劉媛 徐建光 何雪云 萬(wàn)秀萍 翁慧斌 林海

幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是唯一能在胃內(nèi)強(qiáng)酸環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間存活的致病菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)的淋巴瘤、消化道腫瘤等多種消化道疾病密切相關(guān)［1］，是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，我國(guó)居民HP感染率超過(guò)50%［2］，根除HP的方案已從傳統(tǒng)和標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法發(fā)展至四聯(lián)療法。根據(jù)《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》，HP對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重影響根治率［3-4］。由于HP的根治效果與HP感染相關(guān)性疾病的治療效果密切相關(guān)，筆者臨床發(fā)現(xiàn)許多HP感染患者在中青年時(shí)期即出現(xiàn)嚴(yán)重的胃黏膜萎縮現(xiàn)象，考慮與幼年感染HP相關(guān)，因此根治HP至關(guān)重要。該文旨在比較常用的兩種抗HP四聯(lián)方案的治療效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月至2019年12月衢州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的HP感染患者358例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：存在惡心、腹脹、腹痛等消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀；經(jīng)13C及14C尿素呼氣試驗(yàn)或胃鏡下胃黏膜組織切片染色或快速尿素酶檢驗(yàn)確診HP感染，既往未進(jìn)行HP根除治療，符合HP根除治療指南（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞80歲；近2周內(nèi)服用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）；近4周內(nèi)服用H2受體阻滯劑或者鉍劑，以及可能存在干擾作用的中藥或者中成藥；近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)克拉霉素和/或多西環(huán)素等相關(guān)抗生素；對(duì)研究使用的治療藥物存在過(guò)敏者；存在心、肝、腎功能異常者；哺乳期、妊娠期婦女；合并惡性腫瘤患者；患有免疫相關(guān)性疾??；胃、十二指腸手術(shù)史；存在精神障礙、藥物成癮等不能配合，或依從性差者；長(zhǎng)期激素或非甾體類(lèi)消炎藥治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組和B組，每組各179例。A組，男83例、女96例；年齡22～77（50.22±0.89）歲；消化性潰瘍37例，胃炎+消化不良142例。B組，男92例、女87例；年齡19～77（51.34±0.97）歲；消化性潰瘍43例，胃炎136例。兩組的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組的基線資料比較

1.2 治療方法 （1）治療藥物：雷貝拉唑（生產(chǎn)廠家：濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20061220，規(guī)格：20 mg），克拉霉素緩釋片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031041，規(guī)格：0.5 g），呋喃唑酮片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H2020160，規(guī)格：0.1 g），鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊（生產(chǎn)廠家：永信藥品工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030627，規(guī)格0.1 g），膠體果膠鉍（生產(chǎn)廠家：浙江得恩德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093002，規(guī)格：0.1 g）。（2）治療方案 ：①A組：采用“PPI+鉍劑+呋喃唑酮+多西環(huán)素”四聯(lián)療法。服藥方法：雷貝拉唑20 mg +膠體果膠鉍0.2 g+呋喃唑酮0.1 g+多西環(huán)素0.1 g，2次/d。②B組：采用“PPI+鉍劑+呋喃唑酮+克拉霉素”四聯(lián)療法。服藥方法：雷貝拉唑20 mg+膠體果膠鉍0.2 g+呋喃唑酮0.1 g+克拉霉緩釋片0.5 g，2次/d。兩組均連續(xù)服藥治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）HP根治療效判定：停藥4周以上，13C尿素呼氣試驗(yàn)復(fù)查，結(jié)果提示陰性（DOB值＜4.0）則評(píng)定HP根除［2］。（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況：是否出現(xiàn)口苦、乏力、頭昏、惡心、皮疹、肝功能異常等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的HP根除率比較 A組的HP根除率為91.62%（164/179），B組的HP根除率為81.01%（145/179），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.536，P=0.004）。

2.2 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組有8例出現(xiàn)不良反應(yīng)，B組有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口苦、乏力、頭昏、惡心、皮疹、肝功能異常等，上述不良反應(yīng)均在停藥后消失。A組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.47%，B組的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.91%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.070，P=0.792）。

