舒亞民，劉盧路，戴冰，丁玉峰，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；4.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072；5.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

卵巢癌(ovarian cancer，OC)在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第三位，但病死率為婦科惡性腫瘤第一位，卵巢癌同時(shí)還是女性第五大致命的癌癥。2017年美國新診斷卵巢癌22 440例(占新惡性腫瘤病例數(shù)的1.3%)，有14 080例卵巢癌患者死亡(占惡性腫瘤死亡病例數(shù)的2.3%)，其5年生存率為46.5%，卵巢癌晚期疾病患者復(fù)發(fā)率高達(dá)95%[1]。鉑敏感指停用化療藥后>12個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，鉑耐藥指完成化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者通常進(jìn)行重復(fù)療程的鉑類化療法的全身治療，目的是增加無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總體生存期(overall survival，OS)。但是當(dāng)疾病發(fā)展成“對(duì)鉑具有耐藥性”后，患者將面臨選擇二線治療和療效不佳的困境[2]。聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]酶是真核細(xì)胞參與DNA修復(fù)的核酶，主要抗腫瘤機(jī)制是阻斷PARP酶參與的DNA損傷修復(fù)，加重細(xì)胞DNA損傷。此外PARP抑制劑(PARPi)可通過協(xié)同致死效應(yīng)殺滅BRCA突變的腫瘤細(xì)胞。目前使用靶向維持治療(如PARPi)來延長患者的PFS，從而延長治療化療的時(shí)間間隔已成為復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的重點(diǎn)領(lǐng)域[3]。目前，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)3種PARPi，分別為尼拉帕利、奧拉帕利和魯卡帕利，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)目前已經(jīng)批準(zhǔn)奧拉帕利和尼拉帕利上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。由于奧拉帕利價(jià)格高昂，其經(jīng)濟(jì)性是醫(yī)護(hù)人員與患者關(guān)注的焦點(diǎn)，2021年2月四川省醫(yī)療保障局制定關(guān)于奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的報(bào)銷比例(75%)。筆者尚未見國內(nèi)針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的奧拉帕利經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，故在本研究擬通過建立Markov模型，從患者角度出發(fā)，探討奧拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌維持治療中的成本-效果。

1 資料與方法

1.1研究來源 一項(xiàng)奧拉帕利Ⅱ期臨床試驗(yàn)[4]，對(duì)鉑類治療方案部分或完全有應(yīng)答的鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者被隨機(jī)分組接受奧拉帕利或安慰藥。與安慰藥比較，使用PARPi奧拉帕利單藥維持治療可顯著延長鉑敏感性復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者PFS。與安慰藥比較，奧拉帕利組中位PFS為8.4個(gè)月[95%CI=(7.4，11.5)]，安慰藥為4.8個(gè)月[95%CI=(4.0，5.5)]，其中HR=0.35，95%CI=(0.25，0.49)，P<0.000 1。奧拉帕利組中位OS為29.8個(gè)月[95%CI=(27.2，35.7)，P<0.000 1]，安慰藥為27.8個(gè)月[95%CI=(24.4，34.0)]，其中HR=0.88，95%CI=(0.64，1.22)，P<0.44。本研究根據(jù)奧拉帕利說明書，設(shè)定奧拉帕利組口服奧拉帕利600 mg·d-1，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性作用，安慰藥組不接受任何治療。藥品和檢測(cè)費(fèi)用按2021年3月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。

1.2模型的建立 本研究通過TreeAge Pro 2019軟件建立Markov模型，對(duì)卵巢癌患者使用兩種方案進(jìn)行成本-效果分析。根據(jù)卵巢癌患者疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸過程，將疾病狀態(tài)分為PFS、進(jìn)展(PD)和死亡3種狀態(tài)，一個(gè)患者只能處于一種 Markov狀態(tài)，且患者從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種狀態(tài)是根據(jù)疾病轉(zhuǎn)換的概率隨機(jī)發(fā)生，進(jìn)入PD狀態(tài)后無法返回PFS狀態(tài)，進(jìn)入死亡狀態(tài)不可逆。為更準(zhǔn)確地反映成本和結(jié)果，通過TreeAge軟件設(shè)置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd的函數(shù)表達(dá)式實(shí)現(xiàn)對(duì)成本、效果的半周期校正[5]。將Markov周期設(shè)定為1個(gè)月，模擬時(shí)間跨度為5年。

