劉子成，崔相利，劉苓苓，王金云，費振樂,3

1. 安徽醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，安徽 合肥 230032；2. 中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院 放療中心，安徽 合肥 230031；3. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院 腫瘤診療中心，安徽 合肥 230031

引言

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居世界第四位[1]。目前，宮頸癌治療有手術(shù)、放療和化療三種方式，對于Ⅱ～Ⅳ期宮頸癌，體外放療聯(lián)合后裝的根治性放療是首選治療方式[2]。在宮頸癌根治性放療中，體外放療后再進(jìn)行近距離放療既可提高腫瘤局部控制率，又可更好地保護(hù)周圍正常組織[3]。由于宮頸癌患者內(nèi)照射采用截石位且置入施源器，容易造成內(nèi)照射分次間、內(nèi)照射與外照射體位間較大差異，從而造成劑量評估的差異。目前，臨床上普遍使用的劑量疊加方法是基于生物學(xué)效應(yīng)的線性二次方程模型的直接疊加法，該方法簡潔、方便，可快速給出劑量疊加的結(jié)果[4]，但忽略了體位差異，無法確保劑量疊加的準(zhǔn)確性。形變配準(zhǔn)是一種可較大程度地削弱體位差異，提高劑量疊加精度的方法[5-6]。目前，可進(jìn)行形變配準(zhǔn)的軟件有多模態(tài)圖像合并（Multi-modality Image Merger，MIM）軟件和Velocity軟件，前人驗證了MIM軟件在彈性模體形變配準(zhǔn)中的可靠性和精度[7-8]。勞崢等[9]對比分析MIM和Velocity軟件之間的形變配準(zhǔn)精度，發(fā)現(xiàn)兩者均能滿足臨床應(yīng)用，而MIM操作更加簡便。由于MIM軟件屬于商業(yè)化軟件，很多醫(yī)院暫未配備。本研究借助MIM軟件和宮頸癌患者的內(nèi)外放療計劃，運用直接疊加法和形變配準(zhǔn)法對內(nèi)照射劑量和內(nèi)外照射劑量進(jìn)行疊加，對比分析兩種疊加法的差異，評估直接疊加法評估的準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

隨機選取2020年1月至2020年12月在中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院行根治性放療的10例宮頸癌患者的CT影像資料，年齡53～81歲（中位年齡為66.5歲）。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會制定的標(biāo)準(zhǔn)[10]，10例患者臨床分期為宮頸癌ⅡA期3例、宮頸癌ⅡB期1例、宮頸癌ⅢB期2例、宮頸癌ⅢC期4例。所有患者均先進(jìn)行體外放療后再進(jìn)行三維腔內(nèi)近距離治療。

1.2 定位CT掃描及靶區(qū)、危及器官勾畫

患者掃描外照射定位CT前1 h排空膀胱，口服泛影葡胺溶液500 mL（配比為泛影葡胺40 mL:水1000 mL）。仰臥位，雙手互握肘置于頭頂，并攏雙腿，熱塑膜固定，在患者體表和體膜上做好標(biāo)記。使用飛利浦公司的大孔徑CT模擬定位機對患者進(jìn)行CT掃描。掃描參數(shù)為：電壓120 kV，曝光325 mAs，層厚5 mm。發(fā)送CT圖像至Monaco 5.11計劃系統(tǒng)。根據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組指南[11]，逐層勾畫臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）。CTV定義為腫瘤組織及可能浸潤的亞臨床病灶，包括子宮、宮頸、部分陰道、盆腔及部分腹主動脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV邊緣外放0.5 cm形成計劃靶區(qū)（Plan Target Volume，PTV），并勾畫出膀胱、直腸、小腸等危及器官（Organ At Risk，OAR）。

患者每次內(nèi)照射定位前1 h口服泛影葡胺溶液500 mL（配比為泛影葡胺40 mL:水1000 mL），排空膀胱，截石位，在后裝治療床上使用真空墊固定體位。插入Foley導(dǎo)尿管，并于氣囊內(nèi)注入20%泛影葡胺7 mL。掃描定位CT時、治療前膀胱中分別注入100 mL的生理鹽水，其他時間排空膀胱。宮腔和陰道內(nèi)同時放置施源器，同一患者均使用同一款施源器進(jìn)行分次治療。每次治療前，使用大孔徑CT模擬定位機掃描CT圖像。掃描參數(shù)：電壓120 kV，曝光325 mAs，層厚3 mm。發(fā)送CT圖像到Varian BrachyVision后裝治療計劃系統(tǒng)。根據(jù)歐洲放射治療協(xié)會指南[12]，放療醫(yī)師逐層勾畫CTV及OAR。臨床靶區(qū)定義為放化療后殘存腫瘤最大的區(qū)域，包括整個子宮頸和明顯殘留的宮頸和宮頸以外的腫塊，OAR包括膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸。

