焦海濤

內(nèi)容摘要：罕見(jiàn)病藥品因投資大、研發(fā)難、需求少而一度較少得到藥企關(guān)注，因而被稱(chēng)為“孤兒藥”。美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)通過(guò)制定專(zhuān)門(mén)立法來(lái)激勵(lì)企業(yè)投入孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)，其中最有力的措施是市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度，即某種藥品一旦被認(rèn)定為孤兒藥，藥企便獲得了一定時(shí)期的市場(chǎng)獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可視為一種法定壟斷，它大大降低了企業(yè)的后顧之憂(yōu)，使得更多的孤兒藥被開(kāi)發(fā)出來(lái)。不過(guò)，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度在實(shí)踐中也容易被濫用，進(jìn)而導(dǎo)致孤兒藥超高定價(jià)、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)重復(fù)獲得、制藥企業(yè)利潤(rùn)驚人等一系列問(wèn)題。我國(guó)孤兒藥產(chǎn)業(yè)還處于起步階段，需要在立法中引入市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度以發(fā)揮其激勵(lì)作用，但同時(shí)要建立孤兒藥價(jià)格干預(yù)機(jī)制，合理設(shè)置孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)授予條件，為市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)設(shè)置例外，并在實(shí)踐中允許根據(jù)市場(chǎng)情況變化適時(shí)調(diào)整市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)期間。

關(guān)鍵詞：罕見(jiàn)病 孤兒藥 孤兒藥立法市場(chǎng) 獨(dú)占權(quán) 法定壟斷 法律限制

中圖分類(lèi)號(hào)：D912.29 ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ??文章編號(hào)：1674-4039-（2022）05-0153-166

罕見(jiàn)?。╮are diseases）是國(guó)際公認(rèn)的一個(gè)概念，但因患者人數(shù)少、患病率低而較少得到社會(huì)關(guān)注。2014年風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)賽”讓人們認(rèn)識(shí)了“漸凍癥”這種罕見(jiàn)病，而這只是全球預(yù)估的7000種〔1〕罕見(jiàn)病中的一種。罕見(jiàn)病患者面臨各種各樣的救治難題，但最主要的是找不到可以醫(yī)治的藥物，因?yàn)楹币?jiàn)病藥品需求量少，大多企業(yè)一般不愿研發(fā)和生產(chǎn)。在保護(hù)罕見(jiàn)病患者利益方面，首當(dāng)其沖的就是確保罕見(jiàn)病藥品的市場(chǎng)供應(yīng)。企業(yè)均是追求商業(yè)利益的主體，如果投資罕見(jiàn)病藥品無(wú)法獲得足夠回報(bào)，它們便回避進(jìn)入這一領(lǐng)域。這使得罕見(jiàn)病藥品在市場(chǎng)上十分稀少。在醫(yī)學(xué)界，這些缺乏投資人資助的藥物被形象地稱(chēng)為“孤兒”，罕見(jiàn)病藥品因此也被稱(chēng)為“孤兒藥”。解決罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)問(wèn)題離不開(kāi)立法推進(jìn)，即需要在法律上消除企業(yè)的后顧之憂(yōu)，確保企業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)孤兒藥能夠得到足夠的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，其中最為重要的一項(xiàng)制度便是“市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)”。

一、罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)的立法保障

2021年末醫(yī)保談判中的“靈魂砍價(jià)”事件，讓人們對(duì)罕見(jiàn)病藥品有所關(guān)注。這次談判使得7種罕見(jiàn)病藥品被納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，其中包括治療罕見(jiàn)病“脊髓性肌萎縮癥”（SMA）的諾西那生鈉注射液—該注射液進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)時(shí)，曾屬于每支近70萬(wàn)元的“天價(jià)藥”。該藥的談判過(guò)程異常艱難，全程持續(xù)了一個(gè)半小時(shí)，企業(yè)代表八次離席商談報(bào)價(jià)。國(guó)家醫(yī)保局談判代表張勁妮不斷希望企業(yè)“拿出更有誠(chéng)意的報(bào)價(jià)”“再努努力”，并在談判中表示“眼淚都快掉下來(lái)了”，最終，藥品成交價(jià)從企業(yè)最初報(bào)價(jià)的每支53680元降到了最后的33000元。〔2〕

之所以要將罕見(jiàn)病藥品納入基本醫(yī)保藥品目錄，是因?yàn)橐坏┻M(jìn)入基本醫(yī)保統(tǒng)籌，罕見(jiàn)病患者的大部分用藥成本就可由國(guó)家醫(yī)保基金承擔(dān)，這背后反映的是罕見(jiàn)病患者用藥難、用藥貴的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。目前，罕見(jiàn)病患者面臨的最大治療難題有兩個(gè)：一是藥品少；二是藥品貴。兩個(gè)問(wèn)題又密切相關(guān)、因果相承。由于不是常見(jiàn)病，藥品研發(fā)難度大，加上患者人數(shù)少、藥品需求有限，大多企業(yè)不愿資助或投入罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)和生產(chǎn)。數(shù)量少本身就會(huì)導(dǎo)致價(jià)格貴，加上需求有限，企業(yè)也需要通過(guò)高價(jià)來(lái)迅速收回成本。

如果沒(méi)有國(guó)家層面的支持措施來(lái)提高罕見(jiàn)病藥品的市場(chǎng)供應(yīng)并降低藥價(jià)，或者在藥價(jià)高昂的情況下沒(méi)有一定的費(fèi)用分擔(dān)機(jī)制，大多罕見(jiàn)病患者就會(huì)難以獲得治療機(jī)會(huì)或者難以承受治療成本。從前端增加罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)和從后端將罕見(jiàn)病納入社會(huì)保障體系，是解決罕見(jiàn)病患者治療問(wèn)題的兩大途徑。在這兩大途徑中，藥品供應(yīng)是源頭，是治本之策，社會(huì)保障是兜底，是輔助手段。藥品供應(yīng)表面上看是市場(chǎng)行為，但如果沒(méi)有切實(shí)有效的法律與政策措施來(lái)激勵(lì)企業(yè)投入罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，并確保其足夠回報(bào)，罕見(jiàn)病藥品的市場(chǎng)供應(yīng)必然出現(xiàn)短缺，或者藥價(jià)居高不下。這樣一來(lái)，罕見(jiàn)病患者的藥物可及性會(huì)大大降低。

為增加罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)，很多國(guó)家或地區(qū)頒布了各種促進(jìn)型法律。我國(guó)近幾年來(lái)也開(kāi)始了相關(guān)規(guī)則的制定工作，但總體而言，我國(guó)當(dāng)前關(guān)于罕見(jiàn)病藥品研發(fā)與生產(chǎn)方面的法律與政策體系才剛起步，我國(guó)1999年頒布的《新藥審批辦法》是最早提及罕見(jiàn)病的立法，隨后幾版的《藥品注冊(cè)管理辦法》均對(duì)罕見(jiàn)病藥品的審批程序作了特殊安排，強(qiáng)調(diào)快速審批和優(yōu)先審批。藥品領(lǐng)域的基本法—藥品管理法，在1984年頒布、2001年第一次修訂、2013年第一次修正、2015年第二次修正時(shí)均未提及罕見(jiàn)病及相關(guān)藥品的概念，直到2019年第二次修訂時(shí)才正式加入了罕見(jiàn)病藥品研發(fā)和審批方面的內(nèi)容。

與此相比，世界范圍內(nèi)的罕見(jiàn)病藥品立法已持續(xù)40年。美國(guó)是世界上第一個(gè)對(duì)罕見(jiàn)病藥品研發(fā)與生產(chǎn)進(jìn)行立法鼓勵(lì)的國(guó)家，1983年實(shí)施的孤兒藥法案（the Orphan Drug Act，ODA），〔3〕對(duì)資助和投入孤兒藥研發(fā)與生產(chǎn)的企業(yè)給予了各種形式的財(cái)務(wù)激勵(lì)和幫扶措施，極大地推動(dòng)了孤兒藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。10年之后，美國(guó)食品和藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）頒布了孤兒藥法案的實(shí)施條例（Orphan Drug Regulations）?！?〕新加坡于1991年末開(kāi)始實(shí)施孤兒藥政策，并為孤兒藥進(jìn)口確立了法律框架?！?〕日本1993年修改了藥事法與建立緩解藥物不良反應(yīng)和促進(jìn)研究基金法，加入了孤兒藥的相關(guān)內(nèi)容?！?〕1997-1998年，澳大利亞在美國(guó)的幫助下開(kāi)啟了孤兒藥立法進(jìn)程?！?〕1999年，歐盟頒布了第141/2000號(hào)條例，即孤兒藥條例。〔8〕此外，韓國(guó)在2003年、哥倫比亞與阿根廷在2010年、巴西在2011年、墨西哥在2012年、菲律賓在2016年等也頒布了孤兒藥立法?！?〕

