吳芳芳 綜述 鄭桐森 審校

膽道惡性腫瘤(Biliary tract carcinoma，BTC)是一類罕見的、具有高度異質(zhì)性和侵襲性的肝膽惡性腫瘤。主要包括膽囊癌(Gallbladder cancers，GBC)和膽管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)，膽管癌按部位可分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)和肝外膽管細(xì)胞癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma，ECCA)，而ECCA又可分為肝門周圍膽管細(xì)胞癌(Perihilar cholangiocarcinoma，PCCA)和遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌(Distal cholangiocarcinoma，DCCA)[1]。BTC較為少見，約占所有消化系統(tǒng)腫瘤的3%。其中，GBC最為常見，約占80%～95%，全球發(fā)病率位居消化道腫瘤第6位[2]。BTC絕大多數(shù)為腺癌，侵襲性強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，預(yù)后極差，5年存活率低于5%[3]。盡管部分早期診斷的患者有行根治性手術(shù)的機(jī)會，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%[4]。與較高復(fù)發(fā)率和預(yù)后不良相關(guān)的因素有切緣陽性(R+)、淋巴管侵犯、血管侵犯、淋巴結(jié)陽性(N+)、較高的腫瘤分化程度等[5-6]。手術(shù)切除后輔以化療、放療或綜合治療可消除殘留病變和微轉(zhuǎn)移，是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高總生存期(Overall survival，OS)的重點。但較低的發(fā)病率，早期診斷困難，加上極高的惡性程度，使得開展相關(guān)研究困難重重，多年來未能有大的突破。支持輔助治療的證據(jù)大多來源于回顧性研究及薈萃分析[7-9]。雖然證據(jù)不足，但為了改善預(yù)后，臨床上越來越多的高危因素患者接受了輔助治療。有研究表明，近年來ICCA術(shù)后輔助化療使用率隨著時間的推移而增加(33%～41%，P<0.05)，此現(xiàn)象在N+和T3/T4患者中尤為明顯，中位OS也從32個月提高到41個月(P<0.05)[10-11]。隨著診療技術(shù)的發(fā)展以及基因組研究和下一代測序技術(shù)的開展，BTC越來越多的被人們所熟知，輔助治療研究領(lǐng)域也邁上了新的臺階。本文回顧了可切除BTC輔助治療的相關(guān)研究和最新證據(jù)。

1 化療

1.1 以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療

以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療多年來一直是局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC治療的一線療法，鑒于不錯的療效及安全性，隨后人們對其在輔助治療環(huán)境中的作用進(jìn)行了探索。主要方案包括吉西他濱單藥、吉西他濱聯(lián)合順鉑及吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑等，部分研究得出了不錯的結(jié)果[12-14]，但大多是Ⅰ/Ⅱ臨床試驗研究。近年來相繼發(fā)布了兩項關(guān)于吉西他濱輔助治療的大型前瞻性研究，但結(jié)果并不理想。BCAT研究[15]納入了225例ECCA患者，旨在探究吉西他濱對比單純手術(shù)在輔助治療中的療效，中位隨訪時間79.4個月，主要終點OS沒有統(tǒng)計學(xué)差異(62.3個月vs.63.8個月，P=0.964)，無復(fù)發(fā)生存期(Relapse-free survival，RFS)也無明顯獲益(36.0個月vs.39.9個月，P=0.693)。法國多中心Ⅲ期試驗PRODIGE 12-ACCORD 18[16]，共納入196例患者，隨機(jī)分為吉西他濱+奧沙利鉑組(95例)和單獨觀察組(99名)，中位隨訪時間46.5個月，兩組的中位RFS無統(tǒng)計學(xué)差異(30.4個月vs.18.5個月，P=0.48)，中位OS也無統(tǒng)計學(xué)差異(75.8個月vs.50.8個月，P=0.74)。在兩項研究的亞組分析中，根據(jù)切緣性質(zhì)或淋巴結(jié)狀況分層，兩組患者的存活率依舊沒有統(tǒng)計學(xué)差異。吉西他濱在輔助治療環(huán)境中表現(xiàn)出不錯的耐受性，但現(xiàn)有證據(jù)不能證實其在延長生存期上的獲益。由于這些研究患者的數(shù)量有限，且納入的患者組成不一，我們?nèi)詫魉麨I的輔助作用抱有希望，相應(yīng)的進(jìn)一步研究也在積極進(jìn)行中，我們期待ACTICCA-1研究的結(jié)果(表1)。

