崔楠雪 徐尤年 周 巧 張?jiān)姾?/p>

麻醉是藥理學(xué)最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，可以有選擇地和可逆地阻斷意識(shí)，同時(shí)還能保留無意識(shí)的大腦活動(dòng)[1]。然而迄今為止，麻醉的作用機(jī)制以及大腦產(chǎn)生意識(shí)和編碼記憶的機(jī)制同樣未知，這兩個(gè)秘密可能是互相關(guān)聯(lián)的。

麻醉機(jī)制是理解意識(shí)的最佳途徑。麻醉劑對(duì)意識(shí)具有相當(dāng)?shù)倪x擇性，麻醉過程中沒有形成新的記憶，同時(shí)舊的記憶并沒有丟失，無意識(shí)的大腦活動(dòng)在麻醉期間繼續(xù)進(jìn)行[2]。理解意識(shí)可能需要理解麻醉，反之亦然。為了理解麻醉劑是如何引起意識(shí)喪失并可能逆轉(zhuǎn)這一過程，需要知道麻醉劑在哪里作用以及如何結(jié)合并選擇性地阻止意識(shí)、認(rèn)知和記憶，麻醉作用的部位和機(jī)制涉及神經(jīng)元內(nèi)部的微管，而意識(shí)的形成也和微管有關(guān)[3]。本文就微管與意識(shí)和麻醉相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，理解微管對(duì)于意識(shí)和麻醉的作用不僅可以解決關(guān)于意識(shí)的問題，同時(shí)還能幫助設(shè)計(jì)和開發(fā)新型麻醉劑。

一、意識(shí)和麻醉

目前的麻醉理論聚焦于與意識(shí)的神經(jīng)相關(guān)的功能和解剖過程。從解剖學(xué)上來說，全身麻醉劑已經(jīng)被證明會(huì)束縛和影響大腦的各個(gè)區(qū)域，包括后扣帶皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、右角回和丘腦[4]。意識(shí)喪失與大腦皮質(zhì)有關(guān)，遺忘與邊緣系統(tǒng)有關(guān)，運(yùn)動(dòng)和疼痛喪失與脊髓有關(guān)[5]。

在20世紀(jì)初期，德國藥理學(xué)家漢斯·霍斯特·邁耶和英國生物學(xué)家查爾斯·歐內(nèi)斯特·奧弗頓測定了常用吸入麻醉劑乙醚和氯仿等在橄欖油中的溶解度，并比較了它們的脂溶性和全身麻醉效果之間的關(guān)系。他們得出結(jié)論，吸入性全身麻醉藥物均具有較高的親脂性，并且其親脂性與麻醉效果呈正比。

于是邁耶和奧弗頓做出假設(shè)，全身麻醉藥物可能是通過誘導(dǎo)神經(jīng)的脂質(zhì)成分發(fā)生物理-化學(xué)結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)中的成分發(fā)生變化，才最終誘發(fā)了麻醉效應(yīng)，這個(gè)解釋也被稱為Meyer-Overton法則，即為全身麻醉機(jī)制的脂質(zhì)學(xué)說[6]。也就是說，全身麻醉藥作用位點(diǎn)是神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜上的脂質(zhì)。不過具體的作用機(jī)制究竟怎樣，一直無人知曉。

進(jìn)入20世紀(jì)50年代之后，隨著細(xì)胞電生理學(xué)以及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了大量的蛋白受體和離子通道，這一發(fā)現(xiàn)為研究意識(shí)的形成及發(fā)展開創(chuàng)了新的思路[7]。然而，蛋白受體上的直接麻醉效應(yīng)是可變的，單細(xì)胞生物如黏菌和草履蟲沒有突觸受體或網(wǎng)絡(luò)，麻醉作用主要由細(xì)胞骨架微管執(zhí)行。

20世紀(jì)80年代初，一種“少數(shù)派觀點(diǎn)”認(rèn)為麻醉劑分布于細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞骨架微管亞單位蛋白以及受體和通道蛋白中的疏水口袋中，以單一量子相發(fā)揮作用[8]。麻醉劑作用于神經(jīng)元疏水區(qū)域，不是與特定受體結(jié)合，而是通過一些量子活動(dòng)發(fā)揮作用。有研究認(rèn)為在正常情況下，意識(shí)的產(chǎn)生過程為蛋白質(zhì)內(nèi)疏水區(qū)的偶極相互耦合并相干振蕩，麻醉氣體通過自身的倫敦力耦合結(jié)合在這些非極性疏水區(qū)域，分散意識(shí)所需的內(nèi)源性偶極子，阻止意識(shí)的產(chǎn)生。盧卡·都靈提出了類似的想法，他研究了麻醉劑對(duì)果蠅電子自旋的影響[9]。有證據(jù)表明麻醉劑減緩了放電中自由電子的運(yùn)動(dòng)，分散功能電子偶極子，抑制意識(shí)所需的電子遷移。