各國(guó)或地區(qū)罕見(jiàn)病藥品立法都致力于給企業(yè)提供財(cái)政補(bǔ)貼、稅收抵免、快速審批等各種形式的激勵(lì)措施，以鼓勵(lì)罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)、生產(chǎn)與上市。其中最為重要的一項(xiàng)措施便是“市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)”—它賦予孤兒藥生產(chǎn)者一定時(shí)期內(nèi)的市場(chǎng)排他地位，在此期間，監(jiān)管部門(mén)不會(huì)再審批治療同種罕見(jiàn)病的其他藥品上市，除非符合某些法定的例外條件。對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是最重要和最有力的激勵(lì)措施，〔10〕它能夠確保企業(yè)在較長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)獲得穩(wěn)定回報(bào)?？梢哉f(shuō)，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度是孤兒藥立法中的巨大創(chuàng)造，它對(duì)促進(jìn)孤兒藥的研發(fā)與生產(chǎn)發(fā)揮了極大作用。我國(guó)當(dāng)前罕見(jiàn)病患者數(shù)量已經(jīng)十分巨大，〔11〕國(guó)家也日益重視罕見(jiàn)病救治，在罕見(jiàn)病藥品立法中引入市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度是學(xué)界與實(shí)務(wù)界共識(shí)。2022年5月9日，國(guó)家藥監(jiān)局公布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》首次提及了市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度，即“對(duì)批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長(zhǎng)不超過(guò)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期，期間不再批準(zhǔn)相同品種上市”?！?2〕

二、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的激勵(lì)作用

（一）市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的確立依據(jù)

從激勵(lì)罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)的角度看，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度有其必要性。

首先，沒(méi)有市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保障，企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)罕見(jiàn)病藥品的積極性會(huì)大大降低。一是罕見(jiàn)病患者的絕對(duì)數(shù)量雖然不少，但相對(duì)人口比例仍然較低，罕見(jiàn)病藥品的市場(chǎng)需求總體有限；二是罕見(jiàn)病的罕見(jiàn)屬性意味著藥品研發(fā)難度大，成功率不高；三是藥品上市需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期而復(fù)雜的臨床試驗(yàn)過(guò)程，以確保藥品的安全性和有效性，而與普通藥品相比，罕見(jiàn)病藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明顯不足，試驗(yàn)費(fèi)用更大，試驗(yàn)成功率更低，這又加劇了研發(fā)難度、降低了上市可能性。此外，即便罕見(jiàn)病藥品成功上市，由于企業(yè)回收成本比普通藥物困難，這類(lèi)藥品定價(jià)也會(huì)較高，很多患者無(wú)力承擔(dān)高昂的用藥費(fèi)用，可能會(huì)選擇放棄治療。或者，如果市場(chǎng)上存在較多的同類(lèi)藥品，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)壓低藥價(jià)，企業(yè)回收成本更加困難。以利潤(rùn)為目標(biāo)的企業(yè)會(huì)根據(jù)藥品上市及上市后獲利的可能性來(lái)審慎配置資源。以上幾個(gè)因素導(dǎo)致大多企業(yè)不愿資助或投入罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)，通常只有實(shí)力雄厚的大企業(yè)才會(huì)有所涉足。這個(gè)問(wèn)題必須解決，而法律只能激勵(lì)而不能強(qiáng)制企業(yè)去從事罕見(jiàn)病藥品的生產(chǎn)，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度就是至關(guān)重要的激勵(lì)工具。

罕見(jiàn)病患者藥物可及性偏低的問(wèn)題在我國(guó)更為嚴(yán)峻，這進(jìn)一步凸顯了市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度的價(jià)值。我國(guó)目前市場(chǎng)上的罕見(jiàn)病藥品大多來(lái)自進(jìn)口，〔13〕不僅數(shù)量有限，也比境外上市時(shí)間晚數(shù)年?！?4〕相比之下，美國(guó)自1983年孤兒藥法案頒布以來(lái)，截至2022年7月底，已經(jīng)受理了企業(yè)的6204個(gè)孤兒藥申請(qǐng)，其中1078個(gè)申請(qǐng)得到了批準(zhǔn)，平均每年數(shù)十個(gè)，近幾年來(lái)的批準(zhǔn)數(shù)量更是每年接近100個(gè)。例如，2017-2021年這5年期間，每年的批準(zhǔn)數(shù)量分別是82個(gè)、95個(gè)、76個(gè)、90個(gè)和93個(gè)?！?5〕

其次，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)能與藥品專(zhuān)利一道，為罕見(jiàn)病藥品企業(yè)提供更全面、更有力、更系統(tǒng)的保護(hù)。專(zhuān)利也是一種獨(dú)占權(quán)，但在以下幾種情況下，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)能夠提供專(zhuān)利之外的保護(hù)，甚至彌補(bǔ)專(zhuān)利的不足，提供專(zhuān)利無(wú)法提供的保護(hù)。第一，對(duì)那些未申請(qǐng)專(zhuān)利的罕見(jiàn)病藥品，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)提供了一個(gè)必要的兜底保護(hù)，這也意味著罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)或生產(chǎn)者未必需要去申請(qǐng)專(zhuān)利。第二，基于各種原因，有些罕見(jiàn)病藥品可能也無(wú)法獲得專(zhuān)利，這時(shí)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)就更為必要。許多潛在的治療方法都不具有可專(zhuān)利性，因?yàn)檫@些治療方法所依賴(lài)的化合物經(jīng)常在不同藥物的研究過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)，而它們?cè)谥委熀币?jiàn)病方面的潛在用途也可能在各類(lèi)出版物中被討論過(guò)，這就意味著它們可能已經(jīng)喪失了專(zhuān)利授權(quán)所應(yīng)具備的新穎性條件。第三，即便專(zhuān)利可以被授予，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)也提供了不同的保護(hù)方式。有學(xué)者認(rèn)為，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)實(shí)際上比專(zhuān)利提供了更大的保護(hù)，因?yàn)樗Ｗo(hù)的是藥品的使用，而不是藥品的特定結(jié)構(gòu)或化合物。〔16〕第四，還有一種特殊情況是，有些藥品上市時(shí)專(zhuān)利保護(hù)期已臨近到期，這時(shí)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的額外保護(hù)相當(dāng)于將專(zhuān)利延后了幾年。藥品是一種特殊商品，上市前的研發(fā)、評(píng)審時(shí)間漫長(zhǎng)，一般會(huì)耗費(fèi)很多年時(shí)間，而藥品的核心專(zhuān)利多在研發(fā)的早期或中期階段就提出申請(qǐng)并獲得授權(quán)，這意味著藥品上市時(shí)，有效專(zhuān)利期已經(jīng)被占用了較長(zhǎng)一段時(shí)間。允許罕見(jiàn)病藥品獲得一定的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，可以作為專(zhuān)利保護(hù)的有效補(bǔ)充?！?7〕

基于上述原因，賦予罕見(jiàn)病藥品市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是各國(guó)孤兒藥立法的普遍做法。美國(guó)孤兒藥法案規(guī)定，一旦某種藥品被認(rèn)定為孤兒藥，則這種認(rèn)定構(gòu)成一項(xiàng)獨(dú)家的批準(zhǔn)、認(rèn)證或許可，除特殊情況外，此后7年內(nèi)，F(xiàn)DA將不會(huì)再批準(zhǔn)治療同種疾病的另一項(xiàng)申請(qǐng)?！?8〕日本藥事法、歐盟第141/2000號(hào)條例確立的孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占期都是10年。

（二）市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的重要地位

罕見(jiàn)病藥品研發(fā)與生產(chǎn)的激勵(lì)措施主要包括兩類(lèi)：一是事前激勵(lì)，即藥品上市前的激勵(lì)舉措，目的是鼓勵(lì)研發(fā)和生產(chǎn)，加快藥品上市；二是事后激勵(lì)，即藥品上市后的激勵(lì)措施，主要是市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度。

