王新芳 牟 芬 陜 潔 李文博

（昌吉學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院 新疆 昌吉 831100）

化學(xué)是一門以實驗為基礎(chǔ)的學(xué)科，對于大學(xué)化學(xué)的教學(xué)不僅需要學(xué)生掌握物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、組成以及性質(zhì)，還應(yīng)該通過大學(xué)化學(xué)實驗培養(yǎng)學(xué)生實際動手操作能力、創(chuàng)新性思維和嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度，以提高學(xué)生的綜合素質(zhì)［1］。大學(xué)“有機化學(xué)實驗”是“有機化學(xué)”教學(xué)的重要組成部分，是一門獨立的基礎(chǔ)實驗課。用單一的教學(xué)方法講授基本的實驗課程內(nèi)容會讓學(xué)生覺得枯燥無味，不能集中精力參與到實驗中去，進而大大降低了學(xué)習(xí)效率，無法達到培養(yǎng)學(xué)生主觀能動性和實際動手操作能力的教學(xué)目標。因此，在有機化學(xué)實驗教學(xué)中有必要增加一些創(chuàng)新性且能激發(fā)學(xué)生興趣的實驗。本文推薦的縮合反應(yīng)具有操作步驟簡單、反應(yīng)機理易懂、產(chǎn)物的產(chǎn)率與純度高等優(yōu)點，能夠較好地滿足學(xué)生實驗在難度和時間上的要求。另外，該方法合成的化合物的結(jié)構(gòu)具有較明顯的波譜特征，可以促使學(xué)生進一步認識波譜學(xué)，利用波譜學(xué)開展有機化合物的結(jié)構(gòu)鑒定［2］。

苯并咪唑類（benzimidazoles，BMZs）化合物是由苯環(huán)與咪唑環(huán)融合而成的具有多種生物活性的雜環(huán)化合物。因結(jié)構(gòu)中含有兩個N原子，可以與生物體的酶、與受體等形成氫鍵，還可以與過渡金屬等發(fā)生配位和π-π相互作用，等［3-4］。因此苯并咪唑類化合物的化學(xué)和藥理學(xué)一直是藥物化學(xué)研究的熱點，并且苯并咪唑是醫(yī)藥、化工和材料化學(xué)領(lǐng)域的重要中間體［5］，其衍生物具有良好的生物活性，含苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的物質(zhì)具有抗癌［6-8］、消炎抗菌［9］、抗結(jié)核［10］、抗病毒［11］、鎮(zhèn)痛［12］、抗糖尿?。?3］、殺菌［14-15］、殺蟲［16-17］等作用，正因為苯并咪唑類化合物具有如此多的用途，合成這類化合物的方法層出不窮并且有很多綜述從不同角度對這些方法進行了分類論述。

1 實驗原理

本文報道了3，4-二氨基苯甲酸和羥基乙酸在4 mol/L的鹽酸催化下加熱回流獲得2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的反應(yīng)，該反應(yīng)具有時間短、反應(yīng)步驟簡單，副產(chǎn)物少，目標化合物的產(chǎn)率和純度高的特點。因此，本實驗可作為一個大學(xué)有機化學(xué)教學(xué)實驗。目標產(chǎn)物合成反應(yīng)方程如圖1所示：

圖1 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的合成路線

我們提出了一個可能的反應(yīng)機理關(guān)于在鹽酸催化下制備化合物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（如圖2），羥基乙酸奪取鹽酸中質(zhì)子氫形成質(zhì)子化羧酸，3，4-二氨基苯甲酸的N具有孤單電子作為親核試劑進攻羰基碳形成新的钅羊鹽，質(zhì)子H從氨基遷移至-OH上，然后脫水一份子的水，分子內(nèi)的另一氨基作為親核試劑進攻羰基碳，得到五員狀結(jié)構(gòu)的氨基正離子，質(zhì)子離去得到以四面體結(jié)構(gòu)中間體，在酸性條件下奪取氫形成钅羊鹽，脫去一份子的水及氫質(zhì)子從而形成碳氮雙鍵，得到最終目標產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸，見圖2。

