劉珊珊，朱雪泉，豐雷，馮媛，房萌，肖樂

抑郁癥是一種很常見的精神疾病，已日益成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題；導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)、工作能力下降，嚴(yán)重影響其心理社會(huì)功能并降低生活質(zhì)量。在2008年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將抑郁癥列為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大原因，并預(yù)測(cè)在2030年居于首位[1]。抑郁癥的治療策略包括藥物治療、心理治療、物理治療(重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、無抽搐電休克治療、深部腦刺激等)以及其他非傳統(tǒng)療法(如運(yùn)動(dòng)、光照療法)；但目前仍以藥物治療為主[2]；抗抑郁藥單一使用原則被各國專家和指南所推薦。我國抑郁障礙防治指南也建議盡可能單一用藥，當(dāng)足量、足療程和換藥治療無效時(shí)，可以考慮兩種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥聯(lián)合使用。然而，美國心理健康研究所的抑郁癥序貫治療研究[3-4]顯示，少于50%的抑郁癥患者通過首次服用抗抑郁藥癥狀得以緩解。事實(shí)上，臨床抗抑郁藥聯(lián)合治療越來越受到關(guān)注，報(bào)道[2,5]顯示抗抑郁藥聯(lián)合治療可以增加療效，尤其是對(duì)于難治性抑郁癥。Carpenter及Lam等[6-7]研究均發(fā)現(xiàn)對(duì)于抗抑郁藥單藥治療無效的抑郁癥患者，抗抑郁藥聯(lián)合治療后有效率顯著增加。經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究調(diào)查我國抑郁癥患者抗抑郁藥治療的現(xiàn)狀，并進(jìn)行相關(guān)因素分析。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究開展于2014年9月至2015年7月。研究對(duì)象來源于國內(nèi)精神科?？漆t(yī)院(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、北京回龍觀醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院、深圳市康寧醫(yī)院、廣東省精神衛(wèi)生中心)和綜合醫(yī)院(同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)心理科的門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②文化程度為小學(xué)及以上；③由至少兩名主治或以上級(jí)別的醫(yī)師根據(jù)《國際疾病分類》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙；④此次抑郁發(fā)作中，主要治療方法是抗抑郁藥，且治療時(shí)間8～12周，累積中斷治療≤14 d；⑤患者自知力完整，自愿參加調(diào)查并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神病性癥狀；②物質(zhì)濫用、精神發(fā)育遲滯或合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；③既往診斷雙相障礙、 精神分裂癥、分裂情感性障礙及其他疾病伴發(fā)的精神障礙者。

1.2 方法

1.2.2 量表評(píng)估 各個(gè)中心由完成研究方案培訓(xùn)的醫(yī)師使用規(guī)定的指導(dǎo)語，指導(dǎo)入組者進(jìn)行量表的自我評(píng)估。①抑郁癥狀快速評(píng)定量表(QIDS-SR16)[8]：美國Rush等根據(jù)美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)中抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的每個(gè)癥狀群制訂，用于評(píng)估抑郁癥狀的嚴(yán)重程度；該量表已通過中國人群的信效度檢驗(yàn)[9]，得分越高提示抑郁癥狀越嚴(yán)重。②患者健康問卷軀體癥狀群量表(PHQ-15)：也是基于DSM-IV而制定的自我報(bào)告調(diào)查表，用于評(píng)定患者近1個(gè)月的軀體化癥狀的嚴(yán)重程度，經(jīng)驗(yàn)證中文版PHQ-15具有很好的信效度[10]；評(píng)分越高代表軀體癥狀越嚴(yán)重。③Sheehan失能量表(SDS)[11]：主要用于測(cè)量過去1周抑郁癥狀對(duì)個(gè)人在工作/學(xué)校、社交和家庭生活中的表現(xiàn)所造成的影響，并且在中國人群中具有很好的可靠性和有效性[12]；患者使用視覺模擬評(píng)估方法測(cè)量抑郁癥狀對(duì)每一條目造成的影響程度，得分越高表明功能損害越明顯。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，計(jì)數(shù)資料之間的比較使用卡方檢驗(yàn)。連續(xù)性變量以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(q25,q75)]表示，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多變量Logistic回歸模型分析抗抑郁藥聯(lián)合治療的相關(guān)因素。P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組者基本情況

