帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，在中國(guó)帶狀皰疹的患病率為 7.7%，其中 29.8% 的帶狀皰疹病人發(fā)展為PHN

。目前PHN 的發(fā)生機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有研究表明

，特異性免疫抑制失效可能是PHN的一個(gè)重要原因。隨著免疫學(xué)研究的深入，Thl7/Treg 細(xì)胞作為CD4

T 細(xì)胞的重要亞群，逐漸成為近年來(lái)PHN 機(jī)制研究的一大熱點(diǎn)。已有研究證實(shí)Thl7/Treg 比例失衡在帶狀皰疹病人發(fā)病、病情嚴(yán)重程度及緩解期PHN 方面發(fā)揮重要作用

，但對(duì)于急性期帶狀皰疹病人Thl7/Treg 比值與PHN 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究對(duì)133 例帶狀皰疹病人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以期了解急性期帶狀皰疹病人Thl7/Treg 比值水平，明確Thl7/Treg 比值與PHN 發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。

方 法

1.一般資料

本研究通過(guò)烏魯木齊市友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫審第2016019 號(hào)），選取2016 年7 月至2020 年1 月疼痛科收治的帶狀皰疹病人133 例；另納入同期在我院體檢的健康人群40 名，男27 名，女13 名，年齡58～75 歲，平均年齡 (65.2±7.9) 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中關(guān)于帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)

，具有典型的臨床癥狀和體征；②能夠配合治療和隨訪；③帶狀皰疹病程3～9天；④對(duì)本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫功能異?；蛐枰庖咭种浦委煟虎趪?yán)重心、腎等疾??；③急性全身感染；④凝血功能異常。

2. 方法

治療

所有病人均給予口服伐昔洛韋（規(guī)格：每片0.3 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10960202），每日 2次 ，每次 0.3 g ，服用 10 天抗病毒治療；根據(jù)急性期疼痛程度給予抗抑郁藥、抗驚厥藥、麻醉性鎮(zhèn)痛劑或非麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛治療。

資料收集：收集病人臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、就診時(shí)皮膚受累面積、初診時(shí)皮膚疼痛程度等。

Th17 檢測(cè)：將單個(gè)核淋巴細(xì)胞懸液接種于培養(yǎng)皿中，加入淋巴細(xì)胞刺激終止混合培養(yǎng)液2 μl，37℃，5% CO

培養(yǎng)箱中刺激培養(yǎng)4 h；而后進(jìn)行Th17 細(xì)胞抗體標(biāo)記，取100 μl 培養(yǎng)的PBMC 液，EP 管中離心10 min，收集細(xì)胞；PBS 液離心10 min；每個(gè)樣本中加入固定液，室溫避光下孵育15 min；而后在每個(gè)樣本中加入破膜液，離心洗滌1 次，離心15 min；再次加入破膜液室溫孵育15 min；最后離心后棄上層清液獲得的細(xì)胞沉淀，采用0.3 ml PBS重懸細(xì)胞，按照流式檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析Th17 細(xì)胞占CD4

T 細(xì)胞比例。

典型PHN 病人外周血Th17 和Treg 水平的流式細(xì)胞圖像見(jiàn)圖1。

相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：病人初診時(shí)抽取病人靜脈血，抗凝后加入等體積的磷酸緩沖鹽溶液(phosphate buffer saline, PBS)稀釋后采用人淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法獲取外周血單個(gè)核淋巴細(xì)胞。同期收集在我院體檢的健康人群40 名做Th17 和Treg 細(xì)胞檢測(cè)。

傳統(tǒng)的對(duì)車(chē)輛綜合傳動(dòng)裝置的動(dòng)力學(xué)研究，針對(duì)的主要是子系統(tǒng)或者零部件的動(dòng)力學(xué)模型的建立和求解，不涉及虛擬裝配的內(nèi)容，更不具備實(shí)時(shí)性和交互性等特點(diǎn)?；谔摂M裝配的實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)仿真，除了考慮逼真的場(chǎng)景模型，還需要對(duì)綜合傳動(dòng)裝置進(jìn)行準(zhǔn)確的動(dòng)力學(xué)建模，該模型需要包含如零件幾何信息、基本物理屬性信息等多種信息，以滿(mǎn)足動(dòng)力學(xué)模型的準(zhǔn)確性，從而能夠?qū)崿F(xiàn)綜合傳動(dòng)裝置在實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)仿真平臺(tái)下進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)仿真。

