楊冬

傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的方法主要是手術(shù)、化療和放療“三板斧”。在很多癌癥的治療過(guò)程中，這“三板斧”確實(shí)達(dá)到了不錯(cuò)的治療效果。很多早期癌癥，僅通過(guò)手術(shù)切除就可以被治愈，但對(duì)于大多數(shù)癌癥患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)后還可輔以化療或者放療，通過(guò)結(jié)合多種療法，實(shí)現(xiàn)較高治愈率或控制率。不過(guò)，對(duì)于某些特定惡性腫瘤以及一些晚期癌癥患者，傳統(tǒng)治療方法的治療效果并不能令人滿意。病人雖然進(jìn)行了各種治療，但是最終僅延長(zhǎng)了幾個(gè)月的壽命。因此，更有效的癌癥治療方法是目前生物醫(yī)學(xué)界持續(xù)探索的方向。

黑色素瘤是一種較為特殊的惡性腫瘤，它是一類起源于皮膚黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，一般認(rèn)為和紫外線照射有一定關(guān)系。很多黑色素瘤是從黑痣惡變過(guò)來(lái)的，這也往往給某些帶有較大較多黑痣的人士帶來(lái)長(zhǎng)久的心理壓力。這種腫瘤的一個(gè)特點(diǎn)是非常容易轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者的黑色素瘤還處于早期時(shí)，一般可以通過(guò)手術(shù)切除而治愈，但是一旦轉(zhuǎn)移（常轉(zhuǎn)移到腦部），患者就只有很短的預(yù)期壽命了。不過(guò)，醫(yī)學(xué)史上也有少量記錄顯示，某些晚期黑色素瘤病人會(huì)出現(xiàn)腫瘤自行消退的現(xiàn)象，說(shuō)明至少在這些病人體內(nèi)，免疫細(xì)胞在特定情況下是可以有效清除腫瘤細(xì)胞的。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界并沒(méi)有找到有效手段激發(fā)免疫細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫清除。

2015年，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷患有黑色素瘤，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他的腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肝臟和大腦。根據(jù)傳統(tǒng)認(rèn)知，卡特應(yīng)該已經(jīng)進(jìn)入生命的末期了。當(dāng)時(shí)，默沙東制藥公司剛剛研發(fā)出一種新藥——帕博利珠單克隆抗體（帕博利珠單抗），該藥物的作用是解除人體內(nèi)的一種免疫抑制機(jī)制，從而激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。帕博利珠單抗并不是萬(wàn)能抗癌藥物，它對(duì)黑色素瘤也就只有10%～20%的有效率。在卡特這個(gè)特定病例中，這種藥物顯然是非常成功的。通過(guò)藥物、手術(shù)和放療，最終卡特體內(nèi)的腫瘤完全消失了?？ㄌ刂钡浇衲赀€在世，再過(guò)幾個(gè)月就可以慶祝98歲生日了。

腫瘤治療領(lǐng)域的突破

帕博利珠單抗的誕生是腫瘤治療領(lǐng)域革命性的突破。與帕博利珠單抗差不多同期誕生的還有另一種抗體藥物——納武單抗。這兩種藥物都是抑制PD-1的治療型單克隆抗體。PD-1是在人體免疫細(xì)胞上表達(dá)的一類蛋白。這類蛋白可以和表達(dá)在人體其他細(xì)胞上的PD-L1和PD-L2蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致免疫抑制。這個(gè)機(jī)制在人體中非常重要，因?yàn)檫^(guò)度激活的免疫細(xì)胞同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。在正常情況下，免疫反應(yīng)必須被嚴(yán)格控制，而諸如PD-1之類的蛋白質(zhì)分子起著調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，所以被稱為“免疫檢查點(diǎn)”。

