炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性持續(xù)性自身免疫性疾病，主要包括克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)兩個類型

。免疫抑制劑是IBD治療的基石，現(xiàn)有指南也建議IBD患者在診斷之后盡早開展免疫抑制治療

[文中使用的免疫抑制劑一詞包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗TNF藥物、維多珠單抗、IL-12/IL-23抗體(烏司奴單抗)和JAK抑制劑]。然而，疾病活動及免疫抑制治療使IBD患者具有更高的感染風(fēng)險

。部分感染如流感、肺炎鏈球菌肺炎或乙型肝炎等是可以通過接種疫苗預(yù)防的

。盡管既往研究推測麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗可能與IBD發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)，但考慮到研究的異質(zhì)性，薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)IBD啟動或惡化與疫苗之間的直接關(guān)聯(lián)

。目前報道IBD患者疫苗接種率較低，一方面原因是患者對疫苗接種的重要性缺乏認(rèn)識及擔(dān)憂潛在的不良反應(yīng)

，另一方面是IBD醫(yī)師在開始免疫抑制藥物治療之前未意識到疫苗接種的重要性，且未為患者提供合適的疫苗接種建議和計劃

。隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)相關(guān)疫苗政策的推廣，患者及臨床醫(yī)師越來越重視IBD疾病治療過程中的疫苗管理?；谏鲜鲈?，本文總結(jié)了現(xiàn)有研究及指南中IBD患者疫苗接種的主要建議及策略，以協(xié)助IBD臨床?？漆t(yī)師加深對IBD患者常規(guī)免疫接種及特定免疫接種的認(rèn)識。

1 疫苗的分類

目前國外指南總體上把疫苗分為減毒活疫苗(live-attenuated vaccines)及非活疫苗(inactivated vaccines)兩大類

。隨著疫苗研制技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，如重組載體疫苗、核酸疫苗等嚴(yán)格上不屬于傳統(tǒng)非活疫苗的范疇，而且從機(jī)制上考慮部分可復(fù)制重組載體疫苗在免疫抑制人群中使用或具有和減毒活疫苗接種相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險

。此外，新型冠狀病毒疫苗應(yīng)用了大量新的疫苗制作技術(shù)

，在這種背景下，IBD臨床?？漆t(yī)師應(yīng)對疫苗類別及分組有充分的了解。

2 IBD患者疫苗接種總體策略

在診斷IBD時，應(yīng)該充分了解既往患者的疫苗接種史并評估患者的免疫狀況，美國傳染病學(xué)會及歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(European Crohn′s and Colitis Organization，ECCO)最新指南均建議出于有效性和安全性的原因，應(yīng)在開始免疫抑制藥物治療4周之前接種疫苗，在免疫抑制狀態(tài)下避免接種減毒活疫苗，停止免疫抑制至少3個月內(nèi)應(yīng)避免使用減毒活疫苗

。非活疫苗接種不受免疫抑制狀態(tài)限制，但其免疫原性可能受影響，建議在疾病緩解期間接種

。此外，患者不應(yīng)為了接種減毒活疫苗而延遲治療。在兒童CD中，腸內(nèi)營養(yǎng)可以用作免疫抑制藥物之前的誘導(dǎo)治療并延長疫苗接種的時間窗口

。基于腸內(nèi)營養(yǎng)在成人CD的實(shí)踐，這一建議或也適用于成人CD疫苗接種

(見圖1)。

主人一家都離開了北平。把病人留給外甥和妻子照顧。因為病人是個瘸子，他們打算把病人送到一個市立慈善組織，同意出錢讓她住在外面的調(diào)養(yǎng)院里，安排她去婦女濟(jì)貧院，但是拒絕接她回家。

從表3和圖1看出，隨著施藥后時間的推移，4個藥劑在茶樹上的殘留呈負(fù)指數(shù)函數(shù)遞減的變化規(guī)律，消解動態(tài)符合一級動力學(xué)方程Ct=C0e-kt。其中，溴蟲腈的一級動力學(xué)方程為y=31.180 0e-0.166 8x，

工分在集體化時期的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中占據(jù)著非常重要的地位：社員靠它分配糧食和現(xiàn)金，隊干用它組織生產(chǎn)、調(diào)節(jié)社員的生產(chǎn)積極性等。所以辛逸認(rèn)為：“工分制既是一種分配制度，同時也可以理解為是一種農(nóng)村集體經(jīng)濟(jì)組織的集體勞動的管理制度。”[注]辛逸：《農(nóng)村人民公社分配制度研究》，北京：中共黨史出版社，2005年，第127頁。 70-80年代十隊的記分方式與全國的其他村落一樣，都采取計時和計件兩種記分方式。在非農(nóng)忙季節(jié)，一天10分，每天分3節(jié)，一節(jié)3.3分，每年生產(chǎn)隊評1-2次等級。

