袁小佳，李小圳，徐彧，楊燕，劉蕾，王偉濤，趙思敏，杜豐夷，鐘利群，陳正光*，趙天佐

作者單位：1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院放射科，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700

梅尼埃病是一種以內(nèi)淋巴積水為主要病理特征的內(nèi)耳病，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽力下降、耳鳴和耳悶脹感。2020版梅尼埃病指南統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率約50～200/10萬，40～60歲高發(fā)，女性高于男性[1]。臨床上其眩暈常反復(fù)發(fā)作，且聽力損失進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響患者工作和生活。目前梅尼埃病的診斷主要依靠臨床癥狀，磁共振內(nèi)耳釓造影可顯示內(nèi)淋巴積水以輔助診斷，但梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。影像學(xué)研究提示內(nèi)淋巴積水與聽覺癥狀和聽覺生理紊亂之間存在關(guān)系，但梅尼埃病相關(guān)眩暈的生理機(jī)制尚未出現(xiàn)[2-4]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)因無創(chuàng)性及實(shí)時(shí)性等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為研究腦機(jī)制及功能改變的重要手段。目前國內(nèi)外對梅尼埃病的腦功能研究少見報(bào)道，李小圳等[5]報(bào)道了梅尼埃病以海馬為種子點(diǎn)的腦功能連接改變。Brandt等[6]研究顯示丘腦是多感覺前庭功能的綜合樞紐；多項(xiàng)前庭疾病的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究報(bào)道了丘腦為種子點(diǎn)的功能連接的異常[7-8]。故本研究采用丘腦為種子點(diǎn)對梅尼埃病患者進(jìn)行全腦功能連接分析，并采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)研究梅尼埃病患者局部腦區(qū)功能特征，進(jìn)一步探索梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制，以期為梅尼埃病的臨床診療提供更多信息。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2018年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科并確診梅尼埃病患者12例；選取健康對照12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《梅尼埃病臨床診斷和治療指南》，并處于梅尼埃病發(fā)作期，即初次發(fā)作24 h內(nèi)，再發(fā)48 h內(nèi)；(2)年齡25～70歲，性別不限，右利手。健康對照入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)無暈動(dòng)癥及其他頭暈相關(guān)病史；(2)年齡25～70歲，性別不限，右利手。受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《血管源性頭暈／眩暈診療中國專家共識(shí)》，合并腦血管疾病、頸椎病及其他疾病所致的眩暈；(2)合并精神疾病或不能配合檢查；(3) MRI掃描禁忌證。所有受試者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：DZMEC-KY-2017-58)。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采用西門子Verio 3.0 T MRI 掃描儀32 通道頭線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，囑受試者掃描期間保持清醒、閉目、不要頭動(dòng)、平穩(wěn)呼吸。首先行常規(guī)磁共振T1WI、T2WI平掃，對頭部未發(fā)現(xiàn)異常信號者進(jìn)行rs-fMRI掃描。采用梯度回波平面成像序列進(jìn)行rs-fMRI采集，掃描參數(shù)：TR=2000 ms，TE=30 ms，層厚3.5 mm，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，體素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，連續(xù)掃描層數(shù)30。采集180個(gè)時(shí)間點(diǎn)，翻轉(zhuǎn)角90°。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于矩陣實(shí)驗(yàn)室(matrix laboratory，MATLAB)平臺(tái)運(yùn)行，采用靜息態(tài)腦功能磁共振數(shù)據(jù)分析工具(Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit plus V1.24, REST-plus V1.24)。去除掃描的前5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、半寬高6 高斯平滑(ReHo 分析前不進(jìn)行平滑)，去線性漂移，濾波(0.01～0.08 Hz)；去除頭動(dòng)、白質(zhì)及腦脊液信號等協(xié)變量的影響；去除平移超過3.0 mm 或者旋轉(zhuǎn)角度超過3°的數(shù)據(jù)，本研究無被試被去除。