1.3 放療計劃設(shè)計

宮頸癌患者外照射計劃均采用VMAT共面雙弧技術(shù)，且在Monaco 5.11計劃系統(tǒng)中實現(xiàn)。處方劑量為50 Gy/25次，95%以上體積的PTV均達(dá)到處方劑量；OAR限量要求參照RTOG0418[13]。計劃評估參數(shù)包括PTV的適形度（Coverage Index，CI）、劑量不均勻性指數(shù)（Heterogeneity Index，HI）、小腸、直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸、雙側(cè)股骨頭接受30、40和50 Gy照射的體積占總體積的百分比（V30、V40、V50）和脊髓所受的最大劑量（Dmax）。

宮頸癌患者內(nèi)照射計劃均采用三維腔內(nèi)近距離放療，在Varian BrachyVision計劃系統(tǒng)中設(shè)計放療計劃。每位患者均行5次三維腔內(nèi)治療，處方劑量為6 Gy/次，90%以上體積的CTV達(dá)到處方劑量；OAR限量要求參照Report 89號報告[14]。計劃評估參數(shù)包括接受最大劑量的膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸的0.1 cm3和2 cm3體積所接受的最小劑量（D0.1cc、D2cc）。

1.4 內(nèi)照射和外照射劑量疊加方法

1.4.1 直接疊加法

根據(jù)GEC-ESTRO婦科協(xié)作組推薦指南Ⅰ～Ⅳ[12,15-16]中OAR累積劑量的計算方法是假設(shè)一個“最壞情況”，即假設(shè)每次放療的最高劑量都落在同一位置上。內(nèi)、外照射累積劑量直接疊加的前提是需要將內(nèi)照射中OAR的D2cc、D0.1cc利用公式(1)[15]計算為等效成2 Gy時的吸收劑量（Equivalent Dose，EQD2Gy）。因外照射為單次劑量2 Gy的分次治療（假設(shè)外照射的腫瘤及危及器官均接受了100%的處方劑量且受照劑量均勻[14]），OAR劑量數(shù)值可與內(nèi)照射計算的EQD2Gy直接相加。

其中，n為治療次數(shù)；d為分次劑量；α/β值中腫瘤取10，OAR取3。列舉2例如下。

（1）例1：計算某例患者的三維腔內(nèi)近距離放療計劃6 Gy×5次的腫瘤靶區(qū)EQD2Gy。按照公式(1)和放療計劃劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram，DVH）中的數(shù)值，n1×d1=6.09；n2×d2=6.25；n3×d3=6.19；n4×d4=6.00；n5×d5=6.13，n1、n2、n3、n4、n5 均為 1，腫瘤 α/β 值為 10，則

（2）例2：計算某例患者的三維腔內(nèi)近距離放療計劃 6 Gy×5次的膀胱D2cc的EQD2Gy。按照公式(1)和DVH中的值，n1×d1=4.84；n2×d2=4.92；n3×d3=4.97；n4×d4=4.83；n5×d5=4.69，n1、n2、n3、n4、n5均 為 1， 膀 胱 值 為 3，則

以EQD2Gy作為標(biāo)準(zhǔn)等效劑量，解決了不同分割放療的等效劑量計算問題。直接疊加法就是將外照射劑量轉(zhuǎn)換為常規(guī)2 Gy分次放射的等效劑量，再與計算后的內(nèi)照射總EQD2Gy直接相加。

1.4.2 形變配準(zhǔn)法

本研究借助MIM 6.8.4軟件中的形變配準(zhǔn)工作流對宮頸癌內(nèi)照射劑量、內(nèi)外照射劑量進(jìn)行疊加。MIM軟件中形變配準(zhǔn)算法是利用圖像灰度進(jìn)行變形，通過空間變換來尋找CT圖像像素之間的空間對應(yīng)關(guān)系，引入多個自由度測量像素對其間的相似度使全局達(dá)到最優(yōu)，從而實現(xiàn)較高配準(zhǔn)度[17]。

（1）內(nèi)照射分次間劑量疊加。將CT圖像導(dǎo)入MIM 6.8.4軟件中，將第一次治療CT圖像作為參考圖像，第二次治療CT圖像作為目標(biāo)圖像。先基于盆腔骨標(biāo)志進(jìn)行剛性配準(zhǔn)，再以灰度為基礎(chǔ)進(jìn)行密度形變配準(zhǔn)，最后形成融合CT和疊加劑量參數(shù)。按照治療順序?qū)?nèi)照射5次治療的CT圖像進(jìn)行形變配準(zhǔn)。

