牟瑩瑩，侯玉嬌，王 偉

(山東省濰坊市婦幼保健院產(chǎn)科 261011)

早產(chǎn)是指產(chǎn)婦在妊娠28～37周活產(chǎn)分娩，此時(shí)胎兒各器官、系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，導(dǎo)致其出生后抵抗力和免疫力低下，容易引發(fā)新生兒呼吸系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病，甚至造成新生兒智力障礙或死亡[1-2]。因此，探討影響早產(chǎn)的高危因素，對(duì)妊娠結(jié)局進(jìn)行早期預(yù)測(cè)并合理干預(yù)，是降低早產(chǎn)率的有效措施。目前臨床上普遍采用經(jīng)陰道超聲檢測(cè)宮頸長度(cervical length，CL)對(duì)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前評(píng)估[3]。此外，宮頸分泌物胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)[4]及胎盤α1-微球蛋白(placental α1-microglobulin，PAMG-1)[5]均對(duì)孕婦早產(chǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，本研究旨在探討CL、fFN、PAMG-1聯(lián)合預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的價(jià)值，從而為臨床制訂干預(yù)措施提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月至2021年2月于本院進(jìn)行產(chǎn)前超聲檢查并被診斷為先兆早產(chǎn)的孕婦409例作為研究對(duì)象，年齡21～34歲，平均(28.64±5.91)歲；孕周28～36周，平均(32.73±3.71)周。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕周28～36周，出現(xiàn)至少10 min/次宮縮；(2)宮口擴(kuò)張小于4 cm，無陰道出血；(3)單胎孕婦；(4)患者臨床資料完整，本人及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎兒畸形；(2)雙胎妊娠；(3)存在既往早產(chǎn)史。

1.2 方法

1.2.1CL檢測(cè)

利用飛利浦EPIQ5 B對(duì)納入研究孕婦行陰道超聲檢查：孕婦排空膀胱，取截石位，將涂有耦合劑的超聲探頭(頻率為5～9 MHz)置入孕婦陰道內(nèi)，緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)探頭以避免宮頸受壓，至矢狀切面調(diào)整圖像質(zhì)量以顯示宮頸內(nèi)口和宮頸外口，采用GE Voiuson E10 超聲儀測(cè)量二者間的距離，共測(cè)量3次，以測(cè)量最短值作為CL。

1.2.2PAMG-1檢測(cè)

采用試劑盒(北京金斯?fàn)栣t(yī)療用品有限公司)檢測(cè)孕婦陰道分泌物PAMG-1，取孕婦膀胱截石位，充分暴露宮頸，將無菌拭子置于孕婦陰道穹窿部10～15 s，采集陰道分泌物后立即轉(zhuǎn)移至試劑瓶中，將測(cè)試條白色部分浸入，10 min后取出并讀取結(jié)果。同時(shí)出現(xiàn)質(zhì)控線及反應(yīng)線為PAMG-1陽性，僅出現(xiàn)一條線為陰性。

1.2.3fFN檢測(cè)

采集陰道分泌物(同1.2.2)并將無菌拭子置于緩沖液中，采用fFN快速測(cè)試條(ADEZA，美國)和酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)fFN。fFN水平超過50 ng/mL定義為陽性，反之為定義為陰性。

1.3 妊娠結(jié)局追蹤

記錄先兆早產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局，并根據(jù)是否發(fā)生早產(chǎn)將其分為足月組和早產(chǎn)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 孕婦早產(chǎn)情況及CL、PAMG-1、fFN檢測(cè)結(jié)果

409例先兆早產(chǎn)孕婦中，232例(56.72%)出現(xiàn)早產(chǎn)。與足月組比較，早產(chǎn)組CL顯著降低，而PAMG-1陽性率、fFN陽性率顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CL、PAMG-1、fFN檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 不同指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

CL與PAMG-1、fFN聯(lián)合預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、正似然比及Youden指數(shù)均高于其他兩兩組合，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同指標(biāo)聯(lián)合對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3 影響先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，孕婦羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限是早產(chǎn)的影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的單因素分析

2.4 孕婦早產(chǎn)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

以先兆早產(chǎn)孕婦是否早產(chǎn)為因變量，將單因素分析中P<0.05的因素作為自變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。結(jié)果顯示，孕婦PAMG-1陽性、fFN陽性、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限為發(fā)生早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CL是發(fā)生早產(chǎn)的保護(hù)因素(P<0.05)。

2.5 早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立

以先兆早產(chǎn)孕婦發(fā)生早產(chǎn)的影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型：預(yù)測(cè)值=EXP[7.341-1.046(羊水過多)-1.454(子癇前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血壓)-0.939(胎兒生長受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1陽性)-0.928(fFN陽性)]/1+EXP[7.341-1.046(羊水過多)-1.454(子癇前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血壓)-0.939(胎兒生長受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1陽性)-0.928(fFN陽性)]。其中羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、PAMG-1陽性、fFN陽性根據(jù)是否發(fā)生賦值為“是=1，否=0”，CL賦值為“>30 mm=0，≤30 mm=1”。

2.6 模型評(píng)價(jià)

通過繪制ROC曲線對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)模型曲線下面積(area under curve，AUC)為0.874，預(yù)測(cè)靈敏度為88.90%，特異度為85.40%，準(zhǔn)確率為87.47%。預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測(cè)曲線貼合較好，提示預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)情況與實(shí)際觀測(cè)的情況存在良好的一致性，見圖1、2。

