王贇， 陳靜

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖北 武漢 430060)

ST段抬高型心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 是臨床上一類極為常見且兇險(xiǎn)的心血管疾病[1]，由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕后，冠脈閉塞性血栓形成導(dǎo)致的急性心肌缺血[2]。早期、持續(xù)、有效的再灌注是STEMI治療的關(guān)鍵，因此經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是首選的治療方法[3-4]。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活是STEMI的起始及發(fā)展過程中的主要因素之一[5]，抗凝治療通過抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可有效減少血栓形成，目前在PCI術(shù)中常規(guī)應(yīng)用抗凝治療被認(rèn)為是必需的[6]，但PCI術(shù)后患者仍有發(fā)生不良血栓事件(如支架內(nèi)血栓形成)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在干預(yù)后30 d內(nèi)[7]，因此PCI術(shù)后是否行抗凝治療成為研究的熱點(diǎn)，而國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均無明確推薦。因此，本研究旨在探討術(shù)后抗凝治療對(duì)接受急診PCI的STEMI患者預(yù)后的影響，并分析其危險(xiǎn)因素，爭(zhēng)取為臨床決策提供方向，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2020年12月接受急診PCI的STEMI患者，要求符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2019年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且行急診PCI前給予負(fù)荷量雙聯(lián)抗血小板藥物治療(阿司匹林300 mg與氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg)，排除術(shù)前使用口服或靜脈抗凝藥物、有機(jī)械并發(fā)癥(室間隔破裂、乳頭肌斷裂伴急性二尖瓣關(guān)閉不全)、無隨訪記錄或隨訪<30 d的患者。共納入STEMI患者791例，其中接受術(shù)后抗凝治療患者(抗凝組)227例、未接受術(shù)后抗凝治療患者(無抗凝組)564例，然后采用鄰近法按照1 ∶1進(jìn)行傾向性匹配評(píng)分，最終確定抗凝組和無抗凝組各223例，2組患者臨床資料的構(gòu)成見表1。此外，抗凝組STEMI患者再根據(jù)術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用情況分為依諾肝素組(n=178)和比伐盧定組(n=45)。所有STEMI患者均簽署知情同意書，且本研究獲得醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(WDRY2021-K054)。

1.2 治療方法

術(shù)前或術(shù)中抗凝組和無抗凝組STEMI患者均常規(guī)使用100 U/kg普通肝素(unfractionated heparin，UFH)，如果手術(shù)時(shí)間超過1 h，再根據(jù)情況由急診PCI術(shù)者決定追加使用UFH的劑量；術(shù)后抗凝治療由術(shù)者根據(jù)臨床和病變情況決定。抗凝組STEMI患者于急診PCI術(shù)后給予依諾肝素(杭州九源基因工程有限公司)0.4 mL皮下注射，1次/12 h，至術(shù)后1～3 d；或動(dòng)脈穿刺前比伐盧定(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)0.75 mg/kg靜脈推注負(fù)荷劑量，靜脈輸注1.75(mg/kg)/h，直至PCI后2～4 h。術(shù)后抗凝組和無抗凝組患者均被推薦維持劑量雙聯(lián)抗血小板治療至少1年[阿司匹林(意大利Bayer S.p.A)100 mg、1次/d，氯吡格雷(法國(guó)Sanofi Winthrop Industrie) 75 mg、1次/d或替格瑞洛(瑞士AstraZeneca AB)90 mg 、2次/d]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1基線資料 通過住院病歷資料記錄術(shù)前抗凝組和無抗凝組STEMI患者年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管病史、心房顫動(dòng)、陳舊性心肌梗死及PCI手術(shù)史，比較組間基線資料的差異。

1.3.2藥物治療資料 通過醫(yī)囑資料記錄術(shù)中或住院期間抗凝組和無抗凝組STEMI患者抗凝藥物(依諾肝素或比伐盧定)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blocker，ACEI/ARB)、凍干重組人腦利鈉肽(lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide，新活素)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonist，GPI)及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)的應(yīng)用情況，比較組間治療方案的差異。

1.3.3急診PCI手術(shù)治療資料 通過手術(shù)記錄收集并比較抗凝組和無抗凝組STEMI患者PCI術(shù)穿刺部位的差異。

1.3.4危險(xiǎn)分層評(píng)級(jí)(global registry of acute coronary events score，GRACE)評(píng)分 根據(jù)抗凝組和無抗凝組STEMI患者術(shù)前第1次測(cè)量的生命體征(心率、收縮壓)、輔助檢查結(jié)果(血肌酐、心肌損傷標(biāo)志物、心電圖)結(jié)合既往病史進(jìn)行危險(xiǎn)分層評(píng)級(jí)，計(jì)算并比較組間GRACE評(píng)分。