從各國(guó)孤兒藥立法看，事前激勵(lì)主要有兩項(xiàng)內(nèi)容：第一，研發(fā)支持。依據(jù)美國(guó)孤兒藥法案，孤兒藥研發(fā)與生產(chǎn)者首先可獲得政府提供的研發(fā)費(fèi)用支持，主要形式是政府與研發(fā)企業(yè)簽訂贈(zèng)與合同，由政府支付與罕見(jiàn)病藥物及醫(yī)療器械開(kāi)發(fā)相關(guān)的臨床試驗(yàn)費(fèi)用；〔19〕同時(shí)，企業(yè)自己支付的符合條件的臨床試驗(yàn)費(fèi)用，〔20〕25%的部分可以直接獲得稅收抵免?！?1〕這種稅收抵免比稅收減免更優(yōu)惠，因?yàn)樗梢灾苯拥挚鬯幬镩_(kāi)發(fā)商的應(yīng)繳稅款，而不是從其應(yīng)稅收入中減除?！?2〕歐盟第141/2000號(hào)條例中沒(méi)有研發(fā)資助和稅收抵免的內(nèi)容，但規(guī)定了“協(xié)議援助”，即孤兒藥的發(fā)起人在提交上市許可申請(qǐng)之前，可以就開(kāi)展證明藥品質(zhì)量、安全性和有效性所需的各種測(cè)試和試驗(yàn)向歐洲藥品管理局（EMA）尋求意見(jiàn)，后者應(yīng)提供協(xié)助。第二，快速審批。美國(guó)孤兒藥法案允許孤兒藥申請(qǐng)者請(qǐng)求FDA協(xié)助完成復(fù)雜且成本高昂的審批流程；〔23〕歐盟孤兒藥條例規(guī)定了一系列非常嚴(yán)格的時(shí)間要求，例如，EMA下設(shè)的孤兒藥品委員會(huì)（COMP）必須在收到有效材料后90天內(nèi)發(fā)表意見(jiàn)，EMA將COPM的最終意見(jiàn)轉(zhuǎn)發(fā)給歐盟委員會(huì)后，后者應(yīng)在30天內(nèi)通過(guò)決定?！?4〕日本藥事法對(duì)罕見(jiàn)病藥品的審批規(guī)定的是“優(yōu)先審查”程序?！?5〕我國(guó)現(xiàn)行立法也有關(guān)于罕見(jiàn)病藥品快速審批的內(nèi)容。2019年修訂后的藥品管理法第96條規(guī)定，對(duì)防治罕見(jiàn)病的新藥予以“優(yōu)先審評(píng)審批”。2020年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》有更詳細(xì)規(guī)定，即防治罕見(jiàn)病的新藥和改良型新藥，可以申請(qǐng)適用優(yōu)先審評(píng)審批程序；屬于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品，一旦納入新藥上市的優(yōu)先程序，則審評(píng)時(shí)限為70日。

對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，研發(fā)與審批激勵(lì)當(dāng)然也很重要，但在罕見(jiàn)病藥品的激勵(lì)體系中，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)無(wú)疑處于核心地位。首先，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)帶來(lái)的利潤(rùn)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他激勵(lì)措施的收益總和。盡管美國(guó)孤兒藥法案規(guī)定了研發(fā)補(bǔ)助和稅收抵免，這也能為企業(yè)提供經(jīng)濟(jì)動(dòng)力，但即使是額外一年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)所產(chǎn)生的利潤(rùn)，也可能使得其他激勵(lì)措施相形見(jiàn)絀?！?6〕有學(xué)者就指出，在美國(guó)，額外6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可以輕松給企業(yè)帶來(lái)10億美元的增收?！?7〕其次，研發(fā)補(bǔ)助和稅收抵免針對(duì)的是企業(yè)的已支出費(fèi)用，而且還有限額，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)確保的則是未來(lái)利潤(rùn)，后者對(duì)企業(yè)的吸引力顯然更大。歐盟第141/2000號(hào)條例中就沒(méi)有規(guī)定研發(fā)補(bǔ)助和稅收抵免，但市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是一定會(huì)規(guī)定的，而且只要多給企業(yè)3年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，〔28〕企業(yè)便不會(huì)在意其他激勵(lì)措施。最后，孤兒藥研發(fā)具有很大的不確定性，而市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是一種非常確定的保障措施，是企業(yè)的“定心丸”，沒(méi)有了上市后的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，前面的任何激勵(lì)都無(wú)法消除企業(yè)的擔(dān)憂(yōu)。

正因?yàn)槭袌?chǎng)獨(dú)占權(quán)如此重要，有學(xué)者將其視為美國(guó)孤兒藥法案的基石?！?9〕在以立法手段促進(jìn)孤兒藥市場(chǎng)供應(yīng)方面，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)無(wú)疑是最重要的激勵(lì)措施?！?0〕這一措施確保了美國(guó)孤兒藥法案的巨大成功。根據(jù)美國(guó)FDA在2017年發(fā)布的《孤兒藥現(xiàn)代化計(jì)劃》，在1983年該法案頒布之前的10年中，只有10種FDA批準(zhǔn)的孤兒藥上市，而自該法案通過(guò)以來(lái)，已有600多種孤兒藥獲批。〔31〕此外，其他國(guó)家或地區(qū)隨后頒布了幾乎與美國(guó)相同的法案，也足以說(shuō)明這一措施的有效性。

雖然市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度在實(shí)踐中也存在一些問(wèn)題，美國(guó)國(guó)會(huì)辯論中曾多次嘗試取消它，但這些嘗試都以失敗告終。最引人注目的是，除了相關(guān)公司的游說(shuō)反對(duì)外，這些舉措還遭到了罕見(jiàn)病患者協(xié)會(huì)的反對(duì)，它們害怕取消市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度可能會(huì)危及孤兒藥市場(chǎng)好不容易建立起來(lái)的繁榮局面。因?yàn)槠髽I(yè)愿意投資這一領(lǐng)域，是因?yàn)樗鼈兿嘈磐ㄟ^(guò)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)有機(jī)會(huì)獲得可觀(guān)的利潤(rùn)，如果獨(dú)占權(quán)被取消，這些企業(yè)很可能會(huì)停止嘗試孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)。〔32〕

三、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的不當(dāng)使用

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)很可能被企業(yè)濫用。法律賦予企業(yè)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，是對(duì)其研發(fā)和生產(chǎn)罕見(jiàn)病藥品的補(bǔ)償，背后的基本判斷是罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)和生產(chǎn)很難在合理時(shí)間內(nèi)收回投資，但越來(lái)越多的實(shí)踐表明，有些罕見(jiàn)病藥品的利潤(rùn)遠(yuǎn)超人們的想象。同時(shí)，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)也可能被企業(yè)“鉆空子”，進(jìn)而產(chǎn)生激勵(lì)過(guò)度的問(wèn)題。

（一）限制孤兒藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)無(wú)異于一種法定壟斷，罕見(jiàn)病藥品經(jīng)營(yíng)者以法律授權(quán)的方式排除了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，成了市場(chǎng)上的獨(dú)占者，獲得了所有的壟斷利潤(rùn)。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)一旦被限制，一系列問(wèn)題就可能隨之產(chǎn)生。

沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)壓力會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)病藥品的超高定價(jià)。〔33〕在制藥公司可以自由為藥品定價(jià)的美國(guó)，孤兒藥法案的7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)尤其具有影響力，它允許制藥公司以不受管制的價(jià)格銷(xiāo)售孤兒藥，至少7年內(nèi)沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。出于這個(gè)原因，孤兒藥的價(jià)格往往非常昂貴。孤兒藥因獲得市場(chǎng)獨(dú)占地位而可能收取過(guò)高價(jià)格的情況，也一直受到批評(píng)。2011年，美國(guó)KV制藥公司根據(jù)孤兒藥法案獲得7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)后不久，就將其預(yù)防早產(chǎn)的藥物Makena@的價(jià)格確定為仿制藥的大約75倍，這引起了公眾憤怒。人們除了批評(píng)過(guò)高的價(jià)格上漲使得許多患者無(wú)法接觸到該藥物外，還對(duì)KV使用納稅人的資助完成Make- na@的臨床試驗(yàn)，同時(shí)又向納稅人收取過(guò)高價(jià)格的情況感到不滿(mǎn)。〔34〕

孤兒藥價(jià)格過(guò)高使得藥企獲得了超額利潤(rùn)，這與孤兒藥立法預(yù)期不完全吻合。之所以通過(guò)立法促進(jìn)孤兒藥市場(chǎng)供應(yīng)，一個(gè)基本考慮是：將一種藥品推向市場(chǎng)需要花費(fèi)巨額成本和較長(zhǎng)時(shí)間，而孤兒藥只有極為有限的潛在客戶(hù)，企業(yè)回收開(kāi)發(fā)成本非常困難，以至于必須以市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)來(lái)確保不會(huì)虧損。但多年來(lái)，美國(guó)制藥業(yè)利用了孤兒藥法案的良好意圖，將這些原本具有公益性的藥品，變成了數(shù)十億美元的生意。例如，2016年美國(guó)最暢銷(xiāo)的孤兒藥是Rituxan，其銷(xiāo)售額為36.5億美元；〔35〕2017年美國(guó)最暢銷(xiāo)的孤兒藥是Revlimid，其銷(xiāo)售額高達(dá)50億美元，生產(chǎn)Revlimid的公司Celgene從每位服用