3. PHN 診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)

帶狀皰疹皮疹消退后受累皮膚持續(xù)疼痛超過(guò)1個(gè)月定義為PHN。確定PHN 診斷時(shí)采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS) 評(píng)分對(duì)病人受累區(qū)域疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，0 分為無(wú)痛，10 分為劇烈疼痛，疼痛難以忍受需進(jìn)行藥物鎮(zhèn)痛處理。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

133 例帶狀皰疹病人隨訪過(guò)程中3 例失訪，剔除失訪病例后共發(fā)生PHN 59 例（占45.3%），據(jù)此分為PHN 組（59 例）和非PHN 組（71 例）；PHN 組年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、皮膚受累面積均高于非PHN 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜ 0.05，見(jiàn)表1）。

結(jié) 果

1. 分組及臨床一般資料比較

可見(jiàn)，現(xiàn)代大學(xué)教育與傳統(tǒng)大學(xué)有著巨大差異。新形勢(shì)下大學(xué)將如何不辱使命，關(guān)乎大學(xué)的未來(lái)發(fā)展和人才培養(yǎng)的實(shí)現(xiàn)。

2. 健康人群組和PHN 組、非PNH 組的外周血Th17 和Treg 水平比較

59 例PHN 病人的平均VAS 評(píng)分為 (4.1±1.1)，Pearson 相關(guān)性分析顯示，急性期Th17/Treg 比值與PHN 疼痛程度呈負(fù)相關(guān)（

= -0.482,

= 0.000,見(jiàn)圖2）。

盧一平說(shuō),只有一個(gè)辦法,折衷,也準(zhǔn)也不準(zhǔn)。你按他的膽碼買(mǎi)單選組選,就不準(zhǔn)。你按他的買(mǎi)單號(hào),就發(fā)現(xiàn)很準(zhǔn)了。

如果是常規(guī)發(fā)動(dòng)機(jī)，此時(shí)會(huì)出現(xiàn)怠速燃油切斷，導(dǎo)致發(fā)動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)速上下嚴(yán)重波動(dòng)。但該發(fā)動(dòng)機(jī)控制系統(tǒng)沒(méi)有這樣來(lái)進(jìn)行控制，而是在不改變節(jié)氣門(mén)開(kāi)度的情況下，通過(guò)改變點(diǎn)火正時(shí)，推遲點(diǎn)火提前角，使大量的混合汽在燃燒做功行程的末期進(jìn)行燃燒，這樣雖然保證了混合汽的完全燃燒，也降低了發(fā)動(dòng)機(jī)汽缸內(nèi)產(chǎn)生的驅(qū)動(dòng)力，但帶來(lái)的后果是過(guò)量的高溫廢氣進(jìn)入排氣歧管，使其燒紅。

3. 影響PHN 發(fā)病的Logistic 回歸分析

Logistic 回歸顯示，年齡越大(

= 1.158)、皮膚受累面積越大(

= 6.434)是影響PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Th17/Treg 比值(

= 0.916)是影響PHN發(fā)生的保護(hù)性因素（

＜ 0.05，見(jiàn)表3）。

Treg 細(xì)胞檢測(cè)（基本步驟同Th17 細(xì)胞檢測(cè)）：?jiǎn)蝹€(gè)核淋巴細(xì)胞懸液中加入胞外抗體CD4/CD25 混合液、固定液、破膜液、細(xì)胞內(nèi)因子抗體Foxp3，每種試劑加入后均按說(shuō)明進(jìn)行避光，孵育、離心，洗滌。采用0.3 ml PBS 重懸細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析Treg 細(xì)胞比例。流式細(xì)胞檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Ebioscience 公司。

4. Th17/Treg 比值與PHN 疼痛程度的相關(guān)性分析

PHN 組Treg 比例高于非PHN 組，非PHN 組高于健康人群組；PHN 組Th17 比例及Th17/Treg比值均低于非PHN 組，非PHN 組高于健康人群組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜ 0.05，見(jiàn)表2），提示PHN 病人Treg 比例 、Th17 比例及Th17/Treg 比值與健康人群及非PHN 病人存在顯著性差異。

討 論

有限的研究表明

，PHN 病人在帶狀皰疹發(fā)病初期存在機(jī)體免疫細(xì)胞功能紊亂，各種免疫細(xì)胞比例失衡，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度受損。Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞是CD4

T 細(xì)胞的一個(gè)重要的功能亞群，正常狀態(tài)下Th17/Treg 細(xì)胞數(shù)量維持動(dòng)態(tài)平衡，共同發(fā)揮免疫防御、維持免疫穩(wěn)定。在帶狀皰疹發(fā)病初期，病人機(jī)體出現(xiàn)Th17 下降和Treg 數(shù)量升高的現(xiàn)象，這種趨勢(shì)可能在一定程度上影響了機(jī)體正常的免疫反應(yīng)