圖2 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的合成機理

2 試劑與儀器

2.1 試劑

3，4-二氨基苯甲酸、羥基乙酸、鹽酸、乙腈、蒸餾水。

2.2 儀器

Brucker Equinox 55 FT-IR紅外光譜儀（KBr壓片法）、INOVA-400核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標）、日本Yanaco MP-S3熔點儀、紫外燈、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、恒溫干燥箱、電子天平、攪拌磁子、100mL圓底燒瓶、溫度計、布氏漏斗、抽濾瓶、真空泵、展開槽、層析板、毛細管。

3 實驗步驟

3.1 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的制備

將3，4-二氨基苯甲酸（1.52 g，10 mmol），羥基乙酸（1.52 g，20 mmol）和鹽酸（4 M，30 mL）加入100 mL燒瓶中攪拌10分鐘，然后加熱回流反應(yīng)6 h；混合溶液冷卻至室溫后得到灰色沉淀，靜置，抽濾；固體粗產(chǎn)品用20 mL蒸餾水淋洗兩次，室溫再減壓旋蒸除水。最后用20 mL乙腈淋洗三次，置于恒溫干燥箱中干燥，即可得到淺灰色粉末狀固體。恒溫干燥后稱重并計算產(chǎn)率。用核磁共振譜和紅外光譜表征其結(jié)構(gòu)（圖3和圖4）。

目標產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（2-（hydroxymethyl）-1H-benzo［d］imidazole-5-carboxylic acid）的產(chǎn)率：64%。波譜數(shù)據(jù)如下：

紅外光譜分析IR（KBr壓片，cm-1）：3384 s，3006 s，2967 s，2885 s，2818 s，2753 s，2589 m，1920 w，1810 w，1680 s，1635 m，1615 m，1582 m，1510 m，1455 m，1436 s，1376 w，1345 m，1313 s，1248 m，1220 m，1193 m，1126 w，1079 m，1016 w，969 w，927 w，908 w，839 m，813 m，795 w，769 m，743 w，697 w，676 w，638 w，602 w.

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：5.007（s，2H，CH2），6.578（m，1H，OH），7.829（d，J=8.8Hz，1H，Ar-7），8.063（dd，J=1.6，1.6 Hz，1H，Ar-6），8.254（s，1H，Ar-4），13.326（s，1H，NH），14.673（s，1H，COOH）.

3.2 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸熔點測試步驟

將目標產(chǎn)物樣品填充在毛細管中，樣品高度3mm—4mm，反復(fù)敲打，并壓實，確保樣品無氣泡；選定熔點儀的起始溫度為260℃，終止溫度為315℃，按照8℃/min以及2℃/min的升溫程序進行試驗并測定，得到樣品的初熔點和終熔點。

目標產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（2-（hydroxymethyl）-1H-benzo［d］imidazole-5-carboxylic acid）的熔點：321℃—323℃。

4 結(jié)果與討論

4.1 譜學(xué)分析

在目標產(chǎn)物的IR譜中（如圖3），在3384 cm-1出現(xiàn)了N-H伸縮振動吸收峰，1680 cm-1出現(xiàn)了C=N的伸縮振動吸收峰，出現(xiàn)了1313 cm-1羧基的C=O特征吸收峰，1582，1510，1455，1436cm-1吸收峰歸屬為咪唑環(huán)和苯環(huán)骨架的特征吸收振動峰，這些峰位可以確定目標化合物成功合成。