這種藥物的患者身上賺取了超過(guò)18.4萬(wàn)美元的收入?！?6〕根據(jù)Evaluate Pharma的數(shù)據(jù)，到2024年，全球孤兒藥銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將從2018年的1190億美元增加至2170億美元，〔37〕約占全球處方藥銷(xiāo)售額的五分之一?！?8〕

企業(yè)獲得超額利潤(rùn)本身并不可怕，但更嚴(yán)重的后果是它使得罕見(jiàn)病患者無(wú)法承受高昂的用藥成本，這違背了孤兒藥立法的初衷。孤兒藥立法的目標(biāo)不僅是讓罕見(jiàn)病患者有藥可用，還要用得起藥，有藥而用不起是對(duì)患者的更大折磨。有學(xué)者用兩個(gè)例子來(lái)說(shuō)明孤兒藥的用藥成本。一個(gè)例子是 Myalept，用于治療患有先天性或獲得性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的罕見(jiàn)病患者，標(biāo)價(jià)為每月71306美元，是目前美國(guó)藥品市場(chǎng)上最昂貴的藥物之一。另一個(gè)例子是Strensiq，用于治療一種遺傳性罕見(jiàn)病低磷酸酯酶癥（HPP），該藥的治療效果相比于以前的治療方法雖然具有開(kāi)創(chuàng)性，但代價(jià)也十分巨大：Strensiq 以每人每年約28.5萬(wàn)美元的價(jià)格投放于市場(chǎng)?！?9〕Myalept和Strensiq的高價(jià)并非個(gè)例，在美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上，治療罕見(jiàn)病的藥物價(jià)格是傳統(tǒng)藥物的25倍，這在20年內(nèi)增長(zhǎng)了26倍，孤兒藥現(xiàn)在進(jìn)入市場(chǎng)的價(jià)格比以往任何時(shí)候都高，每位患者支付的價(jià)格從數(shù)萬(wàn)美元到數(shù)十萬(wàn)美元不等?！?0〕諸如Myalept和Strensiq 這樣的孤兒藥，的確能夠改變罕見(jiàn)病患者的境況，但也有能力讓他們及其家人或雇主破產(chǎn)。

此外，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)還使得其他同類(lèi)藥品難以上市。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)意味著，如果有兩家企業(yè)同時(shí)進(jìn)行孤兒藥研發(fā)，先申請(qǐng)到孤兒藥資格的企業(yè)“通吃”，另一家企業(yè)盡管付出了昂貴的代價(jià)，但至少會(huì)被淘汰出局7年。更嚴(yán)重的是，一種孤兒藥獲得市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)后，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的同類(lèi)新藥、仿制藥都被禁止上市，這種對(duì)競(jìng)爭(zhēng)的限制甚至排除效果，很容易削弱藥品行業(yè)創(chuàng)新，而創(chuàng)新在藥品行業(yè)又特別重要。如果研發(fā)了一種新藥也無(wú)法上市，企業(yè)就不會(huì)在研發(fā)上投入資源。從長(zhǎng)期來(lái)看，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)也可能會(huì)損害罕見(jiàn)病患者利益，因?yàn)樗鼘?dǎo)致第一個(gè)孤兒藥進(jìn)入市場(chǎng)后，在獨(dú)占期內(nèi)構(gòu)成目標(biāo)人群最主要甚至唯一的治療方法，這限制或排除了患者獲得其他潛在的更好或更便宜治療方法的可能性?！?1〕

（二）不當(dāng)申請(qǐng)引發(fā)激勵(lì)過(guò)度

由于市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可能帶來(lái)豐厚利潤(rùn)，很多企業(yè)熱衷于孤兒藥資格申請(qǐng)，并在此過(guò)程中出現(xiàn)了一些鉆法律空子的不當(dāng)情況，進(jìn)而引發(fā)激勵(lì)過(guò)度問(wèn)題。從美國(guó)實(shí)踐看，主要有以下三種不當(dāng)申請(qǐng)行為：

第一種情況是，市場(chǎng)上已有治療罕見(jiàn)病的其他藥品（X），但沒(méi)有獲得孤兒藥身份，其他企業(yè)研發(fā)出同類(lèi)藥品（Y）并被認(rèn)定為孤兒藥。這時(shí)孤兒藥Y往往具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)，否則監(jiān)管部門(mén)不會(huì)認(rèn)定其為孤兒藥，可一旦獲得孤兒藥身份后，其定價(jià)可能會(huì)高出普通藥很多倍，此后治療同種罕見(jiàn)病的新藥也就不會(huì)再獲批上市。表面上看患者多了一種選擇，即獲得了另一種治療效果更好的藥品，但為此卻承受更昂貴的治療成本，關(guān)鍵是之后的獨(dú)占期內(nèi)患者也就只有這種選擇了。

第二種情況是，企業(yè)就已經(jīng)上市的普通藥品申請(qǐng)孤兒藥身份，由此獲得多重收益。在美國(guó)孤兒藥法案中，孤兒藥資格是基于“特定疾病”的，即孤兒藥身份與特定罕見(jiàn)病關(guān)聯(lián)。已上市的普通藥品可能被發(fā)現(xiàn)具有治療罕見(jiàn)病的用途，這時(shí)企業(yè)可就該藥品的新用途申請(qǐng)孤兒藥身份。這時(shí)藥品仍是同一個(gè)，但除了之前的治療用途外，有了新的治療用途，在新用途上它獲得了孤兒藥身份。一個(gè)典型例子是AbbVie公司的藥品Humira：美國(guó)FDA于2002年批準(zhǔn)Humira治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這種疾病在美國(guó)影響了大約150萬(wàn)人，不屬于罕見(jiàn)病，但在3年后，AbbVie又申請(qǐng)將Humira認(rèn)定孤兒藥，用于治療小兒類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這是一種罕見(jiàn)病（在美國(guó)影響約3-5萬(wàn)人），F(xiàn)DA在2008年批準(zhǔn)了這項(xiàng)申請(qǐng)。之后，Hu- mira又被批準(zhǔn)用于另外四種罕見(jiàn)病的治療，這種認(rèn)定使得Humira的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)被延長(zhǎng)至2023年?！?2〕而在Humira第一次獲得孤兒藥身份時(shí)，它就已經(jīng)是世界上最暢銷(xiāo)的藥物之一，實(shí)際上并不再需要孤兒藥法案提供的各種保護(hù)。

第三種情況是，企業(yè)就已經(jīng)被認(rèn)定為孤兒藥的同一種藥品，再次申請(qǐng)孤兒藥身份，進(jìn)而獲得多次獎(jiǎng)勵(lì)，不斷延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)期。在孤兒藥法案的基礎(chǔ)之上，美國(guó)FDA的孤兒藥實(shí)施條例進(jìn)一步將孤兒藥的獨(dú)占性保護(hù)限于所指定的罕見(jiàn)病或其部分適應(yīng)癥。〔43〕也就是說(shuō)，某種藥品僅就特定罕見(jiàn)病或其部分適應(yīng)癥獲得孤兒藥身份，但一種藥品很可能具有罕見(jiàn)病治療上的多種用途—可用于治療其他罕見(jiàn)病，也可用于治療同一罕見(jiàn)病的其他適應(yīng)癥，這時(shí)企業(yè)就可進(jìn)行多次申請(qǐng)。假設(shè)治療罕見(jiàn)病A的一種藥品X被認(rèn)定為孤兒藥，這僅意味著FDA在之后7年內(nèi)不會(huì)再批準(zhǔn)另一家企業(yè)也上市銷(xiāo)售X 用于治療罕見(jiàn)病A，但如果人們發(fā)現(xiàn)X還可用于治療另一種罕見(jiàn)病B，則這種新的治療用途可再次申請(qǐng)孤兒藥資格。這原本是正常現(xiàn)象，有助于更多罕見(jiàn)病的治療，但有可能被商家不當(dāng)利用。當(dāng)商家知道 X有多種罕見(jiàn)病治療用途時(shí)，一開(kāi)始可能就其一種治療用途申請(qǐng)孤兒藥身份，在7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)要結(jié)束時(shí)，再就另一種用途申請(qǐng)額外的7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。第二次申請(qǐng)除針對(duì)新的罕見(jiàn)病外，還可針對(duì)同一種罕見(jiàn)病的不同適應(yīng)癥，這實(shí)際上還是用于同一種罕見(jiàn)病的治療，但仍可再次獲得孤兒藥身份。美國(guó)立法沒(méi)有限制相同藥物申請(qǐng)孤兒藥資格的次數(shù)，這意味著市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)在理論上可能是無(wú)止境的?！?4〕例如，Sigma-Tau Pharmaceuticals公司對(duì)Carnitor擁有的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)持續(xù)了20多年—它在第一個(gè)7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)到期的前4個(gè)月獲得了第二個(gè)孤兒藥資格，又在第二個(gè)獨(dú)占權(quán)將于1999年12月到期的前一天，獲得了第三次孤兒藥資格?！?5〕