1.3健康效用值和轉(zhuǎn)移概率 因反映相關(guān)疾病健康生活質(zhì)量的健康效用值未在該Ⅱ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道，且目前國內(nèi)尚無針對(duì)卵巢癌健康狀態(tài)效用值的研究，本研究健康效用值參考 SOLO2 trial[6]的報(bào)告，PFS狀態(tài)效用值估計(jì)為0.81，當(dāng)疾病發(fā)展到PD狀態(tài)時(shí)，效用值估計(jì)為0.74。效果通過質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year ，QALY)表示，QALYs值等于存活的生命年數(shù)乘以狀態(tài)下的健康效用值。對(duì)成本和效果均以3%年折現(xiàn)率貼現(xiàn)?；贒EALE原理計(jì)算健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率[7]，先將中位生存時(shí)間計(jì)算為率，再把率計(jì)算為概率。本研究的相關(guān)轉(zhuǎn)移概率見表1所示。率轉(zhuǎn)化為概率的計(jì)算公式為：R=-ln{0.5/(t/n)}，P=1-e-R。式中：R為率，P為概率，n為治療周期數(shù)，t指發(fā)展到某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間。

表1 兩組患者轉(zhuǎn)移概率

1.4成本的確定 從患者角度出發(fā)，以治療過程中醫(yī)療費(fèi)用計(jì)算成本?？紤]到因條件差異大，難以準(zhǔn)確估計(jì)直接非醫(yī)療費(fèi)用與間接費(fèi)用，為方便計(jì)算，本研究只統(tǒng)計(jì)直接醫(yī)療費(fèi)用，即患者實(shí)際支付的醫(yī)療成本：藥物費(fèi)用、檢查費(fèi)用(每6個(gè)周期進(jìn)行一次專家門診、MRI-腹腔、MRI-骨盆、血常規(guī)、肝腎功能和CA125檢查)、處理Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)的成本[參考美國國立癌癥研究中心(NCI)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較重，需要臨床處置和治療，Ⅴ級(jí)為死亡[8]]、后續(xù)治療費(fèi)用成本。費(fèi)用相關(guān)數(shù)據(jù)參考醫(yī)院信息系統(tǒng)，PD狀態(tài)治療方案來源于NICE(National institute for Health and Care Excellence，NICE，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所)指南[9]，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)治療方案通過文獻(xiàn)資料獲得[4]，見表2。

表2 兩組患者的成本及不良反應(yīng)發(fā)生概率

1.5成本效果分析 本研究采用成本-效果分析對(duì)奧拉帕利和安慰藥兩組治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，效果通過QALY表示，ICER的計(jì)算公式如下：ICER=△C/△E，其中△C表示奧拉帕利組高于安慰藥組的成本，△E表示奧拉帕利組高于安慰藥組的QALY。將得到的ICER值與患者支付意愿閾值(willingness-to-pay，WTP)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)所研究的方案是否具有經(jīng)濟(jì)性。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦[10]在發(fā)展中國家：ICER<3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)時(shí)，表示具有成本-效果優(yōu)勢(shì)；當(dāng)ICER>3倍人均GDP時(shí)，表示方案不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。本研究將WTP設(shè)為3倍人均GDP，參考2020年中國人均GDP為72 447.00元(數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計(jì)局[11])，因此本研究種WTP等于217 341.00元/QALY。

1.6敏感性分析 為評(píng)估各參數(shù)對(duì)Markov模型分析結(jié)果的影響，本研究通過單因素敏感性和概率敏感性分析兩種方法，以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。單因素敏感性設(shè)定相關(guān)參數(shù)變化范圍為80%～120%[12-13]，奧拉帕利單價(jià)變化范圍為醫(yī)保報(bào)銷比例60%～90%(571.20～2 284.80元)，其結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示；概率敏感性分析評(píng)估所有參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響，Monte Carlo模擬運(yùn)行1000次后，結(jié)果通過成本-效果可接受曲線及增量成本-效果比散點(diǎn)圖表示。

2 結(jié)果

2.1成本-效果分析 對(duì)兩種方案的Markov決策樹模型進(jìn)行回乘分析，結(jié)果見表3。ICER為70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。這表明，與安慰藥組比較，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

表3 兩組患者的成本-效果分析

2.2敏感性分析 通過單因素敏感性分析評(píng)估模型中各個(gè)參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響，結(jié)果顯示：cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS變量在變化范圍內(nèi)可引起成本-效果分析結(jié)果的改變，且cPD2對(duì)ICER值的影響最大。其他參數(shù)固定不變，檢查費(fèi)、不良反應(yīng)處置費(fèi)等對(duì)結(jié)果影響較小，均不引起 ICER值高于WTP。單因素敏感性分析以龍卷風(fēng)圖形式呈現(xiàn)，見圖1。

uPFS、uPD分別為PFS、PD狀態(tài)下效用值；uPFS：PFS狀態(tài)下效用值；uPD：PD狀態(tài)下效用值，cOlaparib：奧拉帕利成本，cPD1：奧拉帕利組PD狀態(tài)下成本；cPD2：安慰藥組PD狀態(tài)下成本；cTest1：奧拉帕利組檢查成本；cTest2：安慰藥組檢查成本；cAE1：奧拉帕利組不良反應(yīng)處理成本；cAE2：安慰藥組不良反應(yīng)處理成本。