，但是目前關(guān)于發(fā)病初期這種比例失衡是否會(huì)影響后期PHN 的發(fā)生尚存在爭(zhēng)議。

信息化管理系統(tǒng)實(shí)施過(guò)程中往往需要改變現(xiàn)有業(yè)務(wù)流程。傳統(tǒng)模式下，流程的冗余，很多情況是考慮通過(guò)設(shè)置層層的審批環(huán)節(jié)，將責(zé)任無(wú)限度地分?jǐn)偨o每個(gè)審批環(huán)節(jié)，減少自己審批的責(zé)任和壓力。物資管理系統(tǒng)運(yùn)行后，應(yīng)根據(jù)不同崗位設(shè)置相應(yīng)的職責(zé)、權(quán)利和義務(wù)，確保責(zé)權(quán)利統(tǒng)一一致，能不增加審批環(huán)節(jié)就省掉，能承擔(dān)的責(zé)任絕不推脫。

本研究結(jié)果顯示，130 例病人中發(fā)生PHN 59例，占45.38%，略高于國(guó)內(nèi)外報(bào)道水平

，考慮可能與本研究納入的病人年齡偏大和樣本量較小有關(guān)。多因素分析顯示，年齡越大、皮膚受累面積越大是影響PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為，盡管帶狀皰疹可發(fā)生于任何年齡段，但PHN 好發(fā)于老年人。一項(xiàng)基于美國(guó)人群的報(bào)道顯示

，＜ 40 歲的人群中PHN 發(fā)病率僅為2%，而40～60 歲人群中PHN 發(fā)生率達(dá)22%，＞ 60 歲人群中PHN 發(fā)生率達(dá)40%～50%。雖然目前關(guān)于年齡對(duì)PHN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制研究不甚了解，但隨著年齡的增加，機(jī)體的免疫監(jiān)視功能下降，當(dāng)病毒被再次激活時(shí)早期不易被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷更嚴(yán)重。有研究顯示

，皮損嚴(yán)重程度和皮損痊愈時(shí)間與PHN 發(fā)生密切相關(guān)，受累皮膚面積越大、愈合時(shí)間越長(zhǎng)，病人發(fā)生PHN的風(fēng)險(xiǎn)就愈大。也有研究認(rèn)為

，皮損嚴(yán)重程度和皮損面積對(duì)PHN 發(fā)生的預(yù)示作用似乎不受年齡、和急性期疼痛程度的影響，即使疼痛很輕但早期皮損嚴(yán)重的病人，治愈后也可能遺留后神經(jīng)痛，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。此外，發(fā)病至就診時(shí)間、急性期疼痛程度以及不同皮損部位均在一定程度上能夠影響PHN 的發(fā)生，但是本研究受樣本量限制并未得出這樣的結(jié)論，后期需要加大樣本量進(jìn)一步論證。

通過(guò)分析Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞與PHN 的相關(guān)性，本研究發(fā)現(xiàn)，PHN 病人在帶狀皰疹急性期就出現(xiàn)Th17/Treg 比值降低，Th17 比例降低，Treg 比例升高。Treg 是一種具有免疫抑制活性的 CD4

T細(xì)胞亞群，通過(guò)釋放細(xì)胞因子IL-10 等發(fā)揮抑制性T 細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞功能，維持免疫耐受，預(yù)防自身免疫性疾病發(fā)生；而Th17 細(xì)胞是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的T 細(xì)胞亞群，能夠通過(guò)分泌炎癥因子IL-17，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化動(dòng)員，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)。結(jié)合本研究結(jié)果分析認(rèn)為，急性期Th17/Treg 比例失衡可能在一定程度上抑制了正常CD4

細(xì)胞的免疫作用，降低了正常增幅的炎癥反應(yīng)，使得病毒在早期大量分裂增殖，加劇了神經(jīng)元的損傷，進(jìn)而后期發(fā)生PHN 的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。本研究還分析了Th17/Treg 比值與PHN 疼痛程度的相關(guān)性，結(jié)果顯示兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而早期僅有研究顯示