第二、三兩種情況被形象地稱(chēng)為“切香腸”現(xiàn)象，〔46〕即將同一種藥物進(jìn)行多次申請(qǐng)，就如同將同一根香腸“化整為零”地切為多片。“切香腸”現(xiàn)象通常是利用了這樣的事實(shí)—同一種疾病隨著時(shí)間的推移可能會(huì)發(fā)展成多種不同的亞型，既包括從普通病演化為罕見(jiàn)病，也包括從一種罕見(jiàn)病演化為另一種罕見(jiàn)病。商家通過(guò)將較大的疾病細(xì)分為較小的亞組，就可以不斷地獲得或延長(zhǎng)其市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。企業(yè)對(duì)自身藥品及其治療的疾病一般都比較了解，多次申請(qǐng)很可能出現(xiàn)在企業(yè)明知同種藥品有多種治療用途的場(chǎng)合。這就是對(duì)善意立法的惡意利用?！扒邢隳c”現(xiàn)象也是孤兒藥價(jià)格高昂的重要原因之一。因?yàn)楫?dāng)企業(yè)能就同一種藥品累計(jì)獲得多個(gè)連續(xù)的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，就不會(huì)面臨競(jìng)爭(zhēng)壓力而導(dǎo)致藥價(jià)下降。同時(shí)，這樣做只會(huì)進(jìn)一步推遲真正創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)上市并延遲患者接受治療的時(shí)間?！?7〕

（三）追求孤兒藥的標(biāo)簽外使用

監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)藥品上市時(shí)都會(huì)指明藥物的特定用途，因?yàn)閷⑺幤酚糜谂R床試驗(yàn)之外的疾病治療可能會(huì)產(chǎn)生難以預(yù)計(jì)的副作用。藥品的特定用途構(gòu)成藥品的適應(yīng)癥，必須顯示在藥品標(biāo)簽上。但醫(yī)學(xué)界普遍接受醫(yī)生有標(biāo)簽外開(kāi)藥的權(quán)利。標(biāo)簽外使用是所有藥品的共性問(wèn)題，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，美國(guó)1993-2008年間處方藥的標(biāo)簽外使用率從29.9%上升到了38.3%?！?8〕不過(guò)孤兒藥的特殊性在于，這些藥品獲得孤兒藥身份后，在沒(méi)有有效價(jià)格干預(yù)措施的情況下，價(jià)格往往比較貴，孤兒藥的標(biāo)簽外使用會(huì)為制藥企業(yè)創(chuàng)造大量不應(yīng)有的利潤(rùn)。

在醫(yī)學(xué)界有一個(gè)“重磅藥”的概念，指那些能夠產(chǎn)生至少超過(guò)10億美元年利潤(rùn)的藥品。在過(guò)去，重磅藥基本都是治療傳統(tǒng)疾病的藥品，這些疾病的大量患者是確保其利潤(rùn)的關(guān)鍵，但在2015年全球十大暢銷(xiāo)藥排行榜中，竟然有7種是孤兒藥。這些可觀(guān)的收入固然是由于孤兒藥的成本平均要比傳統(tǒng)藥物高出20倍，但也與孤兒藥被用于其他治療用途有關(guān)—大約15%被歸類(lèi)為孤兒藥的藥物，后來(lái)都被推薦用于其他治療用途。例如在歐洲，在20種最暢銷(xiāo)的孤兒藥中，有11種被指定用于治療癌癥?！?9〕

四、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的法律限制

濫用孤兒藥立法的實(shí)踐引發(fā)了人們對(duì)是否需要限制市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的討論。有學(xué)者認(rèn)為，美國(guó)孤兒藥法案盡管是一項(xiàng)“善意的立法”，但卻是“有嚴(yán)重缺陷的系統(tǒng)”?！?0〕我國(guó)孤兒藥產(chǎn)業(yè)還處于起步階段，亟需發(fā)揮市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的激勵(lì)作用，但要避免制度設(shè)計(jì)不當(dāng)而產(chǎn)生美國(guó)式錯(cuò)誤。歐盟理事會(huì)在2016年發(fā)布的一份報(bào)告中指出：這項(xiàng)特別立法中的激勵(lì)措施必須與鼓勵(lì)創(chuàng)新、讓患者獲得具有更高治療價(jià)值的創(chuàng)新藥物的目標(biāo)相稱(chēng)，應(yīng)避免造成可能鼓勵(lì)某些制造商不適當(dāng)市場(chǎng)行為、阻礙新藥或仿制藥出現(xiàn)的情況?！?1〕

（一）適度干預(yù)孤兒藥的市場(chǎng)價(jià)格

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可能帶來(lái)的最直接后果就是孤兒藥的超高定價(jià)，因此可以采取適度的價(jià)格干預(yù)措施來(lái)限制孤兒藥的市場(chǎng)價(jià)格。理想情況下，在孤兒藥企業(yè)獲得立法提供的各種財(cái)政支持后，孤兒藥的價(jià)格應(yīng)該是患者能負(fù)擔(dān)得起的。但企業(yè)的自由定價(jià)可能會(huì)偏離這一目標(biāo)，因此政府可以適度控制孤兒藥的定價(jià)權(quán)。除麻醉藥品和第一類(lèi)精神藥品等特殊藥品外，我國(guó)目前對(duì)絕大多數(shù)藥品的價(jià)格實(shí)行市場(chǎng)調(diào)節(jié)價(jià)?！?2〕我國(guó)一旦在立法中賦予孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，就可以將其價(jià)格納入政府定價(jià)或政府指導(dǎo)價(jià)的范圍。賦予壟斷地位，但交出定價(jià)權(quán)，也是我國(guó)一直以來(lái)自然壟斷行業(yè)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。

美國(guó)國(guó)會(huì)1983年通過(guò)孤兒藥法案時(shí)，重點(diǎn)是確立新的激勵(lì)措施，而不是藥物價(jià)格，所以法案未對(duì)孤兒藥價(jià)格進(jìn)行限制。這為孤兒藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展埋下了隱患。當(dāng)前美國(guó)的孤兒藥價(jià)格完全由市場(chǎng)決定，制藥企業(yè)可以按市場(chǎng)所能接受的最高水平來(lái)為孤兒藥定價(jià)。這造就了孤兒藥行業(yè)的暴利，也大大增加了罕見(jiàn)病患者的負(fù)擔(dān)。有批評(píng)者認(rèn)為，這是一種“政府造就的壟斷”?！?3〕歐盟在控制孤兒藥價(jià)格方面更為積極和有效。雖然歐盟第141/2000號(hào)條例只負(fù)責(zé)孤兒藥的資格認(rèn)定而不涉及價(jià)格，但成員國(guó)普遍采用價(jià)格控制的手段防止孤兒藥價(jià)格過(guò)高。目前歐盟成員國(guó)主要采用三種價(jià)格控制形式：〔54〕（1）成員國(guó)相互協(xié)商孤兒藥價(jià)格，即孤兒藥已經(jīng)獲得上市許可的成員國(guó)，將其價(jià)格情況報(bào)告給提出請(qǐng)求的其他成員國(guó)，由后者參考；〔55〕（2）已退出歐盟的英國(guó)采用利潤(rùn)控制方法，即政府限制孤兒藥的最高利潤(rùn)水平，以達(dá)到控制孤兒藥價(jià)格的目的；（3）控制第三方（如保險(xiǎn)公司或購(gòu)買(mǎi)者）在孤兒藥上的支出，主要是設(shè)定報(bào)銷(xiāo)限額—這雖然不是一種定價(jià)方法，不過(guò)藥品價(jià)格和報(bào)銷(xiāo)水平密切相關(guān)，藥物能否報(bào)銷(xiāo)及報(bào)銷(xiāo)程度最終會(huì)影響藥價(jià)。

（二）合理確定孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)

一旦被認(rèn)定為孤兒藥，企業(yè)便可享受各種直接或間接的經(jīng)濟(jì)好處，因此孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)必須合理，既不能因不確定性而讓企業(yè)產(chǎn)生顧慮，起不到激勵(lì)效果，也要符合孤兒藥立法本意，防止企業(yè)鉆法律空子。從這兩個(gè)要求看，當(dāng)前美國(guó)與歐盟的孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)都有一定的改進(jìn)空間。我國(guó)應(yīng)基于當(dāng)前罕見(jiàn)病患者數(shù)量、國(guó)家醫(yī)療承受能力等因素，確立與我國(guó)國(guó)情相適應(yīng)的孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，并隨著經(jīng)濟(jì)與社會(huì)的發(fā)展不斷修正。