（2）內(nèi)外照射劑量疊加。如圖1所示，在MIM中將外照射治療CT圖像作為參考圖像，5次內(nèi)照射治療配準(zhǔn)融合新CT圖像作為目標(biāo)圖像，同樣先進(jìn)行盆腔骨解剖結(jié)構(gòu)的剛性配準(zhǔn)，減少圖像像素之間的位置差，提高配準(zhǔn)速度和精度，再進(jìn)行形變配準(zhǔn)形成融合CT和疊加劑量參數(shù)。

圖1 MIM軟件中宮頸癌內(nèi)外照射劑量疊加示意圖

配準(zhǔn)過程中用Reg Refine功能檢查形變結(jié)果，配準(zhǔn)結(jié)果運用計算融合度中的歸一化互信息和平均絕對值評價[18]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)用±s表示。將兩種方法獲得的劑量參數(shù)進(jìn)行成組設(shè)計資料的t檢驗，當(dāng)P＜0.05時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)照射分次間劑量疊加

本研究應(yīng)用直接疊加法和MIM軟件中的形變配準(zhǔn)法分別對每例患者5次后裝放療計劃進(jìn)行劑量疊加，分析結(jié)果表明：直接疊加法所得腫瘤臨床靶區(qū)D90%、膀胱D2cc、直腸D2cc、直腸D0.1cc分別為6.54、1.66、4.05和9.66 Gy，且均有明顯差異（P＜0.05）。直接疊加法所得膀胱D0.1cc、乙狀結(jié)腸D2cc和D0.1cc的平均值比形變配準(zhǔn)法的結(jié)果分別低6.51、0.31和31.19 Gy，膀胱D0.1cc差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)，但乙狀結(jié)腸D2cc和D0.1cc均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

表1 內(nèi)照射分次劑量疊加劑量學(xué)比較（Gy，±s）

表1 內(nèi)照射分次劑量疊加劑量學(xué)比較（Gy，±s）

參數(shù) 直接疊加法 形變配準(zhǔn)法 t值 P值臨床靶區(qū)D90%40.01±5.97 33.47±7.07 -4.129 0.003膀胱D2cc 33.08±5.06 31.42±4.87 -3.236 0.010膀胱D0.1cc 38.61±6.98 45.12±10.24 4.376 0.002直腸D2cc 27.43±6.66 23.38±4.20 -4.168 0.002直腸D0.1cc 47.56±9.25 37.90±4.32 -3.405 0.008乙狀結(jié)腸D2cc15.54±4.49 15.85±8.94 0.130 0.899乙狀結(jié)腸D0.1cc30.43±10.27 61.62±93.74 1.038 0.326

2.2 內(nèi)外照射劑量疊加

采用兩種疊加方法對內(nèi)、外照射劑量進(jìn)行疊加，可得宮頸癌患者總照射劑量。其中，直接疊加法所得腫瘤臨床靶區(qū)D90%、膀胱D2cc、直腸D2cc、直腸D0.1cc、乙狀結(jié)腸D2cc的平均值比形變配準(zhǔn)法的結(jié)果分別高5.35、0.78、6.72、10.6和1.57 Gy，臨床靶區(qū)D90%、直腸D2cc、直腸D0.1cc有明顯差異（P＜0.05），而乙狀結(jié)腸D2cc、膀胱D2cc均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。直接疊加法所得膀胱D0.1cc和乙狀結(jié)腸D0.1cc的平均值比形變配準(zhǔn)法的結(jié)果分別低7.7、31.36 Gy，膀胱D0.1cc差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但乙狀結(jié)腸D0.1cc無明顯差異（P＞0.05）（表2）。

表2 內(nèi)外照射劑量疊加劑量學(xué)比較（Gy，±s）

表2 內(nèi)外照射劑量疊加劑量學(xué)比較（Gy，±s）

參數(shù) 直接疊加法 形變配準(zhǔn)法 t值 P值臨床靶區(qū)D90% 90.01±5.97 84.66±7.28 -3.090 0.013膀胱D2cc 83.08±5.06 82.30±4.98 -0.822 0.432膀胱D0.1cc 88.61±6.98 96.31±10.52 4.296 0.002直腸D2cc 77.43±6.66 70.71±6.31 -4.321 0.002直腸D0.1cc 97.56±9.25 86.96±6.05 -3.227 0.010乙狀結(jié)腸D2cc 65.54±4.49 63.97±9.74 -0.636 0.540乙狀結(jié)腸D0.1cc 80.43±10.27 111.79±91.20 1.073 0.311

