楊帆 馬興杰 戚維波 劉海濤 趙俊杰 陸超 牛牛

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是外科術(shù)后常見并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）。其中，胸外科患者術(shù)后的VTE發(fā)病率為19%～26%［1］，美國胸科協(xié)會推薦VTE高危的胸外科手術(shù)患者予以肝素或低分子肝素預(yù)防血栓［2］。肺癌是胸外科最常見的惡性腫瘤，肺癌手術(shù)患者在術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險較常人高5～7倍［3］，而且術(shù)后一旦并發(fā)VTE，患者的死亡風(fēng)險將增加8.7倍［4］。如何有效預(yù)防肺癌患者術(shù)后VTE的發(fā)生成為臨床胸外科醫(yī)師的重點(diǎn)關(guān)注問題。目前，胸外科?？频难A(yù)防指南仍是空白，國內(nèi)不同地區(qū)醫(yī)院對血栓的預(yù)防意識水平也存在較大差異。該研究通過回顧性分析本中心腔鏡手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者使用不同血栓預(yù)防方法的療效差異，為今后臨床實(shí)踐和進(jìn)一步研究提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2021年1月在嘉興市第一醫(yī)院接受胸腔鏡手術(shù)的NSCLC患者327例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性NSCLC，無術(shù)前靜脈血栓形成；胸腔鏡手術(shù)治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能障礙患者：術(shù)前國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5，或血小板計數(shù)＜50×109/L；接受術(shù)前抗凝治療；計劃或中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)；嚴(yán)重肝腎功能不全。其中，86例接受抗凝血栓預(yù)防，作為低分子肝素抗凝組；296例未接受抗凝血栓預(yù)防，作為非抗凝組296例?？鼓M，2例中轉(zhuǎn)開胸、4例術(shù)后失訪而排除；非抗凝組，5例中轉(zhuǎn)開胸、9例術(shù)后失訪、7例凝血功能障礙或血小板計數(shù)＜50×109/L、12例術(shù)前口服抗凝藥物或抗血小板藥物而排除；傾向匹配最終產(chǎn)生80對。外科手術(shù)和抗凝治療的選擇均根據(jù)外科醫(yī)師的判斷和患者的意愿，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）手術(shù)過程：患者取90°側(cè)臥體位，腋中線第7肋間做約1.5 cm切口作為胸腔鏡觀察孔，腋前線第3或4肋間做約3 cm切口作為主操作孔，腋后線第9肋間做約2 cm切口作為副操作孔。根據(jù)術(shù)前綜合評估采取肺葉切除或亞肺葉切除，整個手術(shù)過程在30°胸腔鏡下完成，手術(shù)切除標(biāo)本用取物袋從主操作孔取出，術(shù)中快速冰凍病理切片證實(shí)為NSCLC。手術(shù)結(jié)束時，常規(guī)在觀察孔放置1根28 F胸腔引流管。（2）術(shù)后管理：抗凝組在術(shù)后24 h開始給予低分子肝素針（那屈肝素鈣針0.3 mL/2,850 IU，中國葛蘭素史克）皮下注射，1次/d，直到出院。非抗凝組，未予以抗凝治療。兩組患者術(shù)后均采取下肢彈力襪、早期下地活動等快速康復(fù)流程的血栓基礎(chǔ)預(yù)防+物理預(yù)防。（3）資料收集：包括患者的年齡、性別、合并疾病、吸煙史、BMI等一般資料，白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、D二聚體、腫瘤標(biāo)記物等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）等肺功能檢查結(jié)果，手術(shù)方式、切除范圍、手術(shù)時長、出血量等手術(shù)相關(guān)信息，腫瘤大小、分類、分化程度、血管浸潤、脈管癌栓等腫瘤病理資料。（4）血栓篩查：采用改良Caprini血栓風(fēng)險評估量表進(jìn)行血栓風(fēng)險分層，評分≤4分為VTE低危，5～8 分為中危，≥9 分為高危；在患者手術(shù)前后均行下肢多普勒超聲檢查以明確有無DVT；若存在以下幾項情況之一，則還需行CT肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA），以排除外是否有新發(fā)PE：①出現(xiàn)胸痛、咯血、無法解釋的低氧血癥、呼吸困難等PE典型癥狀；②Caprini評分≥9分；③術(shù)后新發(fā)DVT。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以［n（%）］表示，計量資料以（±s）或［M（P25,P75）］表示，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，分類變量為采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者傾向匹配前后的一般資料比較 兩組的年齡、性別、BMI、FEV1等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者傾向匹配前后的一般資料比較

