岳彩妮 唐思慧 楊萬春

肺炎克雷伯菌(Klebsiella Pneumonia, KP)自十九世紀(jì)首次被發(fā)現(xiàn)以來，其感染率逐步增高，已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性感染的主要致病病原體之一[1]。近年，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)的感染正成為一個日益嚴(yán)重的全球性問題[2]。根據(jù)中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)[3]對過去幾年細(xì)菌分離的結(jié)果可以看出，KP呈上升態(tài)勢，已從 2005 年的 14%上升至 2020年的20.6%；雖然對亞胺培南和美羅培南的耐藥率較前稍顯下降，但是CRKP 對常用抗微生物藥物仍維持較高的耐藥性，其總體耐藥率呈持續(xù)緩慢上升趨勢；目前，仍缺乏有效的抗微生物藥物予以針對性治療[4]。有研究顯示[5-6]，CRKP所導(dǎo)致的感染與患者高死亡率密切相關(guān)。通過本研究，可確定CRKP感染相關(guān)危險因素，以期達(dá)到院內(nèi)感染的控制和交叉感染的預(yù)防。

資料與方法

一、一般資料

經(jīng)本院倫理委員會的批準(zhǔn)，本研究回顧性選取 2017 年 6 月至 2020 年 5 月入住合肥市第二人民醫(yī)院廣德路院區(qū)的CRKP患者作為研究對象，共納入303例CRKP感染的住院患者進(jìn)行研究。所有操作步驟嚴(yán)格遵循《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行。送檢標(biāo)本的采集范圍包括：患者的中段尿、血液、痰液、腦脊液、咽拭子、分泌物等等。選擇法國梅里埃生物公司全自動分析鑒定系統(tǒng)對所采集菌種進(jìn)行統(tǒng)一分離及培養(yǎng)。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史資料完整；(2)在合肥市第二人民醫(yī)院廣德路院區(qū)進(jìn)行系統(tǒng)性的正規(guī)治療；(3)根據(jù)菌種的分離及培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌濃度>107CFU/mL；且采樣標(biāo)本藥敏結(jié)果對厄他培南或(和)亞胺培南耐藥，即可判定為CRKP陽性。

三、方法

收集納入患者的病史資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史等，以及是否存在其他合并癥，過去6個月中是否有手術(shù)史、入院后是否曾入住ICU等，還需收集其住院期間首次輔助檢查結(jié)果和具體治療方案，包括是否曾接受氣管插管以及氣管切開、是否曾進(jìn)行機(jī)械通氣、是否曾給予內(nèi)窺鏡操作檢查、有無行腸外營養(yǎng)、有無放置靜脈導(dǎo)管、CRKP對各類抗微生物藥物耐藥/中介/敏感的具體情況及住院期間治療方案與預(yù)后。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、病例來源總體特征

本研究303例CRKP患者中，共有201例預(yù)后良好出院，102例死亡，病死率為33.66%(95%CI為33.56%～33.84%)。感染CRKP例數(shù)最多的三個科室分別為重癥監(jiān)護(hù)室(68例)、呼吸內(nèi)科(63例)及高壓氧科(59例)，占總體病例數(shù)的百分比分別為22.44%、20.79%、19.45%(見圖1)；總標(biāo)本數(shù)最多的為痰液標(biāo)本，共有231例，占總數(shù)的76.24%，其次是血液標(biāo)本和中段尿標(biāo)本，分別占標(biāo)本總數(shù)的8.91%和7.92%，余下標(biāo)本4.62%來源于患者的分泌物，咽拭子和腦脊液標(biāo)本各占0.66%，尖端導(dǎo)管、腹水和引流液標(biāo)本各占0.33%(見圖2)。

圖1 標(biāo)本來源科室分布

圖2 標(biāo)本來源占總例數(shù)百分比

二、患者一般特征

本研究通過對采集到的病例信息進(jìn)行相關(guān)分析，研究結(jié)果表明，共13個因素為CRKP感染致患者死亡的高危因素。除了入住重癥監(jiān)護(hù)室、住院時間不低于兩周、年齡不低于六十歲、住院治療期間出現(xiàn)休克現(xiàn)象之外，合并腦梗塞、冠心病、近6月有手術(shù)史、腸外營養(yǎng)、氣管插管、血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、使用有創(chuàng)/無創(chuàng)呼吸機(jī)、使用單一抗微生物藥物均具有顯著性差異(P<0.05)(見表1)。

