劉美星 劉 銳

瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

劉美星1劉 銳2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析中醫(yī)經(jīng)典方瓜蔞薤白半夏湯治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）的作用機(jī)制。借助TCMSP檢索瓜蔞、半夏、薤白有效成分和對應(yīng)靶基因，繪制“中藥-成分-靶基因”網(wǎng)絡(luò)圖。利用GeneCards獲得疾病相關(guān)靶基因，制作疾病-藥物共同作用靶點(diǎn)韋恩圖，再構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯瑢餐饔冒谢蜻M(jìn)行GO和KEGG分析。共篩選出35個(gè)有效成分，365個(gè)共同作用靶點(diǎn)。PPI網(wǎng)絡(luò)顯示依次為IL6、TNF、AKT1、EGF、VEGFA、IL1B、CCL2、NOS3、CXCL8、MMP9。GO富集分析預(yù)測出降鈣素1-單加氧酶活性的正調(diào)控、T細(xì)胞外滲等通路與疾病發(fā)生機(jī)制相關(guān)。KEGG富集分析預(yù)測AGE-RAGE信號通路、癌癥的通路等與冠心病相關(guān)性大。本研究主要探討中醫(yī)經(jīng)典方瓜蔞薤白半夏湯通過多靶點(diǎn)、多通路治療冠心病的作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究該方作用機(jī)制提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。

瓜蔞薤白半夏湯；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；冠心病

引言

冠心病是心血管疾病中比較常見的一種疾病，主要包括慢性心肌缺血綜合征（穩(wěn)定型心絞痛、缺血性心肌病、隱匿性冠心病等）及急性冠脈綜合征、非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛[1]四種類型，發(fā)病人群老年人占絕大多數(shù)，具有較高致死率[2]。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國心血管疾病發(fā)病率逐年上升。目前冠心病的治療在臨床上主要以改善冠脈供血、降低心肌耗氧量為主要目標(biāo)，主要治療方法有藥物治療以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)、外科血運(yùn)重建（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）等，其中以藥物治療為基礎(chǔ)[3]。西藥治療目前仍然存在臨床癥狀緩解有限、部分人群療效欠佳、服用藥物安全性不足等問題[4]。時(shí)至今日，中醫(yī)藥對于冠心病的治則與治法在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上不斷豐富和發(fā)展，在臨床治療中仍然發(fā)揮著自身的獨(dú)特作用[5]。中醫(yī)藥的發(fā)展為臨床治療冠心病的藥物選擇擴(kuò)展了空間，因此選用“中西結(jié)合”治療是最佳模式[6]。冠心病在我國傳統(tǒng)中醫(yī)理論中屬于“胸痹”“心痛”的范疇，辨證分型根據(jù)標(biāo)本虛實(shí)分為痰濁閉阻、寒凝心脈等證型。《金匱要略》：“胸痹不得臥，瓜蔞薤白半夏湯主之?！惫鲜V薤白半夏湯為治療胸痹痰濁閉阻證的經(jīng)典方劑[7]。但目前瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的研究仍停留在臨床觀察階段，作用機(jī)制尚不明了?，F(xiàn)特用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法分析瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的有效成分、作用靶點(diǎn)、通路等，為以后臨床應(yīng)用或進(jìn)一步研究提供參考。

1　研究方法

1.1　有效成分及對應(yīng)靶基因

通過中藥計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)（TCMSP）檢索瓜蔞、半夏、薤白這3味中藥有效成分（原方中白酒因其作用機(jī)制已研究透徹故此處不再列入），以口服生物利用度OB（oralbioavailability）≥30%和類藥性DL（druglikeness）≥0.18作為篩選條件，篩選出有效化合物成分，將有效化合物成分對應(yīng)的靶基因一并搜索整理，將藥物、有效化合物成分及對應(yīng)靶基因輸入Cytoscape3.7.0，構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖。

1.2　疾病靶點(diǎn)預(yù)測

利用GeneCards檢索與冠心病發(fā)病相關(guān)的靶基因，以相關(guān)度＞30作為篩選條件收集與疾病相關(guān)的靶基因。

1.3　構(gòu)建疾病-藥物靶基因數(shù)據(jù)庫

百度進(jìn)入VENNY2.1網(wǎng)站，分別輸入疾病和藥物有效成分對應(yīng)的靶基因，獲得疾病-藥物共同作用靶點(diǎn)，并繪制韋恩圖。

1.4　構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖

將篩選得到的疾病-藥物共同作用靶基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，物種設(shè)置為“Homosapiens”，最低相互作用閾值設(shè)為中等“mediumconfidence”（大于0.4），隱藏不與其他靶點(diǎn)聯(lián)系的單個(gè)靶點(diǎn)，構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）模型，得到疾病靶基因PPI圖。