在20世紀(jì)80年代中期，F(xiàn)ranks等[10]發(fā)現(xiàn)麻醉劑直接在蛋白質(zhì)中起作用，例如由芳香氨基酸π電子共振云組成的類脂的、非極性的“疏水口袋”中。彭羅斯和哈默羅夫在20世紀(jì)90年代中期提出了一種基于微管量子計(jì)算的意識(shí)理論[11]。他們認(rèn)為微管是一種蛋白質(zhì)，微管中的量子效應(yīng)在意識(shí)的本質(zhì)中起著作用。該理論一經(jīng)出現(xiàn)便被廣泛駁回，因?yàn)榇蠖鄶?shù)科學(xué)家認(rèn)為量子效應(yīng)不太可能發(fā)生在溫暖潮濕且易發(fā)生退相干的生物系統(tǒng)中。然而，隨著量子生物學(xué)的發(fā)展，表明情況并非如此。近年來的一項(xiàng)理論概述了磷核之間的量子糾纏如何影響神經(jīng)元的放電，量子意識(shí)的微管機(jī)制已經(jīng)被其他量子認(rèn)知理論所加入。研究提出，全身麻醉使人意識(shí)消失是通過量子手段實(shí)現(xiàn)的，可以用電子自旋的變化來衡量[12]。這些理論和其他理論為研究量子效應(yīng)是否有助于神經(jīng)處理的領(lǐng)域做出了貢獻(xiàn)[13]。

研究試圖應(yīng)用量子理論來解決意識(shí)的難題。2002年，分子模擬表明，在意識(shí)所必需的量子電子過程中，微管的“微管蛋白”亞基中的芳香族氨基酸色氨酸環(huán)之間，以及從一個(gè)微管蛋白二聚體通過微管到其相鄰的微管蛋白二聚體之間，存在電子共振[14]。Pan等[15]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，麻醉氣體分子結(jié)合在這些相同的區(qū)域，并作用于這些區(qū)域以阻止意識(shí)。這被認(rèn)為是麻醉作用的“量子遷移理論”。

動(dòng)物暴露于麻醉劑氟烷后，基因表達(dá)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，神經(jīng)元生長、增殖、分裂和通訊這些功能都依賴于微管發(fā)揮效應(yīng)。在嚙齒動(dòng)物的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中，有7種蛋白質(zhì)的基因表達(dá)在氟烷或異氟烷暴露后發(fā)生了變化，而其中只有3種蛋白質(zhì)受到兩種麻醉劑的影響。這3種包括微管蛋白和另外兩種，一種熱休克蛋白和一種乙酰轉(zhuǎn)移酶。在大鼠腦中的其他研究顯示，暴露于地氟醚3天后和七氟醚28天后微管蛋白基因表達(dá)發(fā)生變化[16]。因此，現(xiàn)有證據(jù)支持麻醉劑作用于細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞骨架微管，微管介導(dǎo)了意識(shí)和麻醉作用的產(chǎn)生。

微管作為麻醉和意識(shí)的橋梁，在細(xì)胞生長發(fā)育、神經(jīng)元功能傳遞過程中起著不可替代的作用。

二、微 管

1.微管的結(jié)構(gòu)：微管由微管蛋白二聚體聚合而成，由α和β兩種微管蛋白組成。微管蛋白二聚體首先形成縱向原纖絲；這些原絲中的13根形成直徑約為25nm的微管[17]。微管形成真核細(xì)胞和一些原核細(xì)胞的細(xì)胞骨架的一部分，并有助于細(xì)胞形狀和結(jié)構(gòu)的維持。它們有多種功能，是細(xì)胞分裂的組成部分，形成紡錘體，介導(dǎo)染色體分裂為子細(xì)胞。微管還充當(dāng)運(yùn)動(dòng)蛋白在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)細(xì)胞成分的軌道。盡管微管存在于所有真核細(xì)胞中，Orch OR理論主要關(guān)注存在于神經(jīng)細(xì)胞中的微管，特別是在這些細(xì)胞的樹突和細(xì)胞體中發(fā)現(xiàn)的微管[18]。這是因?yàn)檩S突和非神經(jīng)細(xì)胞中的微管呈放射狀規(guī)則排列，不太支持信息處理，非神經(jīng)細(xì)胞中的微管也是動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定的，能夠以各種方式被拆卸。而樹突和胞體中的微管排列不太規(guī)則，形成了哈默羅夫和彭羅斯所說的非常適合學(xué)習(xí)的遞歸網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，樹突和神經(jīng)細(xì)胞體中的微管可以由微管相關(guān)蛋白阻止分解，因此表現(xiàn)得更加穩(wěn)定，并能夠編碼Orch OR理論所需的長期信息。