通過概率敏感性分析評(píng)估所有參數(shù)對(duì)研究結(jié)果的綜合影響。成本-效果可接受性曲線顯示，當(dāng)WTP>21 7341.00元/QALY(3倍人均GDP)時(shí)，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率約為100%。當(dāng)WTP=GDP時(shí)(72 447.00元)時(shí)，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的比例約為53%。經(jīng)過1 000次Monte carlo模擬，散點(diǎn)圖結(jié)果顯示：散點(diǎn)幾乎全落于WTP(3倍GDP)線下；當(dāng)WTP=GDP時(shí)，散點(diǎn)落于WTP線下的概率減小。成本可接受曲線見圖2，散點(diǎn)圖見圖3。

圖2 概率敏感性分析成本-效果可接受曲線

每個(gè)圓點(diǎn)代表一個(gè)ICER值的Monte carlo模擬結(jié)果；橢圓表示95%置信區(qū)間。

3 討論

2018年8月國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)卵巢癌靶向治療藥物奧拉帕利在中國上市，推薦用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療，且適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，目前已經(jīng)覆蓋乳腺癌、輸卵管癌、腹膜癌和胰腺癌。由于奧拉帕利價(jià)格高昂，其經(jīng)濟(jì)性一直備國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。WU等[14]基于POLO實(shí)驗(yàn)，從美國支付人的角度，與安慰藥相比，奧拉帕尼對(duì)于BRCA突變的胰腺癌患者具有潛在的成本效益。CHENG等[15]研究表明，在新加坡，盡管考慮到奧拉帕利對(duì)卵巢癌患者OS的潛在改善，但以目前的價(jià)格，奧拉帕利在有或沒有BRCA1/2突變的情況下使用都不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。ZHAN等[16]研究表明，在中國，與安慰藥相比，奧拉帕利用于存在BRCA種系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的維持治療并不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

本研究采用Markov模型從成本、效果兩方面對(duì)2種方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究結(jié)果顯示醫(yī)保報(bào)銷75%后，奧拉帕利對(duì)比安慰藥的ICER值為70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。表明相對(duì)于安慰藥，鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者使用奧拉帕利維持治療具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。LEDERMANN等[4]試驗(yàn)結(jié)果還表明，對(duì)于BRCA1/2突變的卵巢癌患者，中位PFS得到進(jìn)一步延長(11.2個(gè)月/4.3個(gè)月)，這也說明帶有BRCA1/2突變的卵巢癌患者將更具有經(jīng)濟(jì)性。單因素敏感性分析結(jié)果顯示cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS變量在變化范圍內(nèi)不會(huì)逆轉(zhuǎn)成本-效果分析結(jié)果，且cPD2是影響ICER值最大的因素。如果奧拉帕利沒有醫(yī)保報(bào)銷(5 712元)，則奧拉帕利相對(duì)于安慰藥的ICER值為571 392.74元/QALY，遠(yuǎn)大于WTP(217 341.00元/QALY)；因目前國內(nèi)各地奧拉帕利醫(yī)保報(bào)銷比例有差異，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)報(bào)銷比例<50%(2 856元/5 712元)時(shí)，則ICER值為237 182.04元/QALY>WTP，不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。雖然cPD2高敏感性提示PD狀態(tài)的治療方案費(fèi)用影響奧拉帕利的經(jīng)濟(jì)性，但當(dāng)奧拉帕利報(bào)銷比例達(dá)到75%時(shí)，cPD2在變化范圍內(nèi)(±20%)不引起結(jié)果反轉(zhuǎn)。另外，國內(nèi)對(duì)仿制藥制定一系列優(yōu)惠政策，未來將有越來越多的優(yōu)質(zhì)PARPi仿制藥品種通過一致性評(píng)價(jià)，通過國家醫(yī)保政策傾斜，以及帶量采購的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，都可能使奧拉帕利價(jià)格的進(jìn)一步下降，屆時(shí)奧拉帕利將廣泛應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者。

本研究和其他運(yùn)用Markov模型進(jìn)行成本-效果研究一樣，具有一定的局限性[17-18]，首先研究設(shè)計(jì)上，臨床數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表的臨床試驗(yàn)，而不是基于真實(shí)世界研究，且效用值并不是來源于該Ⅱ期臨床試驗(yàn)，也不是來源于對(duì)中國卵巢癌患者的研究，因此可能存在一定的偏倚，且我國仍缺乏對(duì)相應(yīng)疾病的健康效用值研究；意愿支付閾值作為衡量成本-效果的關(guān)鍵指標(biāo)，因地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，目前仍無適用于我國國情的參考數(shù)據(jù)。

綜上所述，奧拉帕利維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。另外本研究為腫瘤藥物遴選，藥品資源的優(yōu)化配置以及合理用藥提供了一定的決策參考，有助于更好發(fā)揮藥品的社會(huì)效益，服務(wù)于廣大患者，同時(shí)為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者選擇其他PARP抑制劑提供經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。