基于目前的臨床研究數(shù)據(jù)，在免疫抑制的患者中，非活疫苗基本不會導(dǎo)致感染性并發(fā)癥，不良事件與健康對照組觀察到的不良事件相似

。因此，指南一致主張在開始免疫抑制治療后，針對同種感染的疫苗首選非活疫苗

。相比之下，減毒活疫苗因存在減毒微生物和侵襲性感染復(fù)制的風(fēng)險，一般建議注射減毒活疫苗后至少4周后再開始免疫抑制治療，同時在完成免疫抑制治療后至少3個月內(nèi)應(yīng)避免使用減毒活疫苗，這些疫苗包括MMR疫苗、傷寒疫苗、黃熱病疫苗、減毒活流感疫苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗、卡介苗等

。但美國免疫實(shí)踐委員會及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟也指出減毒活疫苗在免疫抑制治療期間并非絕對禁忌，在輕度免疫抑制期間接種水痘活疫苗、帶狀皰疹減毒活疫苗可能是安全的，但應(yīng)根據(jù)特定個體情況慎重考慮相關(guān)決定

。另外，考慮到免疫抑制狀態(tài)會影響疫苗的免疫原性，部分疫苗應(yīng)選取高劑量或強(qiáng)化接種次數(shù)，指南也建議給予偶聯(lián)疫苗，因為與多糖疫苗相比，它們能夠促進(jìn)更高的親和力抗體產(chǎn)生，并具有更持久的免疫和記憶反應(yīng)

。最后，在可用的情況下，免疫抑制患者在完成初級疫苗接種后，可以通過特異性血清學(xué)檢查來驗證其免疫力

。

抗TNF藥物穿過胎盤，出生后可在嬰兒血液中保留長達(dá)6個月

。這可能導(dǎo)致嬰兒嚴(yán)重的免疫抑制，既往報道了妊娠期接受英夫利西單抗治療母親3個月大嬰兒接種卡介苗后發(fā)生播散性結(jié)核從而導(dǎo)致死亡的病例

。因此，在子宮內(nèi)暴露于抗TNF藥物的嬰兒中，應(yīng)避免使用卡介苗

。但賽妥珠單抗治療母親抗TNF藥物濃度在胎盤上的擴(kuò)散濃度非常低，因此，嬰兒在出生6個月內(nèi)接種活疫苗相對安全

。但為了整體安全，一般建議妊娠期母親在孕24周停止抗TNF藥物治療，必要時可測定嬰兒體內(nèi)抗TNF藥物的濃度作為臨床接種參考依據(jù)

。

對于非活疫苗，無論在妊娠期間是否接受免疫抑制藥物治療，均可按免疫計劃時間表接種。嬰兒在出生12個月后常規(guī)疫苗接種其他減毒活疫苗是安全的。

盡管有證據(jù)表明，IBD患者存在黏膜免疫缺陷，但I(xiàn)BD患者的免疫功能低下主要繼發(fā)于其接受免疫抑制藥物治療或疾病導(dǎo)致的營養(yǎng)不良

。此外，不同藥物誘導(dǎo)的免疫抑制程度尚未確定，需考慮藥物類別及所用劑量(見表1)。同時，需要排除其他導(dǎo)致免疫低下的疾病，如先天性免疫缺陷或合并HIV感染等

。

ECCO指南建議采用清單(checklist)對患者疫苗接種進(jìn)行管理，清單主要列舉了在接診時需做病史詢問、重點(diǎn)體格檢查、免疫狀態(tài)評估等，另一方面采用待辦項的方式記錄與患者的談話及討論，鼓勵患者參與到疾病治療決策中

。清單主要包括以下內(nèi)容：(1)既往感染病史：包括以前的細(xì)菌、病毒和真菌感染(如結(jié)核、水痘、HIV、肝炎等)；(2)免疫狀態(tài)：疫苗接種情況及免疫抑制藥物使用；(3)體格檢查：全面的體格檢查，包括胸部、皮膚、口腔檢查和HPV篩查(女性)；(4)實(shí)驗室檢查：乙型和丙型肝炎病毒、CMV和EBV血清學(xué)抗體、結(jié)核病篩查等。如果MMR和水痘病史或疫苗接種狀態(tài)未知，則建議進(jìn)行血清學(xué)檢查，如果無活疫苗禁忌證，則應(yīng)補(bǔ)種相應(yīng)疫苗