2.2 兩組的治療效果及安全性比較 抗凝組術(shù)后低分子肝素給藥持續(xù)時間為（5.2±1.9）d，明顯長于對照組（0 d），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。非抗凝組術(shù)后VTE、DVT的發(fā)病率均明顯高于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均=0.005）。非抗凝組術(shù)后的血漿D-二聚體水平顯著高于抗凝組（P=0.017），且與VTE的發(fā)病率趨勢一致?？鼓M的住院時間顯著短于非抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012）。見表2。

表2 兩組的治療效果及安全性比較（n=80）

3 討論

為降低胸外科手術(shù)過程中患者的出血風(fēng)險，血栓預(yù)防常常在術(shù)后12 h后開始，而部分醫(yī)師擔(dān)心抗凝藥物的使用增加術(shù)后出血風(fēng)險，往往僅只采用物理預(yù)防甚至不使用預(yù)防措施。2017年的一項回顧性研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療能夠有效降低腫瘤患者圍手術(shù)期VTE發(fā)病率，但同時會增加出血風(fēng)險［5］。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會指南推薦，手術(shù)時間＞30 min的開胸手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)患者建議使用低分子肝素進(jìn)行圍手術(shù)期血栓預(yù)防［6］。臨床上常用的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素等，肝素通過催化作用使凝血酶、Xa因子及其他凝血酶等失活而發(fā)揮抗凝作用，但它同時也可以與血漿蛋白和細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的副作用［7］。低分子肝素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)更具有可預(yù)測性，現(xiàn)在臨床應(yīng)用廣泛且已取代了肝素的地位［8］，其預(yù)防VTE發(fā)生的效果與肝素相當(dāng)［9］，甚至對PE的預(yù)防效果優(yōu)于肝素［10］。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用低分子肝素抗凝能夠有效降低術(shù)后VTE的發(fā)病率，而且術(shù)后的血小板計數(shù)、INR、引流管留置時間及引流量的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？鼓M與非抗凝組的術(shù)后出血并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？鼓M術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)出血原因1例為支氣管動脈殘端焦痂脫落出血，另1例為廣泛胸腔黏連術(shù)后創(chuàng)面滲血，非抗凝組1例出血也是廣泛胸腔黏連術(shù)后創(chuàng)面滲血，均為二次手術(shù)止血患者，表明術(shù)后低分子肝素抗凝并未顯著增加術(shù)后出血及血小板減少癥的風(fēng)險?？鼓M術(shù)后血漿D二聚體水平顯著低于非抗凝組（P＜0.05），與低分子肝素抗凝降低VTE發(fā)病率的結(jié)果相符，因此D-二聚體水平通過反映患者凝血狀態(tài)可用于VTE的輔助診斷與預(yù)后監(jiān)測［11］?？鼓M的住院時間顯著短于非抗凝組，因?yàn)榉强鼓M的VTE發(fā)病率更高，而這部分患者需要接受更長時間的抗凝治療，在一定程度上會延長住院時間，尤其是發(fā)生PE的患者［12-13］，也會顯著增加患者的醫(yī)療費(fèi)用支出［14］。

本研究的局限性在于：（1）納入研究的都是接受手術(shù)的NSCLC患者，腫瘤分期相對較早，病理類型多為肺腺癌（76.7%），所以數(shù)據(jù)可能存在偏倚。（2）作為一項回顧性研究，納入的患者均來自同一個醫(yī)療中心，而且樣本量偏少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。后期進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對照研究，并通過擴(kuò)大樣本量來糾正上述可能的影響因素。

綜上所述，以低分子肝素抗凝為主的聯(lián)合血栓預(yù)防策略能夠有效降低NSCLC患者胸腔鏡術(shù)后VTE的發(fā)病率，而且并不會增加術(shù)后出血等風(fēng)險，縮短了患者住院時間，有利于術(shù)后快速康復(fù)，還減少了住院醫(yī)療費(fèi)用。