肌動(dòng)蛋白和微管形成細(xì)胞骨架的基本成分,并被動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，以控制多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的過程。有研究提出假設(shè),麻醉劑可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架成分的內(nèi)部細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)來損害單細(xì)胞的器官功能。在1968年對(duì)全身麻醉的潛在機(jī)制作出假設(shè)，即全身麻醉藥物對(duì)誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架進(jìn)行調(diào)節(jié),最終導(dǎo)致了神經(jīng)化學(xué)信號(hào)受損。微管蛋白就是一個(gè)例子,它是一種豐富的蛋白質(zhì),可以寡聚成微管,形成細(xì)胞(尤其是神經(jīng)元)支架的關(guān)鍵成分。麻醉劑與微管蛋白結(jié)合,導(dǎo)致微管不穩(wěn)定。麻醉劑還可以導(dǎo)致微管基分子馬達(dá),如驅(qū)動(dòng)蛋白,可逆地從微管網(wǎng)格上脫落,從而破壞囊泡、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器向突觸的運(yùn)輸。麻醉作用與細(xì)胞骨架的體內(nèi)相關(guān)性已在蝌蚪中得到驗(yàn)證,同時(shí)也在人類中得到了證明，證實(shí)在微管穩(wěn)定藥物存在的情況下,麻醉抗性增加[19]。此外,現(xiàn)在有幾種理論將麻醉劑對(duì)微管動(dòng)力學(xué)的影響作為意識(shí)喪失的基礎(chǔ)。

2.微管中的電震蕩:微管(MTs)是由αβ微管蛋白二聚體單元的中空?qǐng)A柱結(jié)構(gòu)形成的細(xì)胞骨架的獨(dú)特組成部分。MTs也是高電荷極性聚電流變片，具有電特性。電流注入引起電壓振蕩，因此微管中顯示出類似于動(dòng)作電位的興奮性。振蕩通過各種模式進(jìn)行，包括單周期和雙周期狀態(tài)以及更復(fù)雜的行為，其中最突出的是29Hz的基頻。弗里德曼等首次嘗試模擬磁流變壁，并將離子電導(dǎo)歸因于磁流變透壁電擴(kuò)散離子轉(zhuǎn)移中的納米孔[20]。

目前研究中的振蕩行為主要表現(xiàn)為29Hz的基頻，也有一些生物振蕩現(xiàn)象突出顯示30Hz的周期。已經(jīng)在各個(gè)類型細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)中觀察到了29Hz頻率范圍內(nèi)的機(jī)械膜振蕩[21]。另一個(gè)相關(guān)的30Hz頻率現(xiàn)象出現(xiàn)在大腦的伽馬循環(huán)中，這是范圍在30～100Hz的最高頻率腦波類型。伽馬循環(huán)與更高的認(rèn)知功能有關(guān)，包括想法的形成、語言處理、各種類型的學(xué)習(xí)和冥想[22]。伽馬波與記憶的處理和回憶的認(rèn)知行為有關(guān)，并且已知在麻醉誘導(dǎo)的深度睡眠期間可逆地消失，這種現(xiàn)象歸因于MT振蕩的變化[23]。因此，相鄰αβ微管蛋白異二聚體的靜電誘導(dǎo)振動(dòng)可能充當(dāng)電振蕩器，允許電擴(kuò)散離子傳輸。高頻神經(jīng)振蕩與意識(shí)狀態(tài)有關(guān)，而低頻活動(dòng)與無意識(shí)狀態(tài)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，在生理?xiàng)l件下，MT壁表現(xiàn)為高度同步的電振蕩器網(wǎng)格。這些磁流變結(jié)構(gòu)能夠在導(dǎo)電狀態(tài)下產(chǎn)生很大的變化。MTs的電振蕩在生物信號(hào)事件中起著未知的作用，例如神經(jīng)元中電信息的傳遞，細(xì)胞分裂的控制，以及MTs驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞器如軸突、纖毛和鞭毛中貨物的轉(zhuǎn)移。電激活的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可能是許多神經(jīng)相關(guān)現(xiàn)象的中心，從麻醉到大腦中波形的形成和意識(shí)的開始，電激活的MT可能都參與其中并發(fā)揮作用[23]。電刺激的MT就像具有復(fù)雜的非線性傳輸線的生物晶體管一樣，能夠支持電信號(hào)的放大和軸向傳遞。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，MT產(chǎn)生的可變電流可能有助于細(xì)胞內(nèi)大電場的存在和調(diào)節(jié)，進(jìn)而有助于控制細(xì)胞功能[21]。