美國(guó)孤兒藥法案和歐盟第141/2000號(hào)條例主要從兩個(gè)方面確立孤兒藥的基本標(biāo)準(zhǔn)：一是流行性標(biāo)準(zhǔn)，即孤兒藥必須用于治療罕見(jiàn)病，而罕見(jiàn)病主要指患者人數(shù)較少或比例較低的疾病，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在美國(guó)是影響不到20萬(wàn)人，在歐盟是不超過(guò)5/萬(wàn)；二是投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)，即患者人數(shù)雖然超過(guò)20萬(wàn)或5/萬(wàn)，但如果沒(méi)有激勵(lì)措施，藥物成本無(wú)法在合理預(yù)期內(nèi)通過(guò)銷(xiāo)售收回。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是相關(guān)的，正因?yàn)榛颊呷藬?shù)較少，收回投資才會(huì)困難。

流行性標(biāo)準(zhǔn)的衡量方法，可以是患者數(shù)量或者患者比例，具體數(shù)值取決于一個(gè)國(guó)家的人口總數(shù)、罕見(jiàn)病患者數(shù)，以及醫(yī)療水平和國(guó)家醫(yī)療資源的分配能力，并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)的20萬(wàn)患者數(shù)量，換成比例大概是7.5/萬(wàn)，日本藥事法規(guī)定的是4/萬(wàn)，歐盟第141/2000號(hào)條例確定的5/萬(wàn)，實(shí)際取的是美國(guó)與日本的中間值?！?6〕我國(guó)現(xiàn)行立法中沒(méi)有罕見(jiàn)病的標(biāo)準(zhǔn)，但是，由全國(guó)罕見(jiàn)病學(xué)術(shù)團(tuán)體及相關(guān)專(zhuān)家牽頭擬定的《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》倡導(dǎo)性地提出了“2021年版定義”，將中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)2010年制定的標(biāo)準(zhǔn)“患病率小于1/50萬(wàn)或新生兒發(fā)病率小于1/萬(wàn)”，調(diào)整為“新生兒發(fā)病率小于1/萬(wàn)、患病率小于1/萬(wàn)、患病人數(shù)小于14萬(wàn)”。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)與歐美等國(guó)相比要偏高很多。

相比之下，我國(guó)沒(méi)有采用投資回報(bào)不足的標(biāo)準(zhǔn)，這是值得肯定的。因?yàn)橥顿Y回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)存在較多問(wèn)題，一旦以該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定孤兒藥的資格，則不論對(duì)激勵(lì)孤兒藥研發(fā)還是救治罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)都有一定的消極影響。第一，藥品的投資回報(bào)不足與其是否治療罕見(jiàn)病沒(méi)有必然關(guān)系。孤兒藥一般都存在投資回報(bào)不足的問(wèn)題，因而需要激勵(lì)，但導(dǎo)致投資回報(bào)不足的原因很多，甚至可能是企業(yè)自身的原因。僅依據(jù)一種藥品的投資難以在合理時(shí)間內(nèi)收回就給予其孤兒藥身份，很容易違背孤兒藥立法初衷。第二，投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)可能引發(fā)信息不對(duì)稱(chēng)問(wèn)題。判斷企業(yè)能否在合理時(shí)間內(nèi)收回投資，很大程度上依賴(lài)于企業(yè)的研發(fā)成本，而企業(yè)可能會(huì)基于保護(hù)商業(yè)秘密的要求而不愿公開(kāi)這些信息，即便公開(kāi)也可能不準(zhǔn)確、不全面。有學(xué)者將這種情況稱(chēng)為“黑匣子”現(xiàn)象。〔57〕前面提及的“切香腸”問(wèn)題，很大程度上就是因?yàn)樾畔⒉粚?duì)稱(chēng)而導(dǎo)致的孤兒藥資格擴(kuò)大化。第三，投資回報(bào)不足缺乏明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)。在孤兒藥認(rèn)定上，確定性非常重要。投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)在多個(gè)方面具有不確定性。例如，藥品上市后能否在合理時(shí)間收回投資只能是一種預(yù)判，這種判斷受制于很多不可控因素，如研發(fā)成本、定價(jià)策略等企業(yè)不愿公開(kāi)或他人難以核查的商業(yè)信息，以及藥品上市后的市場(chǎng)反映、新型醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展等難以預(yù)知的市場(chǎng)信息。此外，判斷企業(yè)的預(yù)期是否合理也非常困難，如應(yīng)在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)測(cè)算企業(yè)能否收回成本？也許是意識(shí)到該標(biāo)準(zhǔn)的不足，歐盟與美國(guó)都在為投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)打“補(bǔ)丁”。歐盟第847/2000號(hào)條例規(guī)定，企業(yè)依據(jù)投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)孤兒藥資格認(rèn)定時(shí)，應(yīng)提供有助于審批機(jī)構(gòu)判斷的各種適當(dāng)文件，包括：申請(qǐng)人過(guò)去發(fā)生的以及預(yù)計(jì)在藥品授權(quán)的前10年內(nèi)發(fā)生的所有生產(chǎn)和營(yíng)銷(xiāo)成本及理由；在授權(quán)后的前10年內(nèi)，在歐盟銷(xiāo)售該藥品的預(yù)期收入和理由?！?8〕美國(guó)則擬引入孤兒藥獨(dú)占性公平法案（Fairness in Orphan Drug Exclusivity Act），〔59〕對(duì)孤兒藥法案進(jìn)行修訂，其中特別規(guī)定，如果企業(yè)不能證明以下事項(xiàng)，則FDA不得就該藥品授予、承認(rèn)或適用排他性批準(zhǔn)或許可：開(kāi)發(fā)和制造該藥物的成本，沒(méi)有合理預(yù)期將在上市后12年內(nèi)從銷(xiāo)售中收回。

（三）盡量防止孤兒藥的不當(dāng)申請(qǐng)

授予孤兒藥資格最終是為了讓罕見(jiàn)病患者有藥可醫(yī)，而非讓企業(yè)獲得超額利潤(rùn)，后者只是手段，應(yīng)服從于孤兒藥立法保護(hù)罕見(jiàn)病患者利益的核心目標(biāo)。企業(yè)就市場(chǎng)上已存在的藥品申請(qǐng)孤兒藥資格，應(yīng)受到一定的限制，以防止重復(fù)授權(quán)或累積授權(quán)。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)應(yīng)盡量授予給真正的“孤兒”，即原則上只能對(duì)真正的新藥授權(quán)。

首先，當(dāng)市場(chǎng)上已經(jīng)存在治療罕見(jiàn)病的藥品（X）時(shí)，對(duì)其他藥品（Y）不必再授予孤兒藥資格。孤兒藥的本質(zhì)是，如果沒(méi)有法律上的特別優(yōu)待，企業(yè)不會(huì)去投資這種藥品的研發(fā)，即它屬于沒(méi)人資助的“孤兒”。既然市場(chǎng)上已經(jīng)存在治療罕見(jiàn)病的同類(lèi)藥品，則說(shuō)明這類(lèi)藥品已經(jīng)有了資助人。一種藥品的上市需要花費(fèi)較大成本和較長(zhǎng)時(shí)間，而企業(yè)都是利益驅(qū)動(dòng)的主體，既然沒(méi)有孤兒藥身份的保障也有人愿意將這類(lèi)藥品推向市場(chǎng)，基本說(shuō)明了這類(lèi)藥物具有足夠的利潤(rùn)空間，這時(shí)再授予市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是不必要的。同時(shí)，醫(yī)療領(lǐng)域的財(cái)政資源也有限度，需要進(jìn)行更有效率地分配，以激勵(lì)更多的罕見(jiàn)病藥品上市。

美國(guó)孤兒藥法案實(shí)施后很長(zhǎng)一段時(shí)期，法律并不限制對(duì)市場(chǎng)上已有同類(lèi)藥品的其他藥品授予孤兒藥資格。只要已有藥品不是孤兒藥，治療同種罕見(jiàn)病的其他藥品就可申請(qǐng)孤兒藥資格，即便該藥品并沒(méi)有顯示出優(yōu)于已上市非孤兒藥的臨床優(yōu)勢(shì)。這種做法很容易造成對(duì)孤兒藥的過(guò)度保護(hù)。不過(guò)，2014年的Depomed案是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)?！?0〕該案原告Depomed制造了一種藥品Gralise，用于治療罕見(jiàn)病“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”（PHN）。Depomed向FDA申請(qǐng)孤兒藥資格但被拒絕，因?yàn)镕DA已經(jīng)批準(zhǔn)了另一種藥物 Neurontin用于治療PHN 。Neurontin由輝瑞公司生產(chǎn)，但并不具有孤兒藥身份。FDA堅(jiān)稱(chēng)，Neurontin和 Gralise的活性成分都是加巴噴丁，是同一種藥物，因此，原告必須證明Gralise相比Neurontin具有臨床優(yōu)勢(shì)才能獲得孤兒藥資格。然而，法院基于孤兒藥法案沒(méi)有相關(guān)要求而拒絕接納FDA的意見(jiàn)。不過(guò)，法院也意識(shí)到Depomed的行為不妥，于是建議FDA將“臨床優(yōu)勢(shì)”標(biāo)準(zhǔn)寫(xiě)入監(jiān)管法規(guī)之中。