1.5　靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?/h3>

將蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape3.7.0，探究疾病-藥物之間的網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性，以網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)中心度（degree）等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)篩選出前10個(gè)核心節(jié)點(diǎn)，即為瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的核心靶基因。

1.6　GO和KEGG富集分析

通過GO、KEGG數(shù)據(jù)庫對核心靶標(biāo)進(jìn)行富集分析，設(shè)定閾值≤0.5，選定生物過程（BP）、分子功能（MF）和細(xì)胞組成（CC）三個(gè)模塊進(jìn)行GO富集分析，通路分析選擇KEGG，并將其結(jié)果可視化構(gòu)建條形圖。

2　結(jié)果

2.1　有效成分及對應(yīng)靶基因

通過檢索TCMSP，獲得瓜蔞薤白半夏湯的有效化合物成分共35個(gè)，包括瓜蔞有11個(gè)，薤白有11個(gè)，半夏有13個(gè)，其中32個(gè)有效成分有對應(yīng)靶基因（詳見表1），主要為β-谷甾醇、脫氫卡維丁、黃芩素、豆甾醇、松柏苷、柚皮素、槲皮苷、香葉木素、羥基芫花素等。有效成分相對應(yīng)的靶基因共363個(gè)，包括瓜蔞有25個(gè)，薤白有212個(gè)，半夏有126個(gè)。有部分活性成分作用于同一個(gè)靶基因，去重后獲得相關(guān)靶基因187個(gè)，并構(gòu)建藥物-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖（詳見圖1）。在該網(wǎng)絡(luò)圖中，正紅色代表瓜蔞有效成分，玫紅色代表薤白有效成分，綠色代表半夏有效成分，紫色為薤白與半夏共同成分，藍(lán)色代表靶點(diǎn)，灰色代表藥物，節(jié)點(diǎn)代表藥物、有效成分、靶點(diǎn)之間存在的相關(guān)關(guān)系。節(jié)點(diǎn)面積大小與Degree數(shù)值大小成正比,面積越大靶點(diǎn)與有效成分相關(guān)關(guān)系越緊密，連接的節(jié)點(diǎn)越多越是關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖1　藥物-成分-靶基因網(wǎng)絡(luò)圖

表1　有效成分簡寫的具體名稱

2.2　疾病靶基因預(yù)測

通過GeneCards數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，得到冠心病相關(guān)靶基因共7575個(gè)，取相關(guān)度＞30，共得到453個(gè)與冠心病聯(lián)系緊密的靶基因。

2.3　構(gòu)建疾病-藥物靶基因網(wǎng)絡(luò)圖

在VENNY2.1網(wǎng)站上分別輸入疾病和藥物有效成分對應(yīng)的靶基因，共獲得65個(gè)疾病-藥物共同作用靶點(diǎn)，并繪制出韋恩圖（見圖2）。List1代表疾病，List2代表藥物，交集代表疾病-藥物共同靶點(diǎn)，包括IL6、TNF、SCN5A、APOB、NOS3、IL10、IL1B、VEGFA、LDLR、CD40LG、GJA1、PON1、PPARG、SERPINE1、CCL2、TP53、CRP、IFNG、ICAM1、MMP3、KCNH2、MPO、CAT、MMP2、ADRB1、HMOX1、AKT1、ESR1、THBD、ADRB2、MMP1、SPP1、NOS2、CAV1、MMP9、CXCL8、MAPK1、F7、ADIPOQ、NR3C2、EGFR、SLC6A4、EGF、FOS、GSR、RAF1、PLAT、SELE、STAT1、F3、XDH、VCAM1、INSR、HMGCR、NR3C1、IL2、CASP3、ERBB2、MYC、CASP8、NFE2L2、AR、PPARA、HIF1A、IL1A。

圖2　疾病-藥物靶基因網(wǎng)絡(luò)圖

2.4　PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將65個(gè)疾病-藥物共同靶點(diǎn)輸入STRING數(shù)據(jù)庫，物種設(shè)置為“Homosapiens”，最低相互作用閾值設(shè)為中等“mediumconfidence”（大于0.4），隱藏不與其他靶點(diǎn)聯(lián)系的靶點(diǎn)，得到疾病-藥物靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)圖，共獲得65個(gè)節(jié)點(diǎn)，其中平均Degree值31.8，平均緊密度0.781。圖中節(jié)點(diǎn)表示蛋白，邊表示蛋白之間的關(guān)聯(lián)。詳見圖3。

圖3　疾病-藥物靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)圖

2.5　靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?/h3>

將PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入 Cytoscape3.7.0 軟件進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，根據(jù)degree值排名，排在前10位的靶基因依次為IL6（59個(gè)），TNF（55個(gè)），AKT1（55個(gè)），EGF（53個(gè)），VEGFA（52個(gè)），IL1B（51個(gè)），CCL2（50個(gè)），NOS3（49個(gè)），CXCL8（47個(gè)），MMP9（47個(gè)）。這10位靶基因即為經(jīng)典方瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的核心靶基因。