1.3.5隨訪信息收集 通過門診、電話隨訪抗凝組(包括依諾肝素組和比伐盧定組)和無抗凝組STEMI患者至術(shù)后第30天，記錄患者在此期間發(fā)生的主要不良心腦血管事件[major cardiovascular and cerebrovascular adverse events，MACCE；包括全因死亡、術(shù)后再發(fā)心梗、血運(yùn)重建(PCI和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))及卒中]和出血事件[9-10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料

與無抗凝組比較，抗凝組STEMI患者年齡更小(P<0.001)、男性比例更高(P=0.023)、GRACE評(píng)分更高(P<0.001)；急診PCI術(shù)后，抗凝組STEMI患者使用β受體阻滯劑(P=0.05)、ACEI/ARB(P=0.001)、凍干重組人腦利鈉肽的比例更高(P<0.001)，使用GPI的比例更低(P<0.001)；其余基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 PCI后抗凝治療的多因素分析

采用logistic回歸分析模型對(duì)表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行分析，結(jié)果表明，ACEI/ARB(OR=1.569，P=0.037)、凍干重組人腦利鈉肽(OR=1.930,P=0.002)是STEMI患者術(shù)后給予抗凝治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GRACE評(píng)分(OR=0.992,P=0.039)、GPI(OR=0.298,P<0.001)是STEMI患者術(shù)后抗凝治療的獨(dú)立保護(hù)因素。見表2。

表2 STEMI患者PCI術(shù)后抗凝治療的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of anticoagulant therapy after PCI in STEMI patients

2.3 臨床預(yù)后

與無抗凝組比較，術(shù)后抗凝組(包括依諾肝素組和比伐盧定組)STEMI患者30 d全因死亡和MACCE發(fā)生率較低、差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后再發(fā)心梗、血運(yùn)重建、卒中及出血的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 抗凝各亞組與無抗凝組STEMI患者30 d預(yù)后情況的比較[n(%)]Tab.3 Comparison of the prognosis for 30 d of STEMI patients between the anticoagulant subgroups and the non-anticoagulant group[n(%)]

2.4 預(yù)后Cox回歸分析

根據(jù)是否使用抗凝劑對(duì)STEMI患者進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后使用抗凝劑是發(fā)生30 d全因死亡(HR=0.229，P=0.008)及MACCE(HR=0.278，P=0.006)的獨(dú)立保護(hù)因素；進(jìn)一步利用Cox回歸對(duì)抗凝組患者使用不同抗凝藥物的臨床預(yù)后進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，急診PCI術(shù)后使用依諾肝素組患者較無抗凝組的30 d全因死亡(HR=0.215，P=0.014)及MACCE事件發(fā)生率(HR=0.291，P=0.013)降低，比伐盧定組與依諾肝素組患者30 d全因死亡和發(fā)生MACCE事件風(fēng)險(xiǎn)比較、差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，比伐盧定組患者30 d全因死亡和發(fā)生MACCE事件的風(fēng)險(xiǎn)與無抗凝組比較、差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 STEMI患者隨訪30 d后是否使用抗凝劑治療及抗凝藥物亞組的臨床預(yù)后分析Tab.4 Clinical prognosis of STEMI patients treated with anticoagulants and subgroup of anticoagulants after 30 d follow-up

3 討論

STEMI急性期血栓形成和血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)均增加，因此盡早進(jìn)行PCI聯(lián)合輔助抗血栓治療能促進(jìn)早期冠狀動(dòng)脈再灌注，改善STEMI患者預(yù)后[11-12]?？鼓到y(tǒng)和血小板的激活均參與血栓形成的過程，阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(包括氯吡格雷、替格瑞洛)聯(lián)合使用的雙重抗血小板治療已被證明可降低與支架相關(guān)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，并被推薦應(yīng)用于PCI術(shù)后[13-14]，然而PCI術(shù)后是否常規(guī)行抗凝治療仍存在爭(zhēng)議。2017年歐洲STEMI指南提到PCI術(shù)后不建議常規(guī)抗凝[15]，2018年《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期非口服抗凝藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》認(rèn)為，與接受擇期PCI的穩(wěn)定性冠心病患者相比，STEMI患者在平衡缺血和出血的基礎(chǔ)上，一經(jīng)診斷，即刻啟動(dòng)抗凝治療[16]。由此可見，國(guó)內(nèi)外對(duì)于PCI術(shù)后是否常規(guī)使用抗凝治療尚無定論，如何在減少缺血事件的發(fā)生與增加的出血風(fēng)險(xiǎn)之間權(quán)衡利弊，成為了持續(xù)爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。