。

國外多個指南均有針對IBD患者的疫苗接種建議，在這些指南中均推薦接種的疫苗只有肺炎鏈球菌疫苗和流感疫苗，此外，HPV疫苗、皰疹病毒疫苗、甲肝及乙肝疫苗也被多個指南推薦

。表3總結(jié)了IBD患者的成人免疫接種疫苗推薦及時間表，建議結(jié)合國家疾控中心對應(yīng)疫苗接種指南實(shí)施。年齡≥5歲兒童疫苗接種整體上可參考成人策略，大部分IBD患兒在診斷時已經(jīng)接種了活疫苗，因為活疫苗常規(guī)用于幼兒，而IBD發(fā)病在5歲以下兒童中不太常見，暫不予詳述

。

3 其他特殊情況接種

還有這位！愛爾蘭都柏林機(jī)場一名20幾歲的男子因為沒趕上飛機(jī)，直接從航站樓沖了出去，邊跑邊朝機(jī)長喊叫，試圖讓機(jī)長晚些起飛。最終，在該男子快要觸碰到機(jī)身時，被趕到的警察按倒在地。據(jù)悉，男子將為這次追飛機(jī)行為負(fù)法律責(zé)任。

對于處于免疫抑制狀態(tài)的患者接種活疫苗，既往一般建議間隔3個月，但考慮到藥物消除和免疫重建均會影響疾病本身的治療效果，最近提出了基于藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)的時間間隔

。經(jīng)驗法則是使用藥物消除半衰期的5倍，因為此時間段后的藥物濃度基本為0

。表2是結(jié)合藥物代謝半衰期給出的停止免疫抑制治療和給予活疫苗之間的最短間隔時間。活疫苗接種后，建議等待至少3～4周再開始新的免疫抑制治療

。

目前尚無針對IBD女性患者妊娠期及哺乳期疫苗接種的指南及共識。因為孕期接種有利于保護(hù)母親免受可能對其健康產(chǎn)生影響的疾病的侵害，并為嬰兒提供了生命最初6個月的被動免疫力

。所以，如果臨床有指征，應(yīng)在妊娠期間進(jìn)行免疫接種。一般來說，減毒活疫苗是禁忌的，而大部分非活疫苗被認(rèn)為是安全的，需結(jié)合具體疫苗說明進(jìn)行評估

。流感疫苗是安全的，但妊娠期使用肺炎疫苗的安全性與獲益尚缺乏足夠證據(jù)

。

在母乳喂養(yǎng)過程中，非活疫苗和減毒活疫苗均不會影響母親或子女的安全

。對于接受抗TNF藥物治療的哺乳期患者而言，只有極少量的抗TNF藥物轉(zhuǎn)移到母乳中，其他生物制劑，如維多珠單抗和烏司奴單抗，在母乳中濃度也是極低水平

。加上嬰兒腸道可能發(fā)生蛋白水解，生物制劑治療的IBD母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)對嬰兒免疫影響較小

。但生物制劑治療下的母乳喂養(yǎng)數(shù)據(jù)仍相對較少，也缺乏卡介苗接種不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，建議減毒活疫苗接種應(yīng)推遲6～12個月

。

考慮到疾病傳染的風(fēng)險，應(yīng)鼓勵I(lǐng)BD患者密切接觸家庭成員積極接種疫苗以預(yù)防患者受傳染病侵襲

。IBD患者如果希望前往高危國家或經(jīng)常環(huán)游世界，建議咨詢胃腸?？漆t(yī)師，專科醫(yī)師應(yīng)評估患者免疫狀況，并根據(jù)相應(yīng)地區(qū)流行病及WHO建議提供疫苗接種建議

。

4 小結(jié)

IBD患者與一般人群一樣面臨相同的疫苗可預(yù)防疾病的風(fēng)險，應(yīng)鼓勵所有患者合理規(guī)劃接種疫苗。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)參與到整個疫苗接種規(guī)劃過程，向IBD患者解釋疫苗接種的收益及可能發(fā)生的不良反應(yīng)。在診斷出疾病時應(yīng)整體檢查患者免疫狀況，如果患者對某些疫苗可預(yù)防的疾病缺乏免疫力，應(yīng)盡快接種疫苗，充分利用開始免疫抑制藥物之前或低劑量治療的時間窗口。在隨訪過程中記錄好患者的免疫信息，有條件情況下定期復(fù)查血清學(xué)抗體指標(biāo)。最后，隨著我國疫苗接種管理制度的完善及互聯(lián)網(wǎng)疫苗管理平臺的建立，IBD患者的疫苗接種與管理必能進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化、智能化。

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