1.4 功能連接和ReHo分析

基于Rest-plus，以雙側(cè)丘腦為種子點(diǎn)進(jìn)行全腦功能連接分析[6]；分別用肯德爾一致系數(shù)(the Kendall′s coefficient concordace，KCC)和相干性(coherence，Cohe)兩種方法計(jì)算KCC-ReHo 及Cohe-ReHo,經(jīng)過全腦平均化、高斯平滑和FisherZ變換，獲得smReHo 和szReHo進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 25.0對臨床基本資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以xˉ±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用rs-fMRI Data Analysis Toolkit plus及REST-plus對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用AlphaSim 校正，單個(gè)體素校正前P＜0.001，校正后P＜0.05，應(yīng)用蒙特利爾坐標(biāo)系和解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記模板對差異腦區(qū)進(jìn)行坐標(biāo)定位和識(shí)別。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

梅尼埃病患者組12例，其中男5例，女7例，年齡27～66 (52.08±11.68)歲，12例均處于再發(fā)發(fā)作期，病程0.5～15 (5.34±1.70)年；按性別和年齡匹配健康對照組12例，男5例，女7例，年齡28～68 (48.92±13.71)歲。兩組被試性別分布一致，年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.61，P=0.55)。

2.2 梅尼埃病患者組與正常對照組全腦功能連接比較結(jié)果

梅尼埃病患者組右側(cè)丘腦與右側(cè)額下回功能連接增強(qiáng)(t=4.58),蒙特利爾坐標(biāo)系峰值點(diǎn)坐標(biāo)為(36,27,0)，體素為52。其他腦區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。梅尼埃病患者與對照組相比功能連接差異腦區(qū)見圖1。

圖1 梅尼埃病患者與對照組相比功能連接差異腦區(qū)。彩色條表示t值大小。紅色代表功能連接增強(qiáng)區(qū)域，藍(lán)色代表功能連接減低區(qū)域。Fig.1 Alteration of functional connectivity in Ménière disease patients compared with healthy control group. The color bar representstvalue. The warm colors represent increased connectivity and cool colors represent decreased connectivity.

2.3 梅尼埃病患者組與健康對照組ReHo比較結(jié)果

梅尼埃病患者組KCC-ReHo增高的腦區(qū)主要位于左側(cè)顳下回，減低的腦區(qū)主要位于右側(cè)額上回,詳見表1 和圖2；Cohe-Reho 增高的腦區(qū)主要位于右側(cè)小腦、左側(cè)顳下回，減低的腦區(qū)主要位于右側(cè)額上回、右頂上回、雙側(cè)楔前葉，詳見表1和圖3。

圖2 梅尼埃病患者與對照組相比KCC?ReHo差異腦區(qū)。下方為t值進(jìn)度條；紅色代表ReHo增高區(qū)域，藍(lán)色代表ReHo降低區(qū)域。Fig.2 Changes of KCC?ReHo values in Ménière disease patients compared with healthy controls. The color bar representstvalue. The worm colors indicated higher ReHo and the cool colors indicated lower ReHo.

圖3 梅尼埃病患者與對照組相比Cohe?ReHo差異腦區(qū)。下方為t值進(jìn)度條；紅色代表ReHo增高區(qū)域，藍(lán)色代表ReHo降低區(qū)域。Fig.3 Changes of KCC?ReHo values in Ménière disease patients compared with healthy controls. The color bar representstvalue. The worm colors indicated higher ReHo and the cool colors indicated lower ReHo.

表1 梅尼埃病發(fā)作期患者與健康組對比局部一致性差異腦區(qū)Tab.1 Differences in ReHo values compared Ménière disease patients with healthy controls

3 討論

本研究通過靜息態(tài)功能磁共振成像探討梅尼埃病患者腦功能活動(dòng)變化，首次發(fā)現(xiàn)了梅尼埃病患者丘腦與右側(cè)額下回功能連接的增強(qiáng)；并采用ReHo方法分析梅尼埃病患者局部腦自發(fā)活動(dòng)變化，首次發(fā)現(xiàn)其ReHo值顯著性增高的部位主要分布在右側(cè)小腦、左側(cè)顳下回，ReHo 值顯著減低的腦區(qū)主要位于右側(cè)額上回、右頂上回、右側(cè)楔前葉；提示這些腦區(qū)可能與梅尼埃發(fā)病中樞機(jī)制相關(guān)，可能是梅尼埃病的特征性影像學(xué)生物標(biāo)記物，為梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制的深入研究提供客觀的影像學(xué)數(shù)據(jù)支持，并為臨床診療提供更多信息。