1.2 以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的治療

口服氟嘧啶類藥物S-1在局部晚期和轉(zhuǎn)移性BTC的臨床試驗中顯示出不錯的療效[17-18]。近期兩個術(shù)后S-1輔助化療的Ⅱ期試驗結(jié)果被報道，KHBO 1208研究表明[19]，在BTC肝大部切除患者中，S-1輔助治療相較于吉西他濱有更佳的生存率，且淋巴結(jié)陽性者獲益更多，但同時也顯示出更高的不良反應(yīng)發(fā)生率。N-SOG 09研究旨在探究S-1輔助治療對淋巴結(jié)陽性BTC患者的療效[20]，該試驗包括23例HCCA、20例DCCA和7例GBC患者。治療完成率為64%，3年生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為50%和32.0%，中位OS和中位RFS分別為34.6個月和18.4個月。實驗表明S-1輔助化療對淋巴結(jié)陽性的BTC患者可能是有希望的。在此背景下，ASCOT實驗(UMIN00001168)的結(jié)果令人期待[21]。近期一項關(guān)于5-FU輔助治療在BTC中的有效性和安全性的薈萃分析發(fā)布，結(jié)果支持5-FU方案應(yīng)用于切除的BTC患者[22]。此外，高危患者更有可能從中受益，例如N+或有血管侵犯。另一類氟尿嘧啶類藥物——卡培他濱也隨著BILCAP實驗[23]結(jié)果的發(fā)布走進(jìn)我們的視野，且成為了目前唯一的指南推薦用藥。該研究共納入447例患者，在按方案分析(卡培他濱組210例，觀察組220例)中，得出了令人欣喜的結(jié)果，卡培他濱組對比觀察組，中位OS(53個月vs.36個月，P=0.028)，中位RFS(25.9個月vs.17.4個月，P=0.001)。就目前研究而言，氟尿嘧啶類藥物似乎是BTC輔助治療不錯的選擇，但仍需更多的大型前瞻性臨床研究來證實其療效，以及探究更佳的適用人群和劑量。

1.3 吉西他濱輔助化療與氟嘧啶類輔助化療的比較

吉西他濱為基礎(chǔ)的療法和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的療法是BTC輔助治療領(lǐng)域的兩大支柱，究竟孰優(yōu)孰劣也引發(fā)了大量的對照研究。KHBO 1208Ⅱ期研究[19]評估了吉西他濱與S-1在輔助環(huán)境中的療效，研究的主要終點RFS雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但S-1有改善OS的趨勢。近期發(fā)布的一項研究表明[24]，與單純手術(shù)相比，包括吉西他濱和5-FU為主的輔助治療可以延長BTC患者的OS。此外，吉西他濱的療效優(yōu)于5-FU，且有利于提高無復(fù)發(fā)生存率。而另一項研究得出與吉西他濱單一輔助治療相比，S-1單一輔助治療可提高淋巴結(jié)陽性PCCA患者的生存率[25]。各類研究結(jié)果互不相同，存在不少爭議之處，隨著后續(xù)大量研究的開展，它們之間的爭議也越演越烈(表1)。GEMOXCC第Ⅲ階段試驗(NCT02548195)于2015年啟動，286例ICCA患者隨機(jī)分為吉西他濱加奧沙利鉑和卡培他濱組。主要終點是RFS，次要結(jié)果是OS和不良事件。正在進(jìn)行的ACTICCA-01第Ⅲ階段試驗于2014年啟動，目的是評估輔助劑吉西他濱加順鉑對比卡培他濱的療效和安全性[26]。我們期待這些研究能夠帶給我們驚喜。

2 放療與放化療

由于缺乏大型前瞻性隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)，輔助放療對BTC的作用仍然存在爭議。一項探究輔助放療對接受根治性GBC切除術(shù)后患者生存情況影響的研究表明，輔助放療僅與短期生存獲益相關(guān)，但這種獲益會隨著時間的推移而消失[27]。Leng等[28]進(jìn)行的一項回顧性研究表明輔助放療并不能提高PCCA患者的生存率。一項納入了1 465例ECCA和GBC患者的薈萃分析顯示[29]，術(shù)后接受輔助放療患者的5年總生存率與單純手術(shù)者相比有顯著改善(OR=0.63，95%CI：0.5～0.81，P=0.0002)，其中N+和R+患者尤為獲益。此外，該研究還表明輔助放療組局部復(fù)發(fā)率明顯低于未放療組(OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，P=0.0004)。但在另一項輔助治療的大型Meta分析中[24]，對于R+和N+的患者，同步放化療可延長患者OS(HR=0.69，95%CI：0.49～1.00；HR=0.22，95%CI：0.074～0.66)，而單純放療不能提供任何生存優(yōu)勢。現(xiàn)有的回顧性研究及薈萃分析得出了矛盾的結(jié)果，且每項研究納入的BTC亞型不一，故對于輔助放療的作用還需進(jìn)一步證實。