2017年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)關(guān)于對(duì)FDA重新授權(quán)的2017年法案（FDARA），基本認(rèn)可了FDA在Depomed 案中的主張，“臨床優(yōu)勢(shì)”標(biāo)準(zhǔn)被正式寫(xiě)入法案之中?！?1〕該法案也構(gòu)成了對(duì)孤兒藥法案的修正，意味著 FDA在孤兒藥資格認(rèn)定上被賦予了更多的決定權(quán)。隨后在2020年，F(xiàn)DA修改了其孤兒藥實(shí)施條例并明確規(guī)定，如果市場(chǎng)上已存在治療同種罕見(jiàn)病的藥品，則申請(qǐng)人必須提交醫(yī)學(xué)上的合理證據(jù)，表明其藥品具有臨床優(yōu)勢(shì)，否則FDA將拒絕授予孤兒藥資格?！?2〕與美國(guó)幾經(jīng)轉(zhuǎn)折確立“臨床優(yōu)勢(shì)”標(biāo)準(zhǔn)不同，歐盟在第141/2000號(hào)條例中已明確將該要求作為孤兒藥認(rèn)定的必備條件。根據(jù)該條例第3條，申請(qǐng)孤兒藥資格時(shí)，除要滿(mǎn)足流行性或投資回報(bào)不足標(biāo)準(zhǔn)外，申請(qǐng)人還要證明，歐盟境內(nèi)尚不存在已獲得批準(zhǔn)的有關(guān)診斷預(yù)防或治療該罕見(jiàn)病的令人滿(mǎn)意的方法，或者如果存在此類(lèi)方法，則申請(qǐng)人的藥品對(duì)罕見(jiàn)病患者有顯著益處。這里的“顯著益處”，在歐盟第847/2000號(hào)條例中直接被稱(chēng)為“臨床優(yōu)勢(shì)”。

不過(guò)，即便“臨床優(yōu)勢(shì)”標(biāo)準(zhǔn)對(duì)孤兒藥資格認(rèn)定具有一定的限制作用，對(duì)已上市藥品作出改進(jìn)使其具有臨床優(yōu)勢(shì)就可賦予孤兒藥資格，是否仍存在濫用激勵(lì)措施的問(wèn)題？一方面，臨床優(yōu)勢(shì)的證明可能存在不確定性（因?yàn)楦嗍轻t(yī)學(xué)上的假設(shè)）；另一方面，這種做法也可能有悖孤兒藥立法的初衷：激勵(lì)孤兒藥的創(chuàng)新和開(kāi)發(fā)，以提供治療罕見(jiàn)病的更多方法。允許制藥公司對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行調(diào)整，使其滿(mǎn)足臨床優(yōu)勢(shì)要求，便可獲得此類(lèi)藥物的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)并收取天價(jià)，并不是孤兒藥立法旨在鼓勵(lì)的創(chuàng)新?！?3〕如果制藥公司希望提供已經(jīng)存在的藥物的高級(jí)版本，它完全可以自由地這么做，但不應(yīng)借助法律工具來(lái)謀求壟斷地位并獲得超額利潤(rùn)，然后還說(shuō)是為了罕見(jiàn)病患者的利益考慮。相反，對(duì)現(xiàn)有藥物作出改進(jìn)是任何制藥公司的權(quán)利，也是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的基本要求，它不應(yīng)被某個(gè)企業(yè)壟斷。換言之，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)應(yīng)授予給真正創(chuàng)新的新藥，而非已有藥品的改進(jìn)版—“那不是真正的孤兒藥”，而只是一種“后續(xù)藥物”?！?4〕

其次，針對(duì)“切香腸”問(wèn)題，法律總體上應(yīng)采取更嚴(yán)厲的態(tài)度，但要有所區(qū)分。對(duì)第一種“切香腸”問(wèn)題，即將治療普通病的藥品轉(zhuǎn)換成孤兒藥，可不必賦予其市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，因?yàn)槠渥鳛槠胀ㄋ幍纳矸菀炎阋允蛊髽I(yè)獲得足夠利潤(rùn)，而獲得了一種新的罕見(jiàn)病治療用途之后，這種藥物的利潤(rùn)空間變大，更不必依賴(lài)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保障作用。而且，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的本意是鼓勵(lì)研發(fā)，即將市場(chǎng)上不存在的藥品推向市場(chǎng)。既然某種藥品曾作為普通藥存在，意味著其已經(jīng)上市銷(xiāo)售，這時(shí)即便沒(méi)有市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)，也不會(huì)對(duì)藥品供應(yīng)產(chǎn)生影響；相反，不賦予其孤兒藥身份，罕見(jiàn)病患者反而更容易能以普通藥的價(jià)格來(lái)獲得更好的治療。此外，賦予這類(lèi)藥品孤兒藥身份還會(huì)導(dǎo)致一個(gè)尷尬局面：同一種藥既治療普通病又治療罕見(jiàn)病，既屬于普通藥也屬于孤兒藥，則如何定價(jià)就成為一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榉赏ǔＴ试S孤兒藥以更高價(jià)格銷(xiāo)售，但同一種藥品不可能存在一高一低兩個(gè)價(jià)格。至于第二種“切香腸”問(wèn)題，即將治療一種罕見(jiàn)病的孤兒藥申請(qǐng)為治療另一種罕見(jiàn)病的孤兒藥，可考慮根據(jù)申請(qǐng)人主觀(guān)上是否明知而作出區(qū)分。申請(qǐng)人明知已授權(quán)孤兒藥具有治療第二種罕見(jiàn)病用途而一開(kāi)始隱瞞或誤導(dǎo)，在第一個(gè)獨(dú)占期即將屆滿(mǎn)時(shí)申請(qǐng)第二個(gè)孤兒藥身份，審批機(jī)構(gòu)應(yīng)拒絕第二次授權(quán)。不過(guò)，當(dāng)申請(qǐng)人不存在隱瞞或誤導(dǎo)的主觀(guān)過(guò)錯(cuò)，而是醫(yī)學(xué)發(fā)展使得原孤兒藥的新用途被發(fā)現(xiàn)，則可以獎(jiǎng)勵(lì)這種發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)當(dāng)限制市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的最長(zhǎng)期限。換言之，第二個(gè)、第三個(gè)甚至更多的孤兒藥身份仍可被授予，但市場(chǎng)獨(dú)占期的累加應(yīng)有一個(gè)最長(zhǎng)時(shí)限，例如不得超過(guò)15年。之所以設(shè)置限額，是因?yàn)橹笆谟璧氖袌?chǎng)獨(dú)占權(quán)已經(jīng)給企業(yè)提供了一定的保護(hù)。

（四）適時(shí)調(diào)整市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)內(nèi)容

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)授予之后不能一成不變，如果客觀(guān)情況發(fā)生變化，致使繼續(xù)保持獨(dú)占權(quán)不再合適，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以調(diào)整市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)內(nèi)容，包括縮短保護(hù)期間和允許部分例外。這包括以下幾種情況：

第一，孤兒藥銷(xiāo)售額達(dá)到一定閾值。賦予市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的目的是促進(jìn)孤兒藥開(kāi)發(fā)，否則由于資金限制，某些藥物可能永遠(yuǎn)開(kāi)發(fā)不出來(lái)。因此，當(dāng)一種孤兒藥特別成功，在市場(chǎng)獨(dú)占期屆滿(mǎn)之前就已經(jīng)獲得了大量的銷(xiāo)售額并收回投資成本，就可以適當(dāng)減少其市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)期間。這有助于確保醫(yī)療資源流向更多真正需要支持或尚未開(kāi)發(fā)的潛在孤兒藥，〔65〕也能更快地促進(jìn)仿制藥參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，降低孤兒藥價(jià)格。縮短保護(hù)期并非切斷企業(yè)的盈利機(jī)會(huì)，孤兒藥仍會(huì)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，只不過(guò)沒(méi)有了獨(dú)占身份，需要重新參與競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)然，為避免挫傷企業(yè)積極性，銷(xiāo)售額的閾值可以就高設(shè)置，要遠(yuǎn)能覆蓋企業(yè)的開(kāi)發(fā)成本。美國(guó)當(dāng)前孤兒藥立法中沒(méi)有這方面的內(nèi)容，但歐盟第141/2000號(hào)條例第8（2）條規(guī)定，如果在第5年結(jié)束時(shí)，現(xiàn)有證據(jù)表明，該藥品的盈利能力已不足以證明維持市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是合理的，則10年的市場(chǎng)獨(dú)占期間可以縮短至6年。