人口學(xué)資料：共納入符合要求的患者1 503例，其中730例患者來自精神?？漆t(yī)院，773例患者來自綜合醫(yī)院。受教育年限：459例(30.5%)≤9年，672例(44.7%)10～15年，372例(24.8%)>15年?？挂钟羲庮愋停? 003例(66.73%)服用選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)，包括艾司西酞普蘭(29.21%)、舍曲林(15.04%)、帕羅西汀(10.11%)、氟西汀(6.19%)、西酞普蘭(6.19%)；612例(40.72%)服用5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，包括文拉法辛(27.74%)、度洛西汀(12.97%)；195例(12.97%)服用去甲腎上腺素和特定5-HT再攝取抑制劑，如米氮平；19例(1.26%)服用5-HT拮抗和再攝取抑制劑(SARI)，如曲唑酮。單藥組1 219例,聯(lián)合組284例;最常見的用藥組合為文拉法辛和米氮平(8.8%)、艾司西酞普蘭和米氮平(8.5%)?？挂钟羲幝?lián)合治療信息見圖1。

圖1 抗抑郁藥聯(lián)合治療組中抗抑郁藥聯(lián)用情況

2.2 單藥組和聯(lián)合組情況比較

兩組在就診醫(yī)院類型、共病軀體疾病、精神疾病家族史、PHQ-15及SDS得分、急性期換藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組人口學(xué)及臨床資料比較[M(q25,q75)/例數(shù)，%]

2.3 影響抗抑郁藥聯(lián)合治療的相關(guān)因素

以單藥組和聯(lián)合組作為因變量，就診醫(yī)院類型、共病軀體疾病、精神疾病家族史、PHQ-15得分、SDS得分、急性期更換抗抑郁藥作為自變量的逐步多因素Logistic回歸分析顯示，就診于綜合醫(yī)院、伴軀體疾病、PHQ-15<6分及急性期換藥是抗抑郁藥聯(lián)合治療的相關(guān)因素。見表2。

表2 抗抑郁藥聯(lián)合治療相關(guān)因素的多變量Logistic回歸模型

3 討論

本研究是一項(xiàng)全國多中心調(diào)查，涉及多個(gè)城市精神?？崎T診及綜合醫(yī)院精神心理科門診，樣本有一定的臨床代表性，探討抑郁癥患者抗抑郁藥使用類型及聯(lián)合治療現(xiàn)狀。在本研究中抗抑郁藥單藥治療比例高達(dá)81.1%；與司天梅等[13]報(bào)道的結(jié)果(86.4%)接近，符合我國抑郁障礙防治指南推薦的單一用藥原則。從藥物類型考慮，更新后的加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)指南建議將大多數(shù)第二代抗抑郁藥作為中度或重度抑郁癥患者的一線治療藥物[14]，與指南一致。本研究納入的患者絕大多數(shù)均服用第二代抗抑郁藥，SSRIs占比最高，提示新型抗抑郁藥憑借良好的安全性和耐受性優(yōu)勢(shì)，目前已逐漸被醫(yī)患接受。

本研究結(jié)果顯示使用頻次較多的有艾司西酞普蘭(29.21%)、文拉法辛(27.74%)及舍曲林(15.04%)。盡管在很多臨床實(shí)驗(yàn)中，不少抗抑郁藥顯示出非常相似的療效[15-16]，但也存在一些差異[17-18]，這可能與抑郁癥的高度異質(zhì)性有關(guān)，也是造成藥物選擇傾向性的原因之一。與其他抗抑郁藥相比，文拉法辛顯示出最大抗抑郁療效并得到最多證據(jù)支持，在緩解焦慮、軀體化癥狀等方面療效也很顯著[19]。除外臨床療效，臨床用藥選擇也會(huì)考慮到患者的耐受性、可接受性及藥物的安全性等因素。發(fā)表在柳葉刀的一項(xiàng)關(guān)于12種新型抗抑郁藥療效的薈萃分析顯示艾司西酞普蘭和舍曲林的使用率最高，艾司西酞普蘭起效快、癥狀改善明顯，舍曲林在患者獲益、可接受性和服藥成本之間獲得了最佳平衡[20]。此外，本研究中抗抑郁藥聯(lián)合治療較多的是文拉法辛聯(lián)合米氮平(8.8%)及艾司西酞普蘭聯(lián)合米氮平(8.5%)。米氮平具有雙重作用機(jī)制，在失眠、焦慮、食欲減退等方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，避免了5-HT2受體興奮導(dǎo)致的焦慮和激越，也較少引起胃腸道癥狀[21]，故米氮平被美國精神病學(xué)學(xué)會(huì)(APA)指南推薦為聯(lián)合策略選擇之一，尤其是聯(lián)用SSRIs或SNRIs[22]。