2015年發(fā)表的SWOG 0809第Ⅱ階段試驗是到目前為止輔助放化療的最高水平證據(jù)[30]，基于該研究結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗(NCT02798510)于2016年4月啟動，共納入140例ECCA或GBC患者，患者每三周接受一次吉西他濱加卡培他濱輔助化療，隨后隨機(jī)分為基于卡培他濱的放化療組(50.4 Gy)或吉西他濱加卡培他濱繼續(xù)治療組，共6個周期。研究的主要終點是OS，但目前尚未公布結(jié)果。在相關(guān)的臨床實踐指南中[31]，建議對術(shù)后合并R1或N+的ECCA或GBC患者行放化療，以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。仍需要進(jìn)一步的研究來確定最有可能從輔助放療中受益的患者亞群，并需要前瞻性隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)支持。

3 靶向或免疫治療聯(lián)合化療

隨著靶向和免疫治療在多種晚期惡性腫瘤研究中取得的進(jìn)展，相關(guān)藥物在術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的研究也在如火如荼的進(jìn)行中(表1)。酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼正在進(jìn)行一項Ⅱ期臨床試驗研究(NCT03609489)，該研究比較了阿帕替尼加卡培他濱和單用卡培他濱作為BTC輔助治療的療效，研究主要終點是無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)。同樣，阿帕替尼聯(lián)合替加氟-奧沙利鉑(SOX方案)目前正與單一藥物阿帕替尼進(jìn)行單一機(jī)構(gòu)Ⅱ期臨床試驗(NCT03702491)的比較。這項研究計劃納入138例接受BTC切除的患者，主要終點為PFS。在免疫治療方法方面，一項Ⅰ期試驗(NCT04608786)正在評估PD-L1抑制劑ZKAB001聯(lián)合卡培他濱作為BTC切除患者輔助治療的效果，另一項正在進(jìn)行的Ⅱ期試驗(NCT04295317)旨在評估ICAA患者接受PD-1抑制劑SHR-1210聯(lián)合卡培他濱作為輔助治療的效果。復(fù)旦大學(xué)正在進(jìn)行一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究(NCT04782804)，擬比較在具有高危因素的ICCA術(shù)后輔助治療中，PD-1抗體Tislelizumab聯(lián)合卡培他濱和單藥卡培他濱術(shù)后輔助的療效。

4 新輔助治療

一些回顧性研究表明，新輔助治療可提高BTC的R0切除率，還能改善最初不能切除的局部晚期CCA患者的預(yù)后[32-34]。目前德國有一項正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(GAIN試驗)(NCT03673072)，以驗證新輔助治療(術(shù)前和術(shù)后各3個周期吉西他濱+順鉑治療+手術(shù))相對于手術(shù)(+輔助治療)在OS方面的優(yōu)越性[35]。研究對象為膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)為惡性的GBC(即所謂的偶發(fā)GBC)、可切除的ECCA和ICCA。計劃招募患者數(shù)量為300人，初步結(jié)果將于2024年公布。最近在日本，JCOG1920(NABICAT)研究開始招募[36]。這是一項吉西他濱+順鉑+S-1(GCS)新輔助3個療程再切除對比直接手術(shù)治療可切除BTC的Ⅲ期試驗，目標(biāo)樣本量為300，主要結(jié)果是OS。

5 小結(jié)與展望

目前，BTC全球發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，以亞洲國家最為常見。想要改善BTC患者的生存率，首先，需要先進(jìn)的診斷技術(shù)，做到早診斷和早治療。其次，圍手術(shù)期輔助治療對于增加R0切除率及延長OS至關(guān)重要，具體的治療手段仍需進(jìn)一步探索。最后，迫切需要管理晚期疾病的新戰(zhàn)略，提高晚期BTC的化療敏感性?，F(xiàn)階段，卡培他濱在眾研究中嶄露頭角，它是否能經(jīng)得住進(jìn)一步的考驗我們拭目以待。輔助放療或放化療對R+和N+的患者有一定的益處，但仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究來證實。免疫及靶向治療是未來的新希望，期待有好的結(jié)果出現(xiàn)能夠扭轉(zhuǎn)BTC患者的命運。BTC異質(zhì)性極強(qiáng)，包括ICCA、PCCA和DCCA在內(nèi)的每個亞型都有不同的基因組圖譜、腫瘤生物學(xué)、臨床特點和預(yù)后[37]，納入患者病理亞型的差異可能是部分研究結(jié)果不理想的原因之一。今后的圍手術(shù)期輔助治療研究有必要集中在特定的膽道亞部位，并結(jié)合靶向或免疫等新療法[38]。現(xiàn)階段大量臨床研究正在積極的進(jìn)行中，相信它們的結(jié)果將會開啟BTC輔助治療的新篇章。

表1 膽道惡性腫瘤輔助治療的臨床試驗