2.6　GO和KEGG富集分析

將疾病-藥物共同作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape網(wǎng)站，用靶基因的生物過程（BP）、細(xì)胞成分（cc）、分子功能（MF）進(jìn)行GO通路富集分析，通路分析選擇KEGG，設(shè)定閾值為≤0.05，并且繪制條形圖說明瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的作用機(jī)制。

復(fù)方生物過程主要有對脂多糖的回應(yīng)（response to lipopolysaccharide）、對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)（response to extracellular stimulus）、對無機(jī)物的反應(yīng)（response to inorganic substance）、對傷害的反應(yīng)（response to wounding）、活性氧類代謝過程（reactive oxygen species metabolic process）、細(xì)胞增殖負(fù)調(diào)節(jié)（negative regulation of cell proliferation）、上皮細(xì)胞增殖（epithelial cell proliferation）、血液循環(huán)（blood circulation）、對氧氣水平的反應(yīng)（response to oxygen levels）、對有毒物質(zhì)的反應(yīng)（response to toxic substance）等。

復(fù)方細(xì)胞成分主要有薄膜筏（membrane raft）、早期內(nèi)胚體（early endosome）、細(xì)胞外間質(zhì)（extracellular matrix）、質(zhì)膜外側(cè)（external side of plasma membrane）、等離子膜蛋白復(fù)合體（plasma membrane protein complex）、囊泡腔（vesicle lumen）、過氧物酶體（peroxisome）、Rna 聚合酶 ii 轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體（RNA polymerase II transcription factor complex）、富含ficolin-1的顆粒內(nèi)腔（ficolin-1-rich granule lumen）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum lumen）等。

復(fù)方分子功能主要有細(xì)胞因子受體裝訂（cytokine receptor binding）、磷酸酶結(jié)合（phosphatase binding）、核受體活動(dòng)（nuclear receptor activity）、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合（protein domain specific binding）、核心啟動(dòng)子序列特異性 dna 結(jié)合（core promoter sequence-specific DNA binding）、腫瘤壞死因子受體超家族結(jié)合（tumor necrosis factor receptor superfamily binding）、絲氨酸型內(nèi)肽酶活性（serine-type endopeptidase activity）、Nadp 結(jié)合（NADP binding）、蛋白質(zhì)同源二聚化活性（protein homodimerization activity）、一氧化氮合酶調(diào)節(jié)活性（nitric-oxide synthase regulator activity）等。

圖4　生物過程富集分析圖

圖5　細(xì)胞成分富集分析圖

圖6　分子功能富集分析圖

復(fù)方KOGG富集通路分析主要有：糖尿病并發(fā)癥中的衰老信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、癌癥的通路（Pathways in cancer）、膀胱癌（Bladder cancer）、缺氧誘導(dǎo)因子1信號通路（HIF-1 signaling pathway）、南美錐蟲?。–hagas disease）、瘧疾（Malaria）、非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease）、T 細(xì)胞受體信號通路（T cell receptor signaling pathway）、JAK-STAT信號傳送途徑（JAK-STAT signaling pathway）、癌癥轉(zhuǎn)錄調(diào)控失調(diào)（Transcriptional misregulation in cancer）等。

圖7　KEGG通路分析圖

3　討論

瓜蔞薤白半夏湯是《金匱要略》中治療胸痹的經(jīng)典方，適用于胸痹而痰濁較甚者，其溫陽散結(jié)、祛痰寬胸的功效是瓜蔞、半夏、薤白以及白酒4味藥共同作用的結(jié)果[8]。方中以瓜蔞配伍薤白為基礎(chǔ)，其中瓜蔞的功效主要為理氣寬胸、滌痰散結(jié)，配伍薤白通陽散結(jié)、行氣止痛，甘寒辛溫相配，既能化上焦之痰濁，又能散胸中之陰寒，還能宣暢胸中氣機(jī)，這一藥對為治療胸痹之要藥[9]。伍用半夏能助瓜蔞及薤白祛痰寬胸、通陽散結(jié)之功。方中還有一味白酒，意在使藥勢直驅(qū)上焦，助諸藥化痰濁、溫通陽氣[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，君藥瓜蔞、薤白均具有擴(kuò)張冠脈、改善微循環(huán)、缺血心肌，降低血脂、防止動(dòng)脈粥樣硬化以及防止血小板聚集、抗血栓形成等功效[11,12]，并且“瓜蔞-薤白”藥對能夠抑制主動(dòng)脈斑塊形成，降血脂[13]。佐藥半夏同樣具有抗動(dòng)脈粥樣硬化與降壓等作用[14]。已有研究證實(shí)白酒能通過NO3-NO2-NO途徑使血清中的NO濃度大幅上調(diào)[15]，而NO在血管穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用，它可以通過抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、炎癥細(xì)胞黏附聚集等作用延緩心血管疾病的進(jìn)展[16]。雖然既往多方研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞、半夏、薤白都能起到改善心血管疾病的作用，但經(jīng)典方瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的作用靶點(diǎn)及作用通路研究仍尚不明確。