不過(guò)，這個(gè)機(jī)制也可以被腫瘤細(xì)胞利用。很多惡性腫瘤細(xì)胞的表面可以表達(dá)PD-L1，這樣就可以維持一個(gè)免疫抑制的環(huán)境，從而防止自己被免疫細(xì)胞殺死。帕博利珠單抗和納武單抗都能夠結(jié)合PD-1，并且抑制它的功能。這等于解除了腫瘤細(xì)胞抑制免疫的“武裝”，使免疫細(xì)胞恢復(fù)了攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。

最初，PD-1抗體藥物僅在治療黑色素瘤中取得了比較大的成功，后續(xù)研究表明，這種抗體對(duì)其他惡性腫瘤也有效果（比如腎癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、直腸癌等），因此其適用范圍不斷擴(kuò)大。不僅如此，目前除了上文介紹的兩種藥物外，全球各個(gè)制藥公司也推出了其他版本的針對(duì)PD-1或者PD-L1的單抗藥物，其中也包括多個(gè)中國(guó)制藥公司的產(chǎn)品。

除了PD-1，另一種重要的免疫檢查點(diǎn)是CTLA4。同樣，通過(guò)單克隆抗體抑制CTLA4也是一種有效的腫瘤治療方法。我們能否同時(shí)抑制這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)？這樣是否可以更好地達(dá)到激活免疫細(xì)胞的效果？

目前，臨床實(shí)驗(yàn)確實(shí)提供了一定的證據(jù)支持這個(gè)策略。比如，有初步研究表明，如果將抑制CTLA4的伊匹單抗與抑制PD-1的納武單抗并用有可能使晚期黑色素瘤患者獲得比單獨(dú)使用上述藥物更高的生存率。

構(gòu)建免疫細(xì)胞

除了通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)來(lái)激活免疫細(xì)胞外，是否能構(gòu)建一種免疫細(xì)胞直接攻擊癌細(xì)胞呢？在人體內(nèi)，T細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和免疫殺傷上發(fā)揮著核心作用。部分T細(xì)胞可以攻擊那些在細(xì)胞表面呈現(xiàn)非自身抗原的細(xì)胞。通常情況下，呈現(xiàn)這些抗原意味著細(xì)胞已經(jīng)被病毒感染（所以表面呈現(xiàn)來(lái)自病毒的抗原）。殺死這些細(xì)胞，人體就可以有效控制病毒感染。通過(guò)改造T細(xì)胞，我們也可以讓它們?yōu)橹委煇盒阅[瘤做出貢獻(xiàn)。

為了改造T細(xì)胞，科學(xué)家利用技術(shù)手段在T細(xì)胞表面表達(dá)了一個(gè)嵌合抗原受體（一種蛋白）。嵌合抗原受體是指該蛋白的細(xì)胞外部分是一個(gè)抗體的一部分，專門識(shí)別某個(gè)與癌細(xì)胞相關(guān)的抗原，而其細(xì)胞內(nèi)的部分是一個(gè)特定的用來(lái)激活T細(xì)胞的蛋白結(jié)構(gòu)。那么，當(dāng)這個(gè)T細(xì)胞的嵌合抗原受體發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞并且與其表面的抗原結(jié)合后，它就會(huì)被激活并且殺死該癌細(xì)胞。除了直接殺傷外，這個(gè)T細(xì)胞還可以通過(guò)釋放細(xì)胞因子激活腫瘤附近的其他免疫細(xì)胞，從而產(chǎn)生更為廣泛的效果。通過(guò)這種改造，科學(xué)家就能專門“制作”一個(gè)針對(duì)特定癌癥的免疫細(xì)胞。這種細(xì)胞叫作CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞。