3.1 腦功能連接變化

rs-fMRI 可基于血氧依賴水平評價(jià)安靜狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)功能的狀態(tài)，功能連接是其重要評價(jià)方法之一。李小圳等[5]以海馬為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)海馬與右側(cè)小腦的功能連接減弱，與右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回、額上回、枕中回及右側(cè)顳中回功能連接增強(qiáng)，提示梅尼埃發(fā)病與前庭功能異常相關(guān)。丘腦將前庭信息傳遞到多感覺皮層區(qū)域的雙側(cè)網(wǎng)絡(luò)并具有右側(cè)優(yōu)勢[9-10]，在視性眩暈、前庭神經(jīng)炎和前庭偏頭痛等研究中均發(fā)現(xiàn)了丘腦相關(guān)功能連接的異常[7-8,11]。本研究采用雙側(cè)丘腦分別作為種子點(diǎn)研究其相關(guān)的功能連接變化，發(fā)現(xiàn)了右側(cè)丘腦和右側(cè)額下回功能連接的增強(qiáng)。研究顯示額下回對復(fù)雜反應(yīng)的抑制至關(guān)重要，其功能連接的異常在前庭疾病及焦慮抑郁患者中均有報(bào)道，且前庭系統(tǒng)異常和焦慮相互作用[12-13]，故本研究丘腦與額下回連接增強(qiáng)可能與前庭皮層網(wǎng)絡(luò)及發(fā)作期患者較強(qiáng)的情緒波動(dòng)相關(guān)。

3.2 ReHo值改變的生理意義

ReHo 通過計(jì)算每個(gè)體素與相鄰體素時(shí)間序列上的一致性，反映特定腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的同步程度，間接提示局部腦區(qū)的異?；顒?dòng)[14]。目前常被用來揭示疾病的神經(jīng)生理機(jī)制，Li 等[15]的研究報(bào)道了無先兆偏頭痛患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變，提示ReHo 的改變具有一定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Ji等[16]的研究提示了ReHo對疾病診斷及分型的敏感性。本研究將ReHo用于梅尼埃病發(fā)病機(jī)制的探索尚屬首次報(bào)道。

小腦作為運(yùn)動(dòng)控制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，同時(shí)是前庭信號傳導(dǎo)通路的重要組成部分。李小圳等[5]的研究報(bào)道了梅尼埃病患者小腦相關(guān)功能連接的減弱；另外，在持續(xù)性姿勢-感知性頭暈患者中也報(bào)道了小腦體積及相關(guān)功能連接的改變[17-18]，提示了小腦在前庭疾病中的重要調(diào)節(jié)作用，我們的研究發(fā)現(xiàn)了梅尼埃病患者小腦局部ReHo 值增高，可能與梅尼埃病發(fā)病時(shí)前庭系統(tǒng)異常相關(guān)。

顳下回作為視覺加工的更高級區(qū)域，同時(shí)參與高級認(rèn)知功能[19]。最近研究報(bào)道了前庭偏頭痛患者顳下回結(jié)構(gòu)及功能連接的異常，顳下回相關(guān)功能連接的改變也見于持續(xù)姿勢性眩暈患者，提示顳下回可能參與多種前庭疾病的發(fā)病[18,20]。另有研究報(bào)道顳下回介導(dǎo)創(chuàng)傷患者的前庭功能喪失和失衡[21]。前庭疾病患者常表現(xiàn)出視覺依賴，這種視覺依賴被認(rèn)為是前庭功能受損時(shí)一種積極的補(bǔ)償機(jī)制；前庭偏頭痛和前庭神經(jīng)炎患者均表現(xiàn)出前庭-視覺相互作用的異常[22-23]。綜上所述，我們推測梅尼埃病顳下回ReHo值的增高，可能與梅尼埃病發(fā)作期前庭系統(tǒng)異常時(shí)的視覺補(bǔ)償相關(guān)。