根據(jù)既往藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病中主要成分β-谷甾醇具有降低膽固醇作用[17,18]，脫氫卡維丁可以降低心肌的收縮力及減慢心率[19]，黃芩素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心力衰竭、抑制細(xì)胞凋亡等作用[20]，柚皮素能夠改善心功能、促進(jìn)血管新生[21]，槲皮素可以改善心肌重構(gòu)及心功能[22]，香葉木素具有抑制細(xì)胞凋亡等作用[23]。從關(guān)聯(lián)度較大的藥物成分及功效推測，這些藥物成分很有可能是瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的關(guān)鍵成分。

通過蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心靶基因中，TNF能夠抑制心肌重塑、抗炎、抑制凋亡[24,25]，AKT1能保護(hù)因缺血性損傷后的神經(jīng)元[26]，VEGFA能增加血管通透性、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖及誘導(dǎo)再生等作用[27]，IL6與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓病等心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，是多種心血管疾病病理發(fā)生發(fā)展過程的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[28]，IL1B會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，使炎癥反應(yīng)加重[29]。

在預(yù)測通路中，得知冠心病與“糖尿病并發(fā)癥中的衰老信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）”“癌癥的通路（Pathways in cancer）”關(guān)聯(lián)性高。糖尿病是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，另有研究發(fā)現(xiàn)AGEs-RAGE信號通路與糖尿病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)：AGEs為晚期糖基化終產(chǎn)物，其在血管壁損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化等病變中發(fā)揮重要作用，AGEs與其受體RAGE參與并介導(dǎo)氧化應(yīng)激的多種信號通路，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈斑塊的發(fā)展[30,31]。有研究表明惡性腫瘤會(huì)累及心血管系統(tǒng)，造成血栓栓塞、心衰等，抗癌治療可能誘發(fā)心血管疾病，心血管系統(tǒng)疾病又能增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[32]?？拱┧幬锟赡苁寡軆?nèi)皮損傷、動(dòng)脈痙攣，提高缺血性心臟病發(fā)生概率。癌癥治療的應(yīng)激狀態(tài)也可導(dǎo)致血管痙攣、血栓形成、血小板活化和內(nèi)皮損傷等，均可導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生[33]。

4　結(jié)論

綜上所述，本研究主要基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，初步闡釋了經(jīng)典方瓜蔞薤白半夏湯通過多有效藥物成分、多作用靶點(diǎn)、多作用通路治療冠心病的作用機(jī)制，為臨床用藥提供了理論根據(jù)，也為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)分析及相關(guān)作用機(jī)制的探究提供了一定依據(jù)。

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Network Pharmacological Study of Gualou Xiebai Banxia Decoction in the Treatment of Coronary Heart Disease

To analyze the mechanism of traditional Chinese medicine classic prescription Gualou Xiebai Banxia decoction in the treatment of coronary atherosclerotic heart disease (referred to as coronary heart disease) based on network pharmacology.The effective components and corresponding target genes of Gualou, Banxia and Xiebai were searched by TCMSP, and the "traditional Chinese medicine-component-target gene" network diagram was drawn. GeneCards was used to obtain disease-related target genes, make the Wayne diagram of disease-drug interaction target, then construct the PPI network diagram, analyze the network topology, and analyze the GO and KEGG of the interaction target genes.35 active components and 365 common targets were screened. PPI network showed IL6, TNF, AKT1, EGF, VEGFA, IL1B, CCL2, NOS3, CXCL8 and MMP9. Go enrichment analysis predicted that the positive regulation of calcitonin 1-monooxygenase activity and T-cell extravasation were related to the pathogenesis of the disease. KEGG enrichment analysis predicts that AGE-RAGE signaling pathway and cancer pathway are highly correlated with coronary heart disease.This study mainly discusses the mechanism of Gualou Xiebai Banxia decoction in the treatment of coronary heart disease through multi-target and multi-channel, which provides a basic theoretical basis for the further study of the mechanism of this prescription.

Gualou Xiebai Banxia decoction; network pharmacology; coronary heart disease

R285; R541

A

1008-1151(2022)02-0101-05

2021-10-28

劉美星（1997－），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治老年病研究。

劉銳，男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治老年病。