宋瑩等[17]研究表明，急性冠脈綜合征患者術(shù)后常規(guī)抗凝并未降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)；Madhavan等[18]研究顯示，行急診PCI的STEMI患者術(shù)后常規(guī)使用抗凝治療(包括普通肝素、依諾肝素及比伐盧定)并不能降低30 d的全因死亡及再發(fā)心肌梗死等缺血事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)術(shù)后抗凝有助于減少接受急診PCI的STEMI患者30 d全因死亡及MACCE發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可有效改善患者預(yù)后。該結(jié)果與國(guó)內(nèi)外既往研究存在差異可能原因如下：(1)既往研究的人群包括擇期行PCI的冠心病患者與非ST段抬高型心肌梗死患者，而本研究?jī)H納入行急診PCI的STEMI患者，研究人群不同，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生差異；(2)既往研究所使用的抗凝藥物與本研究不同，且使用抗凝藥物的劑量及療程均不統(tǒng)一，可能影響研究結(jié)果；(3)本研究為單中心的回顧性分析，隨訪時(shí)間短，終點(diǎn)事件發(fā)生率偏低，可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果；(4)PCI手術(shù)操作可引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破壞和內(nèi)皮的剝脫[19]，從而導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，抗凝治療可有效抑制該病理過程，預(yù)防血栓形成，改善患者預(yù)后。

此外，根據(jù)logistic回歸分析結(jié)果提示，使用ACEI/ARB及凍干重組人腦利鈉肽治療的STEMI患者更多選擇PCI術(shù)后抗凝，而GRACE評(píng)分越高或使用GPI治療的STEMI患者更少使用術(shù)后抗凝。因此在臨床工作中對(duì)于基礎(chǔ)情況差的高危STEMI患者或已使用三聯(lián)抗血小板治療的STEMI患者，評(píng)估是否行PCI術(shù)后抗凝應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。

關(guān)于術(shù)后抗凝藥物選擇問題，根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南PCI圍手術(shù)期常用抗凝藥物包括UFH、依諾肝素、比伐盧定及磺達(dá)肝葵鈉[8，20-21]。UFH是最實(shí)惠和最古老的抗凝劑，常作為新型抗凝藥物臨床試驗(yàn)的對(duì)照藥物，通常運(yùn)用于PCI術(shù)前或術(shù)中[22]；磺達(dá)肝葵鈉是選擇性Ⅹa因子抑制劑，可增加STEMI患者PCI圍手術(shù)期導(dǎo)管周圍血栓形成及無復(fù)流的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率，因此磺達(dá)肝癸鈉在STEMI患者PCI圍手術(shù)期不推薦使用[23-24]。本研究納入PCI術(shù)后使用依諾肝素或比伐盧定的患者，不同抗凝藥物亞組分析結(jié)果顯示，相較于無抗凝組，依諾肝素組STEMI患者術(shù)后30 d的全因死亡及MACCE發(fā)生率降低、出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加，比伐盧定組STEMI患者則未表現(xiàn)出此效應(yīng)，其原因可能與下列因素有關(guān)：(1)抗凝療程不同，依諾肝素持續(xù)至術(shù)后1～3 d，相較于比伐盧定持續(xù)至術(shù)后2～4 h，相對(duì)較長(zhǎng)的抗凝療程可能帶來更高的臨床獲益；(2)藥理機(jī)制與劑量的差異，依諾肝素是一種低分子量肝素、可抑制FⅩa，比伐盧定則是一種直接的凝血酶抑制劑，可識(shí)別凝血酶的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)、抑制凝血酶的活性位點(diǎn)，能夠抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶[25-26]。相較于比伐盧定，F(xiàn)Ⅹa因子抑制劑依諾肝素出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且本研究中依諾肝素的使用劑量低(0.4 mL皮下注射、1次/12 h)，這可能是改善患者預(yù)后的原因；(3)樣本量不同，本研究中依諾肝素組(n=178)與比伐盧定組(n=45)樣本量差距較大，不同于前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格的匹配設(shè)計(jì)，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此術(shù)后抗凝的藥物選擇仍需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于接受急診PCI的STEMI患者術(shù)后常規(guī)抗凝治療，尤其是依諾肝素，能有效改善預(yù)后，值得臨床推廣，然而其確切機(jī)制及抗凝藥物的選擇尚需更大型的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。