3 討論

HP屬于G-微需氧菌，與多種消化系統(tǒng)疾病及其他相關(guān)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)［5-6］，致病機(jī)制較為復(fù)雜，是唯一一種被世界衛(wèi)生組織癌癥協(xié)會(huì)承認(rèn)的細(xì)菌性I類(lèi)胃癌致癌因子。對(duì)于HP感染患者，根除HP能夠顯著改善胃黏膜的炎癥反應(yīng)，可以逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，延緩胃黏膜腸化進(jìn)展程度，從而預(yù)防腸型胃癌的發(fā)生［7］。根據(jù)《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》，根除HP可促進(jìn)消化性潰瘍及胃黏膜相關(guān)淋巴瘤患者潰瘍愈合，減少潰瘍復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的發(fā)生，使60%～80%MALT淋巴瘤患者的病情緩解，因此強(qiáng)烈推薦進(jìn)行HP根除治療［8］。目前，將根除HP作為HP相關(guān)消化不良臨床治療的主要策略已達(dá)成國(guó)內(nèi)共識(shí)［9］。另外，HP感染主要通過(guò)人-人之間傳播，導(dǎo)致許多患者幼年即被感染，因此根除HP治療有必要擴(kuò)展至無(wú)癥狀感染者［10］。大部分HP感染患者就診時(shí)存在上腹不適、惡心、腹痛腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，病史采集時(shí)發(fā)現(xiàn)部分患者具有消化性潰瘍病史或消化道腫瘤家族史。

目前，常用的抗HP藥物有PPI、抑酸劑（鉍劑）、抗生素和微生物制劑［11］。單一用藥治愈率較低，且容易出現(xiàn)耐藥。以往標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法為一線方案，比較常用的抗生素為阿莫西林、克拉霉素。由于抗生素的長(zhǎng)期濫用，導(dǎo)致HP對(duì)多種抗生素耐藥，而且耐藥率逐漸增高，造成HP根治失敗率升高，HP相關(guān)疾病的病情反復(fù)［12-15］。本院以往的抗HP根治方案主要是克拉霉素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI，治療后隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者根治不徹底。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)和最新的診療指南共識(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前國(guó)內(nèi)患者感染的HP對(duì)克拉霉素等抗生素的耐藥率逐漸增高，因此尋找HP敏感的抗菌藥物成為當(dāng)務(wù)之急［4，16］。該研究A組患者采用多西環(huán)素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯(lián)方案進(jìn)行抗HP治療，B組采用克拉霉素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯(lián)方案，結(jié)果顯示A組方案的HP根除率為91.57%，明顯高于B組（81.01%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多西環(huán)素為半合成四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，是臨床應(yīng)用較多的廣譜抑菌劑，與四環(huán)素的抗菌譜非常相似，濃度高時(shí)具有殺菌作用，由肝臟代謝滅活，腎臟排泄，當(dāng)腎功能受損時(shí)則主要經(jīng)胃腸道排泄，毒性相對(duì)較小，其活性卻能達(dá)到四環(huán)素的4～8倍［17］。有研究表明，我國(guó)市民感染的HP對(duì)四環(huán)素類(lèi)抗生素的耐藥率極低［18］。雷貝拉唑是新一代PPI，與H+-K+-ATP酶結(jié)合靶點(diǎn)作用，受CYP2C19影響小，作用快、療效持久。國(guó)外Masstricht IV共識(shí)將雷貝拉唑20 mg（2次/d）作為標(biāo)準(zhǔn)劑量，作為四聯(lián)抗HP的藥物之一較為可?。?9］。呋喃唑酮的價(jià)格低廉且抗菌譜較廣，其作用機(jī)制為干擾細(xì)菌氧化還原酶阻斷細(xì)菌正常代謝，增加胃黏膜血供，有效保護(hù)胃黏膜［20］，既往認(rèn)為其不良反應(yīng)較大導(dǎo)致近年來(lái)的臨床應(yīng)用較少，因此耐藥率低。研究指出，呋喃唑酮服用后發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎一般與用藥劑量過(guò)大和用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)有關(guān)，若嚴(yán)格把握療程和劑量，一般很少出現(xiàn)多發(fā)性周?chē)窠?jīng)炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此如今臨床廣泛將其選為四聯(lián)抗HP的藥物之一［21-22］。

綜上所述，多西環(huán)素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯(lián)方案的HP根除率高，療效確切，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，且成本更低，值得臨床推廣應(yīng)用。