圖3 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的IR

在目標產(chǎn)物的1H-NMR譜中（如圖4），在δ 7.80ppm—8.30ppm出現(xiàn)芳環(huán)上的H質(zhì)子化學(xué)位移信號，呈現(xiàn)出多重峰，在δ 6.57 ppm左右出現(xiàn)羥基H質(zhì)子的化學(xué)位移信號并以單峰形式出現(xiàn)。氨基H化學(xué)位移在δ 13.32 ppm左右以單峰的形式出現(xiàn)，亞甲基H化學(xué)位移在δ 5.00 ppm左右以單峰的形式出現(xiàn)，苯環(huán)上的羧基H的化學(xué)位移在δ 14.67 ppm處以單峰的形式出現(xiàn)。

圖4 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的1H-NMR

4.2 實驗中的其他事項

（1）實驗預(yù)習(xí)階段，可適當(dāng)安排學(xué)生查閱相關(guān)文獻資料，了解其結(jié)構(gòu)、合成方法和應(yīng)用情況，要求學(xué)生自主分析文獻中各種合成路線優(yōu)缺點，這樣既能拓展相關(guān)知識背景，又能激發(fā)學(xué)生的實驗興趣。此外，教師可以布置課外思考題，提高學(xué)生的實驗創(chuàng)新能力。

（2）本實驗機理設(shè)計縮合反應(yīng)，有助于加深和鞏固學(xué)生對基礎(chǔ)有機化學(xué)理論知識的理解和應(yīng)用。實驗內(nèi)容豐富，包括熱回流反應(yīng)、低溫控溫、減壓抽濾、洗滌和干燥、薄層色譜監(jiān)測跟蹤、熔點測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的解析，等。

（3）本實驗路線成熟，反應(yīng)設(shè)備簡單，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)物直接用洗滌干燥純化處理即得，收率較高。

（4）本實驗以3，4-二氨基苯甲酸和羥基乙酸為原料，完成全部內(nèi)容大約需要6 h。化合物結(jié)構(gòu)檢測部分（包括薄層色譜監(jiān)測、熔點測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的測試與解析）可根據(jù)實驗具體教學(xué)條件和實驗學(xué)時情況進行合理調(diào)整。

（5）本實驗可以分為兩次完成，第一次實驗講解實驗內(nèi)容及要求，制備2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸，第二次實驗?zāi)繕水a(chǎn)物的確定：熔點測定、紅外光譜和核磁共振表征及圖譜分析。

4.3 教學(xué)效果及反思

該實驗以小組或個人為單位均可進行操作。通過對教學(xué)效果觀察，該實驗具有如下優(yōu)點：

（1）該實驗設(shè)計源于真實科研結(jié)果，所以學(xué)生對實驗具有高度的熱情；實驗的實施和結(jié)果分析都能鍛煉學(xué)生綜合實驗?zāi)芰头治瞿芰?，激發(fā)學(xué)生主動去探究問題和解決問題。

（2）實驗前后化合物的顏色明顯不同，拉近學(xué)生對化學(xué)物質(zhì)的距離感，給學(xué)生帶來一定的神秘感，增進其學(xué)習(xí)和實驗的熱情，也調(diào)動了學(xué)生的積極性，潛移默化地掌握基礎(chǔ)知識。

（3）具體實驗裝置、大型儀器，均可在實驗教師的指導(dǎo)下操作，學(xué)生可以在具體的操作過程中消除科研與現(xiàn)實之間的隔閡，在鞏固基礎(chǔ)知識的同時獲得成就感，增進學(xué)生對科研的認識及激發(fā)學(xué)生從事科研工作的熱情。

5 結(jié)論

該實驗適合于常量、半微量和微量級進行反應(yīng)，具有原料廉價、易得、低毒；操作簡單；裝置簡單；實驗現(xiàn)象明顯；后處理簡單和產(chǎn)率高等特點。整個實驗過程需要4h—6h，符合有機化學(xué)實驗的基本要求。盡管對有些底物反應(yīng)時間太長，該合成反應(yīng)因為沒有使用重金屬催化劑而具有一定優(yōu)越性。