CAR-T技術(shù)目前在治療特定惡性腫瘤疾病中已經(jīng)取得了初步成功。目前這方面的主要進(jìn)展都是針對(duì)來(lái)自血液的惡性腫瘤的。大部分CAR-T技術(shù)利用能識(shí)別CD19的抗體作為其嵌合抗原受體的細(xì)胞外部分。CD19是一種廣泛表達(dá)于大多數(shù)B細(xì)胞、惡性B細(xì)胞的白細(xì)胞分化抗原，在某些淋巴瘤和白血病的腫瘤細(xì)胞的表面上有大量表達(dá)。所以，識(shí)別CD19的CAR-T細(xì)胞可以有針對(duì)性地攻擊這些腫瘤細(xì)胞。2021年，我國(guó)的醫(yī)療人員利用阿基侖賽注射液成功治療淋巴瘤。阿基侖賽注射液的有效成分就是能識(shí)別CD19的CAR-T細(xì)胞，是復(fù)星凱特公司從美國(guó)制藥公司吉利德引進(jìn)的技術(shù)，并且在國(guó)內(nèi)本地化生產(chǎn)的藥物，也是中國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的CAR-T藥物。國(guó)際上的治療經(jīng)驗(yàn)表明，CAR-T藥物對(duì)于治療白血病和特定的淋巴瘤效果非常好，有效率達(dá)到80%以上，而且對(duì)于某些淋巴瘤患者可以實(shí)現(xiàn)近一半的長(zhǎng)期生存率。但是，這項(xiàng)技術(shù)目前最大的限制因素是極其高昂的價(jià)格。由于CAR-T細(xì)胞必須利用病人的免疫細(xì)胞進(jìn)行單獨(dú)制備，所以無(wú)法像其他藥物（包括抗體藥物）那樣由制藥公司預(yù)先生產(chǎn)，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本非常高。我國(guó)本地化生產(chǎn)的阿基侖賽，一次治療費(fèi)用為120萬(wàn)元，顯然不是大多數(shù)人可以接受的。

那么，是否可以將CAR-T技術(shù)與免疫檢查點(diǎn)抑制結(jié)合起來(lái)使用呢？如果這個(gè)方法可行，一方面可以通過(guò)CAR-T細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面則通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)來(lái)防止免疫細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞抑制。這樣是否可以獲得更好的治療效果呢？現(xiàn)在，研究者提出的一個(gè)思路是，通過(guò)進(jìn)一步改造CAR-T細(xì)胞，使之可以自行分泌PD-1抗體，但這方面的研究目前尚處于探索階段。

利用免疫系統(tǒng)治療惡性腫瘤有一個(gè)重要的潛在優(yōu)點(diǎn)——免疫系統(tǒng)具有“記憶力”，即免疫記憶。當(dāng)人體產(chǎn)生對(duì)腫瘤的免疫后，無(wú)論是通過(guò)解除免疫檢查點(diǎn)的抑制還是通過(guò)引入CAR-T細(xì)胞，體內(nèi)都有可能產(chǎn)生針對(duì)特定腫瘤抗原的記憶細(xì)胞。這與人們患過(guò)某些傳染病后會(huì)長(zhǎng)期具有對(duì)該病的免疫力是一個(gè)道理。所以，使用免疫療法進(jìn)行治療的晚期惡性腫瘤病人，有可能形成長(zhǎng)期的針對(duì)該腫瘤的免疫力，長(zhǎng)期控制惡性腫瘤，從而達(dá)到“治愈”的效果。美國(guó)前總統(tǒng)卡特的病例可能就屬于這個(gè)范疇。這是免疫療法相對(duì)化療或者其他靶向藥物的一個(gè)重大優(yōu)勢(shì)。

針對(duì)腫瘤的免疫療法前景廣闊，但是完全展示它的潛力還需要解決一些關(guān)鍵問(wèn)題。首先，目前免疫療法適用的惡性腫瘤范圍有限。其次，免疫療法的價(jià)格比較高，CAR-T藥物可謂“天價(jià)”，抑制免疫檢查點(diǎn)的抗體藥物同樣非常昂貴。最后，這些療法在很多情況下有效率并不高，比如很多利用PD-1抗體的臨床實(shí)驗(yàn)的有效率僅為10%左右。另外，有很多腫瘤最后也會(huì)對(duì)此類療法產(chǎn)生抗藥性。所以，降低價(jià)格，提高有效率和適用范圍以及克服抗藥性都是目前免疫療法研究領(lǐng)域的主要著眼點(diǎn)。