3.微管和麻醉：微管通過與其他細(xì)胞骨架成分(包括微管相關(guān)蛋白和肌動(dòng)蛋白絲)的組裝和協(xié)調(diào)活動(dòng)，維持細(xì)胞形狀并產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)。在神經(jīng)元中，微管在細(xì)胞形態(tài)中起關(guān)鍵作用；建立和維持細(xì)長的軸突、樹突及其突觸。軸突中的微管是長的、連續(xù)的、同極性的，而樹突微管是短的、間斷的、混合取向的。在所有的神經(jīng)活動(dòng)中，微管相關(guān)蛋白將微管連接成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，形成神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)的支架。突觸活動(dòng)是通過運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白沿微管軌道運(yùn)輸來協(xié)調(diào)的。

在阿爾茨海默病(AD)中移位的微管相關(guān)蛋白tau已被證明是在微管網(wǎng)絡(luò)的特定位置傳遞突觸前體運(yùn)動(dòng)的“交通信號(hào)”[24]。因此，微管網(wǎng)絡(luò)中微管相關(guān)蛋白tau和其他結(jié)構(gòu)微管相關(guān)蛋白的特定結(jié)合模式和位點(diǎn)是發(fā)揮突觸可塑性過程和維持大腦整體功能的關(guān)鍵。

近年來研究表明，微管蛋白是功能性麻醉作用的主要介質(zhì)?？褂薪z分裂化療藥物例如微管蛋白的穩(wěn)定劑紫杉醇能夠穿過血-腦脊液屏障，并影響靜脈可溶性麻醉劑(丙泊酚和依托咪酯)和吸入揮發(fā)性麻醉劑誘導(dǎo)麻醉的能力[25]。最近，Emerson等[23]研究發(fā)現(xiàn)，普通麻醉劑1-疊氮蒽也能結(jié)合秋水仙堿部位的微管蛋白，使微管不穩(wěn)定。對(duì)于類似物1-氨基蒽也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。他們得出結(jié)論，神經(jīng)元微管是蒽類全麻藥的“通路”靶點(diǎn)，也可能是某些神經(jīng)甾體全身麻醉藥的功能靶點(diǎn)。

近期對(duì)1-氨基蒽和埃坡霉素D的體內(nèi)研究結(jié)果提供了有力的證據(jù)，證明神經(jīng)元微管的失穩(wěn)是實(shí)現(xiàn)全身麻醉的可能途徑之一。微管在神經(jīng)元中的高濃度和無數(shù)功能作用表明，這可能是一種常見的、保守的麻醉機(jī)制。但不完全遵循保守的藥理學(xué)，例如，揮發(fā)性麻醉劑氟烷在體外對(duì)微管聚合的影響很小，趨于穩(wěn)定[26]。丙泊酚和異氟醚的體外數(shù)據(jù)表明，這些較小的臨床使用的全身麻醉劑也促進(jìn)微管聚合，很像紫杉醇。因此，有理由做出推測，微管失穩(wěn)本身可能并不是實(shí)現(xiàn)全身麻醉的統(tǒng)一機(jī)制。

4.微管和意識(shí)障礙：神經(jīng)元微管與意識(shí)和認(rèn)知有關(guān)這一觀點(diǎn)得到了如下事實(shí)的支持:某些化學(xué)物質(zhì)既能影響意識(shí)也能影響認(rèn)知功能，例如全身麻醉藥和抗抑郁藥，都涉及微管[13]。

健忘癥即記憶形成的障礙，是麻醉作用的一個(gè)支柱，通常歸因于突觸可塑性改變。然而，介導(dǎo)突觸敏感性的突觸膜蛋白是短暫的，并在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)循環(huán)，記憶卻可以持續(xù)一生。樹突和胞體中的微管具有獨(dú)特的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)，研究認(rèn)為記憶是由神經(jīng)元樹突和細(xì)胞體中的微管翻譯后修飾編碼的。因此，對(duì)微管的麻醉作用可以解釋健忘癥以及意識(shí)喪失，這與經(jīng)驗(yàn)觀察是相一致的。

tau是神經(jīng)元軸突中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，可穩(wěn)定蛋白質(zhì)功能和聚合所需的微管。當(dāng)tau磷酸化時(shí)，其對(duì)微管的親和力下降，從而促進(jìn)了神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)的形成。與淀粉樣蛋白斑塊比較，NFTs的存在與阿爾茨海默病的臨床變化之間的相關(guān)性更高[27]。