表1 CRKP死亡危險因素單因素卡方檢驗結(jié)果

三、微生物學(xué)結(jié)果及治療方法

本研究中ESBL陽性者共為29例，占總例數(shù)的9.57%，合并其他細(xì)菌感染共有178例，占總例數(shù)的58.75%，死亡率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。使用單個抗微生物藥物進(jìn)行治療的總例數(shù)為102例，相較于抗微生物藥物聯(lián)合使用的治療方式而言，組間死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

四、多因素Logistic回歸分析

在單因素統(tǒng)計學(xué)所得結(jié)果上，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，分別分析13個致患者死亡的相關(guān)危險因素，具體賦值情況(見表2)。結(jié)果顯示：不僅僅患者入住重癥監(jiān)護(hù)室治療(P=0.034)、住院天數(shù)≥14天(P=0.025)、住院過程中合并休克(P=0.027)三項可為獨立影響因素，在此之外合并冠心病(P=0.037)、患者在治療過程中使用有創(chuàng)呼吸機(jī)(P<0.001)、血管內(nèi)導(dǎo)管(P=0.047)也是獨立影響因素，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)的差異(見表3)。

表2 多因素Logistic回歸賦值情況

表3 CRKP死亡危險因素多因素logistic回歸分析結(jié)果

討 論

1996年KP首次于美國發(fā)現(xiàn)并報道[7]，在過去的二十余年中，已引起多方學(xué)者的關(guān)注，多種機(jī)制的相互作用使得KP對許多抗微生物藥物產(chǎn)生了耐藥性。根據(jù)現(xiàn)有研究分析，KP對碳青霉烯類產(chǎn)生耐藥性主要有以下幾個機(jī)制：第一，細(xì)胞外膜通透性下降；第二，產(chǎn)生碳青霉烯酶；第三，外排泵表達(dá)過度；第四，靶位的修飾和改變(罕見)[8]。其中，碳青霉烯酶是CRKP產(chǎn)生耐藥性的主要原因[9-10]。分離出的占主導(dǎo)地位的碳青霉烯酶可因國家、地區(qū)、醫(yī)院不同而不相同[11]。目前，我國已有幾起CRKP爆發(fā)性感染的報道[12-13]，了解CRKP感染的高危因素和流行病學(xué)特征可幫助臨床工作者早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓皶r干預(yù)控制感染的發(fā)生，這已成為重中之重。

本研究結(jié)果顯示，呼吸道標(biāo)本占據(jù)分離標(biāo)本中的首位，這與CHINET最近幾年對全國三級醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染的統(tǒng)計結(jié)果相一致[3]。入住重癥監(jiān)護(hù)病房、使用單一抗微生物藥物是患者死亡的高危因素，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果相近。其中，姚慧娟等人[14]對上海市某醫(yī)院2020年的研究顯示，重癥監(jiān)護(hù)室為醫(yī)院內(nèi)感染最多的科室。與其結(jié)果相似，我院分離培養(yǎng)標(biāo)本中重癥監(jiān)護(hù)室為感染CRKP例數(shù)最多的科室，其次是呼吸內(nèi)科、高壓氧科等，以上三個高?？剖褻RKP例數(shù)占全院所有科室分離總數(shù)一半以上。分析結(jié)果認(rèn)為，一方面，入住重癥監(jiān)護(hù)室等高危科室的患者大多高齡、自身免疫力較為薄弱，并合并有基礎(chǔ)疾病、病情比較復(fù)雜、前期可能使用過廣譜抗微生物藥物進(jìn)行治療；另一方面，住院時間超過兩周、血管內(nèi)導(dǎo)管、半年內(nèi)有手術(shù)史、使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、氣管插管及腸外營養(yǎng)同樣也是感染CRKP的危險因素，其中住院天數(shù)大于兩周、使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、血管內(nèi)導(dǎo)管被確定為CRKP死亡的獨立危險因素。侵入性操作可為體內(nèi)的CRKP菌株的定植創(chuàng)造機(jī)會，特別是在高風(fēng)險病房的患者中，以增加CRKP感染死亡的風(fēng)險[15]，這也佐證了入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者較易發(fā)生CRKP感染且死亡率較高的原因[5,16-17]。本研究還發(fā)現(xiàn)合并腦梗塞、冠心病病史為導(dǎo)致患者死亡的高危因素，相關(guān)研究表明[18]，與使用耐多藥的革蘭氏陰性細(xì)菌進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗治療相比，基礎(chǔ)疾病和合并癥等因素對死亡率的影響更大。雖然如此，但及時有效的抗感染治療也有助于提高存活率，Agyeman等人[2]研究表明，與聯(lián)合治療相比，單藥治療與更高的死亡率可能性相關(guān)，且各種單一治療之間的臨床結(jié)果沒有顯著差異。同樣的，從本研究中也可以看出聯(lián)合使用抗微生物藥物與單藥治療CRKP相比有更低的死亡率。此外，本次研究的實驗室檢查中我們發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)指標(biāo)及營養(yǎng)狀況相關(guān)指標(biāo)也可對患者死亡有一定的警醒意義。當(dāng)患者外周血中出現(xiàn)以下指標(biāo)，如：中性粒百分比>70%、超敏CRP≥10mg/L、白細(xì)胞計數(shù)>10^109/L、白蛋白<35g/L，則提示為CRKP感染致患者死亡的高危因素(P<0.05)，這些指標(biāo)均可以預(yù)示患者后期的療效欠佳。此次研究還顯示，產(chǎn)ESBL患者和非產(chǎn)ESBL的CRKP患者臨床治療結(jié)果相似，產(chǎn)ESBL并不是治療失敗的獨立危險因素，與死亡率沒有顯著關(guān)系，這與Bhavnani、Kim等人研究[19]結(jié)果相近。