本研究結(jié)果表明，就診于綜合醫(yī)院、伴軀體疾病、PHQ-15<6、急性期換藥是門診抑郁癥患者采用抗抑郁藥聯(lián)合治療的因素。其中，相對(duì)于精神專科醫(yī)院，綜合醫(yī)院心理科門診力量相對(duì)薄弱，甚至部分醫(yī)生為非精神?？票尘俺錾?，接受的專業(yè)訓(xùn)練較少，加上門診患者的癥狀很多不典型，如食欲增加、睡眠障礙、體質(zhì)量增加等，醫(yī)生對(duì)抑郁障礙的癥狀特點(diǎn)識(shí)別及規(guī)范化治療能力偏低。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，單藥治療組中34.2%的患者屬于首次抑郁發(fā)作，而聯(lián)合治療組中這一比例達(dá)36.6%，然而，對(duì)首次發(fā)作的患者采用抗抑郁藥聯(lián)合治療的策略并不被抑郁障礙防治指南提倡，至今也沒有明確證據(jù)表明聯(lián)合用藥比單一用藥更有效[23]。提示我們應(yīng)加強(qiáng)綜合醫(yī)院心理科醫(yī)生專業(yè)知識(shí)和技能的培訓(xùn)，增加與精神專科醫(yī)院的溝通交流，設(shè)置聯(lián)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)，強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療的重要性。

抑郁癥共病軀體疾病很常見，國外已有文章報(bào)道抑郁癥中約65%～71%的患者至少共病一種軀體疾病[24]，反之，很多種軀體疾病與抑郁癥的發(fā)生也有明顯的相關(guān)性[25]。相對(duì)于不伴軀體疾病的抑郁癥來說，共病軀體疾病的患者臨床癥狀更加復(fù)雜，增加了抑郁癥的治療難度[26]。除外共病軀體疾病因素，抑郁癥也常見軀體化癥狀，如疼痛、疲勞、缺乏活力等?；颊咄ǔＴ诜磸?fù)軀體檢查結(jié)果陰性的基礎(chǔ)上仍覺各種不適，甚至在抑郁情緒消失后其軀體癥狀仍可能會(huì)持續(xù)[27]。我們發(fā)現(xiàn)有軀體化癥狀的患者更少聯(lián)合使用抗抑郁藥，原因可能是以軀體化癥狀為主的抑郁癥患者焦慮突出，對(duì)軀體癥狀敏感，對(duì)治療及預(yù)后期待較高。也有研究提示軀體化癥狀與抑郁的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[28]，在臨床實(shí)踐中醫(yī)生傾向于采用聯(lián)合治療等更為積極的治療策略。

此外，臨床治愈為抑郁癥急性期的治療目標(biāo)，對(duì)于急性期換藥的患者，治療中未達(dá)到臨床治愈很容易導(dǎo)致抑郁癥復(fù)燃與復(fù)發(fā)。鑒于抗抑郁藥具有延遲起效的特點(diǎn)[29]，過早換藥可能會(huì)失去原有抗抑郁藥的療效，或不能正確評(píng)判藥物效果，導(dǎo)致抗抑郁藥聯(lián)合治療風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究也有一定的局限性。雖然本研究是多城市多中心調(diào)查，樣本有一定的臨床代表性，但由于經(jīng)濟(jì)水平、文化層次不同，仍不能代表全國。此外，盡管嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)患者進(jìn)行癥狀的自我評(píng)估，但也不能保證患者在評(píng)估時(shí)做到與事實(shí)完全相符。最后，本研究只是對(duì)患者某階段的用藥情況進(jìn)行調(diào)查，因藥物的選擇會(huì)受到很多因素的影響，難以對(duì)具體的用藥情況進(jìn)行客觀性評(píng)價(jià)。未來考慮進(jìn)一步優(yōu)化，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，探討應(yīng)用不同抗抑郁治療策略的結(jié)局?？傊?，本研究表明在臨床實(shí)踐中，中國醫(yī)生遵循了抗抑郁藥單藥治療的指南建議，但不同抗抑郁藥聯(lián)合治療對(duì)于部分患者來說也可能是有效選擇，盡管其有效性及安全性仍有待更多的數(shù)據(jù)支持。本文僅從多中心角度調(diào)查了我國抗抑郁藥聯(lián)合治療情況及相關(guān)因素，希望為以后抗抑郁聯(lián)合治療研究提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)，幫助患者從抗抑郁治療中有更多獲益。