額上回是涉及運(yùn)動(dòng)、工作記憶、靜息狀態(tài)和認(rèn)知控制的重要區(qū)域；楔前葉在視覺空間處理和情景記憶檢索的高度整合中發(fā)揮核心作用，同時(shí)是多感覺前庭皮層網(wǎng)絡(luò)的一部分；多項(xiàng)研究報(bào)道了額上回存在連接頂上回、楔前葉的神經(jīng)纖維束，提示額上回和頂上回、楔前葉功能上存在聯(lián)系[24-26]。李小圳等[5]的研究也報(bào)道了梅尼埃病患者楔前葉和額上回功能連接的增強(qiáng)，但未進(jìn)行局部活動(dòng)ReHo的評價(jià)，由于種子點(diǎn)選取的不同及研究方法的差別等因素，異常腦區(qū)與本研究并不完全一致。持續(xù)性姿勢-感知性頭暈患者fMRI研究中報(bào)道了楔葉、楔前葉ReHo值的降低及相關(guān)的功能連接改變[27]；前庭偏頭痛患者fMRI 研究報(bào)道了顳下回、顳中回和額上回相關(guān)功能連接的改變[20]?？傮w而言，不同前庭疾病各腦區(qū)功能活動(dòng)改變既有相同點(diǎn)又具有一定特異性。我們的研究發(fā)現(xiàn)了梅尼埃病患者小腦、顳下回、楔前葉和額上回存在ReHo值異常改變，提示這些腦區(qū)可能是梅尼埃病發(fā)病相關(guān)的重要病理腦區(qū)。

3.3 Cohe-ReHo與KCC-ReHo比較

目前ReHo 研究較多使用KCC 來測量，KCC 是基于時(shí)間序列的時(shí)間信息，如果時(shí)間序列之間存在時(shí)滯，KCC 值也會(huì)降低。相干性是一種頻域同步測量方法，對時(shí)間序列的相位變化不敏感，部分研究認(rèn)為當(dāng)不同大腦區(qū)域的相位差變化很大時(shí)，相干性對ReHo評價(jià)更合適[28]。Liu 等[29]對Cohe-ReHo 與KCC-ReHo 的研究發(fā)現(xiàn)，Cohe-ReHo 對不同條件和不同群體之間自發(fā)活動(dòng)的差異更敏感，并認(rèn)為是因?yàn)橄喔尚苑治龇椒ú灰资軙r(shí)相延遲干擾。Zhu等[30]研究中認(rèn)為KCC-ReHo對異常腦區(qū)顯示更為敏感，但目前缺乏指標(biāo)對其結(jié)果進(jìn)行特異性評價(jià)。我們的研究用這兩種方法同時(shí)對梅尼埃病患者ReHo 進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)了Cohe 較KCC 對ReHo 變化更敏感，為了在個(gè)體差異的基礎(chǔ)上顯示梅尼埃病更多特性，對兩種方法的結(jié)果均進(jìn)行了報(bào)道。

本研究雖然樣本量較小，但嚴(yán)格執(zhí)行病例診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)，保證樣本的同質(zhì)性；且選取性別、年齡與患者組相匹配的健康受試者為對照組，減少性別年齡差異對結(jié)果的影響；本研究為小樣本量的探索性研究，以后將擴(kuò)大樣本量、根據(jù)病情細(xì)化分組，對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步分析及驗(yàn)證，以期建立梅尼埃病特異性影像學(xué)生物標(biāo)記物。

總之，目前針對梅尼埃病靜息態(tài)腦功能活動(dòng)的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)了梅尼埃病患者靜息狀態(tài)下右側(cè)丘腦與右顳下回的功能連接改變，右側(cè)小腦、左側(cè)顳下回、右側(cè)額上回、右頂上回和雙側(cè)楔前葉神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)一致性改變，這些腦區(qū)的異常可能與前庭系統(tǒng)異常及視覺補(bǔ)償相關(guān)，并可能是梅尼埃病的中樞神經(jīng)病理基礎(chǔ)，為梅尼埃病發(fā)病機(jī)制的探索及臨床診療提供更多影像學(xué)數(shù)據(jù)支持。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。