當(dāng)前，KP已被美國傳染病學(xué)會列為六種耐藥性最為嚴(yán)重的細(xì)菌之一，然而常規(guī)的抗微生物藥物對CRKP大都無效，這大大限制了其藥物的選擇性。首先，由于缺乏足夠的臨床證據(jù)及嚴(yán)重的藥物毒性影響，治療CRKP感染的最佳方案仍處于探索階段[20]，現(xiàn)階段，多粘菌素、替加環(huán)素和氨基糖苷類抗微生物藥物常聯(lián)合用于CRKP的治療中，這可能會給患者帶來較多不良反應(yīng)[21]。頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢地爾等新型抗微生物藥物，為我們提供了對抗 CRKP 感染的寶貴治療策略，更具有針對性的新型藥物正在研發(fā)，這些藥物處于不同的臨床研究階段，雖然在治療CRKP上顯示出了希望，但許多僅在體外顯示出強(qiáng)大的活性[22]，還需要進(jìn)一步臨床試驗研究證明其毒性及有效性，新型抗微生物藥物正式上市是個漫長的過程。其次，在地方、區(qū)域和國家水平上持續(xù)監(jiān)測抗微生物藥物敏感模式，直到獲得從患者分離出的藥敏結(jié)果，對于以經(jīng)驗為基礎(chǔ)的治療至關(guān)重要。在傳統(tǒng)檢驗方法無法確定耐藥型的情況下，二代基因測序技術(shù)有望實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，它不僅能夠并行測序，而且可以用來確定主要的耐藥類型，針對特異的耐藥型提供個體化的治療方案。最后，在臨床工作中應(yīng)該盡量避免不必要住院期限的延長及侵入性操作，在高?？剖倚枰訌?qiáng)醫(yī)護(hù)人員的宣教，將“兩衛(wèi)生、兩監(jiān)測、兩隔離”應(yīng)用到實際工作中，對高?；颊邞?yīng)進(jìn)行預(yù)防和早期干預(yù)，從源頭上減少CRKP的感染，降低CRKP的發(fā)生率；對于已發(fā)生感染的患者應(yīng)合理使用抗微生物藥物，以期降低感染CRKP患者的死亡率。

值得一提的是，本研究還有一些不完善的地方。首先，回顧性研究的設(shè)計可能產(chǎn)生偏差，盡管我們建立了更嚴(yán)格的匹配條件，以盡可能減少偏倚。其次，本研究屬于國內(nèi)單一中心CRKP導(dǎo)致患者死亡率的危險因素的信息，對調(diào)查結(jié)果的解釋可能受樣本量的限制，并且KP耐藥菌株具有地理差異和耐藥性的遷徙，在今后的研究中，若想對CRKP致患者死亡這一領(lǐng)域進(jìn)行更深的研究，則需要進(jìn)行大樣本及多中心的深層次探究。