第二，罕見(jiàn)病患者人數(shù)超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)。隨著診斷和篩查技術(shù)的改進(jìn)以及新患者的增加，一種批準(zhǔn)之時(shí)服務(wù)于較少患者的孤兒藥，在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)可能會(huì)服務(wù)于大量患者，并由此變得非常有利可圖。這時(shí)，該藥的身份仍然是孤兒藥，并繼續(xù)享受著市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)及高定價(jià)帶來(lái)的好處。為解決這個(gè)問(wèn)題，美國(guó)有學(xué)者建議，孤兒藥法案應(yīng)進(jìn)行修訂，以要求每個(gè)孤兒藥制造商向FDA提供年度報(bào)告，詳細(xì)說(shuō)明該藥物患者群體的任何變化，如果FDA發(fā)現(xiàn)患者人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)人，則應(yīng)允許FDA撤銷(xiāo)孤兒藥認(rèn)定，并因此撤銷(xiāo)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。〔66〕不過(guò)，F(xiàn)DA并不認(rèn)可這種做法。FDA在其孤兒藥實(shí)施條例中明確規(guī)定，當(dāng)一種藥品被認(rèn)定為孤兒藥時(shí)，僅依據(jù)認(rèn)定當(dāng)時(shí)的患者人數(shù)指標(biāo)，而不會(huì)以法案患者人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)為理由撤銷(xiāo)先前的認(rèn)定?！?7〕基于患者人數(shù)變化而撤銷(xiāo)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)無(wú)疑是對(duì)企業(yè)的打擊，但這里的基準(zhǔn)仍是企業(yè)的盈利情況。一個(gè)基本假設(shè)是，用藥需求增加會(huì)提升企業(yè)的盈利能力，但如果人數(shù)并未增加到企業(yè)收回成本的程度，則市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)仍有保留的必要。因此，患者人數(shù)增加的事實(shí)要和第一種情形相結(jié)合。

第三，標(biāo)簽外使用使得企業(yè)獲得足夠利潤(rùn)。從治療疾病的角度看，只要能保證用藥安全，標(biāo)簽外使用能使更多患者獲益，因此無(wú)需禁止標(biāo)簽外使用這一行為本身。而且，是否在標(biāo)簽外開(kāi)藥，是醫(yī)生的行為和權(quán)利，通常與孤兒藥企業(yè)無(wú)關(guān)。不過(guò)，標(biāo)簽外使用會(huì)大大增加孤兒藥的盈利能力。如果企業(yè)已從標(biāo)簽外使用中獲得高額利潤(rùn)，就不應(yīng)再享受孤兒藥立法所給予的額外好處。因此，標(biāo)簽外使用可以作為縮短市場(chǎng)獨(dú)占期的一個(gè)理由。

上述三種情形本質(zhì)一樣，都是防止企業(yè)借助市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)獲得超額利潤(rùn)。從這個(gè)目的出發(fā)，除縮短市場(chǎng)獨(dú)占期外，還可以采取另外兩種替代性方案：一是要求企業(yè)降價(jià)，即在孤兒藥利潤(rùn)達(dá)到一定水平時(shí)，企業(yè)要么放棄市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，要么放棄孤兒藥的超高定價(jià)；二是征收暴利稅，即對(duì)超過(guò)一定水平的所有收入征收暴利稅?！?8〕暴利稅不是最優(yōu)方案，它只能作為事后的補(bǔ)救措施，因?yàn)閷?duì)企業(yè)征收暴利稅會(huì)面臨很多成本核算的難題，且可能導(dǎo)致企業(yè)將稅收負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)嫁給罕見(jiàn)病患者。因此，暴利稅的開(kāi)征必須以完善的社會(huì)保障為前提，確保因此增加的財(cái)政收入能真正惠及罕見(jiàn)病患者。

第四，為創(chuàng)新新藥上市留下空間。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的基本含義是，在法定期間內(nèi)，他人治療相同罕見(jiàn)病的新藥不能申請(qǐng)上市，但如果已有孤兒藥并不能滿(mǎn)足患者需求，而他人又存在對(duì)患者有利的新藥，則應(yīng)允許為市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)設(shè)置一定的例外。這種例外，更多是從罕見(jiàn)病患者利益的角度出發(fā)，符合孤兒藥立法的總體目標(biāo)。美國(guó)孤兒藥法案規(guī)定了兩種例外情況：一是現(xiàn)有孤兒藥數(shù)量不夠；二是權(quán)利人書(shū)面同意他人新藥上市?！?9〕歐盟第141/2000號(hào)條例第8（3）條的規(guī)定更全面，除美國(guó)的兩種情況外，還有第三種例外：第二種藥品雖然與已授權(quán)的孤兒藥相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨床優(yōu)勢(shì)。歐盟規(guī)定能為更好的創(chuàng)新性新藥上市提供空間，在保護(hù)孤兒藥企業(yè)利益的同時(shí)，也最大程度地維護(hù)患者利益和整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。

結(jié) ?論

制定專(zhuān)門(mén)立法是解決罕見(jiàn)病藥品供應(yīng)不足的重要手段。歐美孤兒藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展得益于專(zhuān)門(mén)法的支持，這特別體現(xiàn)為美國(guó)孤兒藥法案和歐盟孤兒藥條例提供的激勵(lì)制度，尤其是賦予孤兒藥企業(yè)一定時(shí)期的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)大大降低了企業(yè)的盈利顧慮，確保更多的孤兒藥能被開(kāi)發(fā)，這造就了美國(guó)和歐盟孤兒藥在世界范圍內(nèi)的遙遙領(lǐng)先地位。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可理解為一種法定壟斷，它所帶來(lái)的激勵(lì)效果超過(guò)了孤兒藥法中其他所有激勵(lì)措施的總和。我國(guó)也擬在藥品管理法實(shí)施條例中引入市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度。

不過(guò)，美國(guó)的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度在實(shí)踐中也頻頻被企業(yè)利用，進(jìn)而引發(fā)了激勵(lì)過(guò)度的問(wèn)題。法律賦予企業(yè)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，目的在于鼓勵(lì)更多的孤兒藥開(kāi)發(fā)，最終還是服務(wù)于罕見(jiàn)病患者利益。如果企業(yè)憑借市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的保護(hù)，通過(guò)超高定價(jià)、重復(fù)申報(bào)、限制創(chuàng)新等方式獲得了高額壟斷利潤(rùn)，則孤兒藥立法的目標(biāo)就被偏離了。我國(guó)在引入市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的同時(shí)，也要防止市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的濫用。為此，一方面需要合理確定孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，回歸立法初衷，并建立孤兒藥的價(jià)格控制機(jī)制，防止超高定價(jià)的情況出現(xiàn)；另一方面應(yīng)適度賦予監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)進(jìn)行調(diào)整、限制的權(quán)力，包括從嚴(yán)授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)，以防重復(fù)授權(quán)、累積授權(quán)，并允許基于市場(chǎng)情況變化適時(shí)縮短保護(hù)期間和允許部分例外情況的出現(xiàn)。

Abstract： Drugs for rare diseases have once received little attention from pharmaceutical companies due to the large investment， difficult research and development， and insignificant de- mands， so they are called "orphan drugs". The United States， the European Union and other countries and regions have formulated specialized laws to encourage enterprises to invest in the R&D and production of orphan drugs. The most powerful measure is "market exclusivity"， which means that once a drug is designated as an orphan drug， the related enterprises will obtain the right of market exclusivity for a certain period of time. Market exclusivity can be regarded as a legal monopoly， which greatly reduces the worries of enterprises and enables more orphan drugs to be developed. However， market exclusivity is easy to be abused in practice， which leads to a series of problems such as excessively high pricing of orphan drugs， repeated acquisition of mar- ket exclusivity， and astonishing profits for pharmaceutical enterprises. The orphan drug industry in China is still in its infancy. In the future law-making related to orphan drugs， market exclu- sivity needs to be introduced to stimulate the development of orphan drugs. At the same time， a price intervention mechanism for orphan drugs must be established， and orphan drug identifica- tion standards must be set reasonably. Moreover， the conditions must be set strictly for the grant of market exclusivity， some exceptions of market exclusivity must be allowed， the protection peri- od of market exclusivity should be adjusted in a timely manner according to the changes of mar- ket conditions.

Key words： rare diseases; orphan drugs; orphan drugs legislation; market exclusivity; legal monopoly; legal limits