，Th17/Treg 比值可能與急性期帶狀皰疹疼痛程度有關(guān)，與PHN相關(guān)性不大。本研究得出了兩者呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論，這在一定程度上為早期干預(yù)提供了新的思路，可能受到樣本量較少的關(guān)系以及在急性期得到治療的關(guān)系，本研究得出的兩者之間的相關(guān)性并不高，后期仍需要加大樣本量進(jìn)一步論證；但這也在一定程度上說(shuō)明了早期免疫系統(tǒng)紊亂，不僅僅影響急性期，對(duì)后期病人疼痛程度也會(huì)產(chǎn)生影響。Th17 細(xì)胞及Treg 細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)功能中互相拮抗與制約，兩者平衡狀態(tài)決定了疾病的發(fā)展方向，兩個(gè)比例失衡影響了機(jī)體免疫反應(yīng)，造成早期免疫系統(tǒng)抑制，神經(jīng)過(guò)度受損，治愈后遺留嚴(yán)重的神經(jīng)痛。一項(xiàng)關(guān)于老年P(guān)HN 的研究顯示

，Th17/Treg 細(xì)胞比率失衡是導(dǎo)致病人病程遷延不愈的重要原因之一。

較常見(jiàn)的孔蛋白有 OmpK35和 OmpK36等，Laura García-Sureda的研究［7］認(rèn)為，OmpK35的基因發(fā)生無(wú)義突變可導(dǎo)致其早期終止和孔蛋白缺失，而OmpK36的基因突變則可在不同程度上增大藥物的MICs值。Hamzaoui［8］的研究中同樣說(shuō)明了上述問(wèn)題。臺(tái)灣學(xué)者［9］的研究中認(rèn)為耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌中OmpK35的缺失更為常見(jiàn)，而OmpK36的缺失可導(dǎo)致厄他培南耐藥率的增加，但對(duì)亞胺培南和美羅培南沒(méi)有顯著影響。

綜上所述，PHN 的發(fā)病因素眾多，其中一個(gè)可能的原因?yàn)榧毙云赥h17/Treg 細(xì)胞比例失衡，且失衡程度在一定程度上影響PHN 疼痛程度，值得臨床注意。本研究基于獲得的樣本初步確定急性期Th17/Treg 細(xì)胞比例失衡與PHN 疼痛程度存在相關(guān)性，但Th17/Treg 細(xì)胞比例失衡影響PHN 疼痛的具體機(jī)制仍不明確，后期仍需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證并探討其中的機(jī)制。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

[1] 努爾比亞·阿布拉 , 楊陽(yáng) , 李冉 , 等 . 早期脈沖射頻治療帶狀皰疹神經(jīng)痛臨床研究 [J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志 ,2022, 28(1):30-35.

[2] 《中華醫(yī)學(xué)雜志》社皮膚科慢病能力提升項(xiàng)目專(zhuān)家組, 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)疼痛科醫(yī)師分會(huì), 國(guó)家遠(yuǎn)程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)中心皮膚科專(zhuān)委會(huì). 帶狀皰疹相關(guān)性疼痛全程管理專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華皮膚科雜志, 2021,54(10):841-846.

[3] Hua B, Min Y, Gao ZM,

. Effect of wenyang huazhuo tongluo recipe on peripheral blood Thl7/Treg cell balance in systemic sclerosis patients[J]. Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi, 2015, 35(8):975-980.

[4] 趙辨. 中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M]. 南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2009:253.

[5] Xing X, Sun K, Yan M. Delayed initiation of supplemental pain management is associated with postherpetic neuralgia: a retrospective study[J]. Pain Physician,2020, 23(1):65-72.

[6] 陳曉彤,王蕊,常敏,等.老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人外周血Th17/Treg 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 25(7):513-517.

[7] Sharif S, Aslam F, Faisal LR,

. Comparison of efficacy of two different doses of famciclovir in the prevention and treatment of postherpetic neuralgia[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2019, 31(4):S668-S671.

[8] Qin L, Feng JT, Hu CP,

. Th17/Treg imbalance mediated by IL-8 in RSV-infected bronchial epithelial cells[J]. J Cent South Univ, 2016, 41(4):337-344.

[9] Gudin J, Fudin J, Wang E,

. Treatment patterns and medication use in patients with postherpetic neuralgia[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2019, 25(12):1387-1396.

[10] 李玉秋, 徐文英, 潘南楠, 等. 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥, 2019, 14(9):1406-1410.

[11] 趙陽(yáng). Th17、Treg 細(xì)胞在帶狀皰疹發(fā)病過(guò)程中的作用[D]. 廣東:南方醫(yī)科大學(xué), 2016.

[12] 陳曉彤, 王蕊, 常敏, 等. 老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人外周血Th17/Treg 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 25(7):513-517.

[13] 常敏, 胡丹, 陳付強(qiáng), 等. 神經(jīng)阻滯治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛但不影響病人外周血CD4

CD25

Foxp3

調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2014,20(4):231-235.