記憶神經(jīng)退行性疾病和紊亂，如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)、創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)和慢性創(chuàng)傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy，CTE)，均表現(xiàn)出微管解體和微管相關(guān)蛋白tau分離。目前，微管穩(wěn)定劑被用于治療這類疾病，具有很好的治療前景。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是一種與重復(fù)麻醉暴露相關(guān)的癡呆，也與微管不穩(wěn)定和微管相關(guān)蛋白tau從微管分離有關(guān)，微管在低溫下分解，低溫導(dǎo)致POCD[28]。因?yàn)閷W(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)特別需要能夠復(fù)雜重組的細(xì)胞骨架來適應(yīng)突觸活動(dòng)和強(qiáng)度的變化[29]。進(jìn)一步表明，麻醉誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架穩(wěn)定性變化可能是麻醉的一種常見機(jī)制[30]。神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森癥等)與功能失調(diào)的神經(jīng)元細(xì)胞骨架具有共同的病理學(xué)特征，并且由于神經(jīng)元內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的細(xì)胞骨架基質(zhì)負(fù)責(zé)神經(jīng)元形態(tài)和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，麻醉劑與微管蛋白和微管的相互作用對(duì)于理解麻醉誘導(dǎo)對(duì)產(chǎn)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響很重要[31]。

三、討 論

理解麻醉和意識(shí)將為藥物、精神、認(rèn)知和神經(jīng)疾病提供新的靶點(diǎn)。Orch OR理論認(rèn)為，意識(shí)由離散的時(shí)刻組成，意識(shí)的產(chǎn)生歸因于大腦神經(jīng)元內(nèi)部微管的量子計(jì)算。微管蛋白的聚合物微管組織神經(jīng)元內(nèi)的活動(dòng)，協(xié)調(diào)量子疊加、編碼輸入和記憶，產(chǎn)生有意識(shí)的時(shí)刻，并選擇性調(diào)節(jié)神經(jīng)元的微管狀態(tài)[32]。

本文得出以下推論：神經(jīng)元微管是認(rèn)知和意識(shí)直接必需的；微管中的量子通道，特別是那些與意識(shí)最密切相關(guān)的微管，類似于皮質(zhì)V層錐體神經(jīng)元中的枝狀體微管，可能提供麻醉劑抑制電子遷移、分散偶極子和阻斷能量共振轉(zhuǎn)移的底物[30]。麻醉劑結(jié)合在微管蛋白π堆積通道中，分散量子偶極子，阻斷共振能量轉(zhuǎn)移或阻止意識(shí)所需的疊加。麻醉氣體分子作用于微管，抑制量子效應(yīng)并破壞相干能量轉(zhuǎn)移，這是全身麻醉對(duì)意識(shí)產(chǎn)生影響的原因。

微管具有電震蕩的性質(zhì)；有“非麻醉劑”氣體分子遵循邁耶-歐弗頓定律，但不會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失，這些分子可能結(jié)合在量子通道中，并耦合到功能偶極振蕩，但不會(huì)顯著改變它們，產(chǎn)生協(xié)同振蕩。例如某些致幻劑，結(jié)合在量子通道中，促進(jìn)共振轉(zhuǎn)移和量子偶極振蕩，從而“擴(kuò)大”意識(shí)。腦微管中的震蕩可能與臨床醫(yī)學(xué)有關(guān)。近年來，經(jīng)顱超聲機(jī)械振動(dòng)通過頭骨進(jìn)入大腦，已被證明能在短期內(nèi)改善情緒和認(rèn)知能力。兆赫和其他頻率范圍的微管共振可能是治療精神狀態(tài)和認(rèn)知障礙的治療目標(biāo)[30]。

基于這些推論，本文做出以下展望:(1)腦神經(jīng)微管的穩(wěn)定性將被證明是精神健康和認(rèn)知功能(術(shù)后認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁癥、應(yīng)激障礙)的重要標(biāo)志。(2)服用微管蛋白結(jié)合藥物治療癌癥(目前)和神經(jīng)退行性疾病(未來)的患者將改變臨床麻醉要求。(3)針對(duì)大腦微管振動(dòng)的治療方法，如基于兆赫的經(jīng)顱超聲將有利于精神、認(rèn)知和神經(jīng)疾病。(4)麻醉劑對(duì)微管細(xì)胞骨架功能的長期影響介導(dǎo)了麻醉和POCD之間的聯(lián)系。