，因此患者的基線ASPECTS評(píng)分和NIHSS評(píng)分比以前研究中樣本的更低，這可能是本研究中PH發(fā)生率較高的原因。第三，自動(dòng)ASPECTS軟件對(duì)于一些中線偏移或有運(yùn)動(dòng)偽影干擾的患者，可能導(dǎo)致軟件無(wú)法計(jì)算或者計(jì)算錯(cuò)誤，限制了其臨床應(yīng)用。

對(duì)于急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，CTASI上梗死區(qū)的CT值變化率和NIHSS評(píng)分是PH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，將兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合能夠有效預(yù)測(cè)PH的發(fā)生，指導(dǎo)臨床治療。此外，自動(dòng)化ASPECTS軟件為本研究提供了快速、標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估工具，人工智能軟件的應(yīng)用還需要更大樣本量，前瞻性的研究為今后臨床普遍應(yīng)用提供充足的依據(jù)。