圖1 預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)的ROC曲線

圖2 預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖

3 討 論

早產(chǎn)是造成圍生兒出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、智力發(fā)育遲緩、腦癱及死亡的主要誘因[6]，因此，盡早對(duì)先兆早產(chǎn)或早產(chǎn)高危孕婦群體做出科學(xué)預(yù)測(cè)，并采用合理干預(yù)措施，對(duì)于降低臨床早產(chǎn)率及提高新生兒質(zhì)量具有重要意義。

妊娠期宮頸改變是孕婦分娩的重要標(biāo)志，CL是保障胎兒發(fā)育至足月的重要前提，產(chǎn)婦分娩前可見CL明顯縮短，繼而發(fā)生宮縮，從而有效預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)及分娩時(shí)間[7]。研究[8-9]表明，20%以上的早產(chǎn)高危孕婦在孕20周時(shí)宮頸縮短，其中超過95%的孕婦在34周之前早產(chǎn)。尚新彤等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CL≤25 mm的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較CL>25 mm的孕婦顯著提高。DUDLEY等[10]對(duì)600例初產(chǎn)婦進(jìn)行CL測(cè)量并追蹤妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，CL與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)隨宮頸縮短而增加。本研究結(jié)果顯示，與足月組孕婦比較，早產(chǎn)組孕婦CL顯著降低，提示孕婦CL降低將增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。fFN是主要由絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在胎盤絨毛膜與蛻膜的粘附中起重要作用[11]。妊娠20周前胎膜與蛻膜連接并不緊密，陰道及宮頸分泌物中仍能檢測(cè)到fFN；妊娠22～35周，絨毛膜與胎膜逐漸融合，阻止了fFN釋放，陰道及宮頸分泌物fFN含量應(yīng)少于50 ng/mL，若宮頸分泌物檢測(cè)結(jié)果呈陽性，則提示子宮下部的胎膜和蛻膜分離或子宮蛻膜及絨毛膜界面蛋白發(fā)生進(jìn)行性水解破壞[12]。BASTEK等[13]的研究表明，陰道分泌物fFN與孕婦妊娠結(jié)局相關(guān)，妊娠22～35周陰道分泌物中fFN陽性可預(yù)測(cè)早產(chǎn)。袁立昭等[14]的研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)孕婦宮頸分泌物fFN含量較足月組孕婦高，宮頸分泌物fFN檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)的依據(jù)之一。KUHRT等[15]的研究表明，妊娠22～27+6時(shí)檢測(cè)fFN可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)妊娠<30周時(shí)自然早產(chǎn)的發(fā)生情況，并且在檢測(cè)fFN的同時(shí)，還應(yīng)考慮CL和孕婦既往病史，從而提高預(yù)測(cè)效能。DAWES等[16]通過對(duì)比fFN、PAMG-1等陰道標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值發(fā)現(xiàn)，當(dāng)fFN臨界值取200 ng/mL時(shí),fFN≥200 ng/mL者的7 d早產(chǎn)率高于<200 ng/mL者,有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦7 d早產(chǎn)率與fFN呈顯著正相關(guān)。PAMG-1是一種糖蛋白，由淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在胎膜早破孕婦宮頸分泌物中的含量增加，對(duì)胎膜早破及早產(chǎn)均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)組fFN、PAMG-1陽性比例分別為46.12%和43.10%，顯著高于足月組(4.52%,12.99%)，與既往研究結(jié)果一致，提示宮頸分泌物fFN、PAMG-1陽性結(jié)果對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

大量的臨床研究[18-19]結(jié)果顯示，CL聯(lián)合fFN檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)檢測(cè)。基于以上研究結(jié)果，本研究探討了CL聯(lián)合PAMG-1、fFN檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)的靈敏度(94.81%)、特異性(98.50%)、準(zhǔn)確性(96.56%)、陽性預(yù)測(cè)值(89.31%)、陰性預(yù)測(cè)值(65.03%)、正似然比(5.10)及Youden指數(shù)(0.887)均高于其他兩兩組合預(yù)測(cè)效果，提示CL聯(lián)合PAMG-1、fFN檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確度，對(duì)臨床制定干預(yù)保胎措施具有指導(dǎo)意義。

本研究分析了影響先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限及CL、PAMG-1、fFN均可能為導(dǎo)致孕婦早產(chǎn)的影響因素。進(jìn)一步通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，孕婦PAMG-1陽性、fFN陽性、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限為發(fā)生早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CL是早產(chǎn)發(fā)生的保護(hù)因素。羊水過多、妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓均為早產(chǎn)發(fā)生的重要原因，妊娠期高血壓孕婦小動(dòng)脈的痙攣性收縮易導(dǎo)致胎盤及子宮血流量減少和胎兒營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，嚴(yán)重影響胎兒發(fā)育[20]，而妊娠期糖尿病將增加發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致孕婦早產(chǎn)?；谟绊懺绠a(chǎn)的危險(xiǎn)因素，本文建立了早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型AUC為0.874，預(yù)測(cè)靈敏度為88.90%，特異度為85.40%，準(zhǔn)確率為87.47%，內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測(cè)曲線貼合較好，提示提示預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)情況與實(shí)際觀測(cè)的情況存在良好的一致性。

綜上所述，CL、PAMG-1、fFN對(duì)孕婦早產(chǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)效能。出現(xiàn)PAMG-1陽性、fFN陽性、CL減少、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限的孕婦，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床應(yīng)及時(shí)對(duì)該類孕婦采取干預(yù)措施，以降低早產(chǎn)率，提高新生兒質(zhì)量。