3 討論

目前，外照射聯(lián)合后裝是宮頸癌根治性放療的首選方式。在不超過OAR的耐受劑量前提下，提高靶區(qū)腫瘤劑量可達(dá)到根治效果[19-20]。臨床上使用直接疊加法計算宮頸癌內(nèi)外照射后靶區(qū)和OAR總劑量，該方法忽略了兩種放療方式的體位差異、劑量不均勻等因素[21]。梁有騰等[22]采用三種配準(zhǔn)方法（B樣條彈性配準(zhǔn)、仿射配準(zhǔn)和剛性配準(zhǔn)）探討了宮頸癌自適應(yīng)外照射累積劑量及其差異，研究結(jié)果表明采用彈性配準(zhǔn)方法能獲得較準(zhǔn)確的照射總劑量。為了探究直接疊加法應(yīng)用于宮頸癌分次間內(nèi)照射和內(nèi)外照射劑量累積的準(zhǔn)確性，本研究利用MIM軟件中形變配準(zhǔn)法對宮頸癌分次間內(nèi)照射劑量和內(nèi)外照射累積劑量進(jìn)行疊加，所得結(jié)果與直接疊加法結(jié)果進(jìn)行對比分析。

本研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌分次間內(nèi)照射劑量和內(nèi)外照射劑量疊加時，直接疊加法所得臨床靶區(qū)D90%比形變配準(zhǔn)法結(jié)果高出5 Gy以上且均有明顯差異（P＜0.05）。直接疊加法所得OAR值比形變配準(zhǔn)法結(jié)果高出2 Gy以上且均有明顯差異（P＜0.05）。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是直接疊加法是假設(shè)每次治療的最高劑量都落在同一位置上，且認(rèn)為內(nèi)外照射時OAR所受劑量均勻且解剖位置不發(fā)生改變。直接疊加法易夸大OAR所受照劑量，不利于靶區(qū)劑量的保證，導(dǎo)致靶區(qū)劑量不足，降低療效。

Brock等[23]根據(jù)AAPM-132號報告中指出形變配準(zhǔn)過程中產(chǎn)生較大劑量誤差的原因是將靠近OAR的腫瘤靶區(qū)劑量形變到了OAR上，導(dǎo)致OAR劑量增加。本研究結(jié)果中膀胱D0.1cc的形變疊加結(jié)果大于直接疊加結(jié)果，可能是MIM軟件進(jìn)行形變配準(zhǔn)時將靠近膀胱的腫瘤靶區(qū)劑量形變到了膀胱壁上，造成較大劑量誤差。Latifi等[24]對圖像配準(zhǔn)精度實際量化后發(fā)現(xiàn)在形變配準(zhǔn)過程中引入大量自由度會導(dǎo)致密度矢量場產(chǎn)生模糊，穩(wěn)定性較差，易使D0.1cc評價指標(biāo)容易產(chǎn)生較大誤差，本研究中部分OAR的D0.1cc數(shù)值不穩(wěn)定。Flower等[25]研究宮頸癌近距離放療劑量累積的形變圖像配準(zhǔn)中OAR解剖位置穩(wěn)定性時發(fā)現(xiàn)器官運動也會導(dǎo)致形變配準(zhǔn)結(jié)果產(chǎn)生誤差，因此本研究中不同患者間乙狀結(jié)腸D0.1cc的形變疊加結(jié)果差異較大。本研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)外照射圖像采集前保持膀胱充盈度一致，且患者分次內(nèi)照射時置入同一款施源器，可以幫助提高形變配準(zhǔn)和劑量疊加的準(zhǔn)確性，與Abe等[26]研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)MIM軟件中Reg Refine功能可以很好地檢查形變配準(zhǔn)精度和結(jié)果，保證配準(zhǔn)精度[27]。本研究過程中通過Reg Refine功能不斷檢查形變結(jié)果以確保配準(zhǔn)精度。

4 結(jié)論

直接疊加法和形變配準(zhǔn)法均可適用于疊加宮頸癌內(nèi)外照射總劑量。直接疊加法快速簡便，但可能會造成評估OAR劑量偏高，靶區(qū)劑量不足，影響治療效果。MIM軟件中的形變配準(zhǔn)法可以相對準(zhǔn)確地反映宮頸癌內(nèi)外照射累積劑量，可為沒有配備形變配準(zhǔn)軟件的醫(yī)院的臨床醫(yī)生和物理師提供一定的參考依據(jù)。但本文也存在不足之處，研究病例數(shù)較少，之后將收集更多的病例，進(jìn)一步充實本文的實驗結(jié)果。