陳旻星 彭 斌 馮 雪 高婷婷 高 智△

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 4300612武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，武漢 430014

無癥狀性高尿酸血癥(asymptomatic hyperuricemia，AH)是指血尿酸水平高出正常值范圍，但沒有發(fā)作痛風(fēng)的高尿酸血癥[1]。臨床上，由于AH沒有關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，經(jīng)常被人忽視，然而長時間血清高尿酸水平已經(jīng)對腎臟、心血管系統(tǒng)造成損傷[2]。既往研究證實，高尿酸血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的獨立危險因素[3]；因此定期監(jiān)測血尿酸水平、合理使用降尿酸藥物有助于控制CKD的進(jìn)展。本研究運用積雪益腎排毒方聯(lián)合非布司他治療CKD合并AH取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月—2021年11月武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科收治的CKD 2～4期患者106名，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組53例。其中對照組男30例，女23例；平均年齡(62.91±11.77)歲，平均體質(zhì)量(66.93±13.60)kg；CKD 2期6例，3期29例，4期18例；原發(fā)疾病為慢性腎炎30例，腎病綜合征2例，高血壓腎損害7例，糖尿病腎病6例，其他8例。觀察組男24例，女29例，平均年齡(65.30±11.16)歲，平均體質(zhì)量(63.73±10.40)kg；CKD 2期9例，3期23例，4期21例；原發(fā)疾病為慢性腎炎28例，腎病綜合征5例，高血壓腎損害7例，糖尿病腎病8例，其他5例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第9版《內(nèi)科學(xué)》[4]教材：腎功能損傷(白蛋白尿≥30 mg/g)、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)異常、腎小球組織病理學(xué)異常、或有腎移植經(jīng)歷，以上至少具備1項；同時腎小球濾過率(glomerrular flitration rate，GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)超過3個月；②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]：主癥包括倦怠乏力、肢體困重、惡心嘔吐、食少納呆、腰膝酸軟；次癥包括大便不實、脘腹脹滿，舌苔厚膩或舌淡、口中黏膩、脈沉細(xì)；③年齡18～85歲；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀的高尿酸血癥、痛風(fēng)；②腹膜透析或血液透析者；③有嚴(yán)重的心、腦、肝并發(fā)癥；④妊娠、哺乳期婦女；⑤依從性差者。

1.3 治療方法

對照組給予常規(guī)對癥治療，即低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制血壓、血糖，糾正代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂，糾正貧血及鈣磷代謝紊亂。在此基礎(chǔ)上加用非布司他片(杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20130009)口服，40 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用積雪益腎排毒方加味口服。方藥由黃芪30 g，山藥20 g，當(dāng)歸15 g，黨參15 g，熟地10 g，丹皮6 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，積雪草20 g，鬼箭羽15 g，枸杞子15 g，山茱萸10 g，川芎15 g，淫羊藿15 g，大黃6 g，丹參15 g，百合15 g，粉萆薢15 g，土茯苓10 g等組成。方藥由本院煎藥室統(tǒng)一煎制，1劑/d，分2次服，200 mL/次。2組均治療3個月后評價療效。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較2組腎功能，包括血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)和GFR；以及24 h尿蛋白和24 h尿微量白蛋白等蛋白尿指標(biāo)水平。于治療前、治療3個月后分別在清晨空腹抽取2組患者靜脈血，并留取24 h尿液標(biāo)本，使用全自動生化分析儀檢測上述指標(biāo)。

比較2組治療前后中醫(yī)證候積分變化。中醫(yī)證候積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定，包括倦怠乏力、腰膝酸軟、食少納呆、惡心嘔吐，臨床積分為0～3分，無明顯癥狀記0分，偶感癥狀或程度輕微記1分，癥狀頻發(fā)或程度一般記2分，癥狀持續(xù)存在或程度嚴(yán)重記3分。評分越高代表癥狀越嚴(yán)重，反之則癥狀改善越明顯。

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評價2組臨床療效，①顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥70%；②有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少<70%；③無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少<30%。臨床總有效率=[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組腎功能及蛋白尿指標(biāo)比較

治療后，2組UA均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組Scr較治療前顯著降低(P<0.05)，GFR較治療前顯著升高(P<0.05)，且上述指標(biāo)顯著低于或高于對照組(P<0.05)。2組BUN治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組蛋白尿指標(biāo)(24 h尿蛋白及24 h尿微量白蛋白)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者腎功能及蛋白尿指標(biāo)比較

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較

治療后，2組中醫(yī)證候積分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較(n=53，分，

2.3 2組臨床總有效率比較

治療后，觀察組臨床總有效率為79.25%，顯著高于對照組的60.38%(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床總有效率比較(n=53，例，%)

3 討論

非布司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑，通過抑制尿酸生成過程中的關(guān)鍵酶——XO的活性，來減少尿酸的生成[6]。李春勝等[7]研究顯示，與別嘌醇組比較，非布司他降尿酸效果更顯著，并能有效改善氧化應(yīng)激指標(biāo)，保護(hù)腎功能。而2018年日本的1項多中心對照研究顯示，與安慰劑組比較，非布司他組并不能減緩CKD 3期合并AH患者的腎功能下降，但可以阻止痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[8]。國內(nèi)則缺乏多中心大樣本研究。因此單純使用非布司他降尿酸治療對于腎臟的保護(hù)作用仍然存在爭議。

祖國醫(yī)學(xué)并沒有“高尿酸血癥”或者“慢性腎臟病”的概念，中醫(yī)認(rèn)為CKD合并AH患者為本虛標(biāo)實之證，其病機概括為先天不足，后天不節(jié)，即先天腎氣不充，后天飲食不節(jié)而脾失健運，致濁瘀互結(jié)，最終損傷腎絡(luò)；治療以健脾益腎、利濕化濁為法[9]。本研究使用積雪益腎排毒方治療，方中積雪草活血化瘀，黃芪、白術(shù)益氣健脾、利尿消腫，黨參健脾益氣，山藥補益脾腎，茯苓健脾養(yǎng)心、利水滲濕，淫羊藿溫補腎陽，熟地益腎填髓，山茱萸澀精固脫，大黃活血通便降濁，川芎行氣活血，丹皮活血化瘀，丹參活血通經(jīng)，鬼箭羽活血通絡(luò)、清熱利濕，枸杞子補益肝腎。全方補脾益腎，化瘀降濁。在此基礎(chǔ)上，加用百合，其歸于心、肺二經(jīng)，現(xiàn)代研究表明百合含有包括秋水仙堿在內(nèi)的多種生物堿，能夠減輕炎癥反應(yīng)[10]；粉萆薢、土茯苓清熱利濕，萆薢中的萆薢總苷能增加尿酸及肌酐排泄，但對XO無明顯作用；土茯苓則能通過XO發(fā)揮降尿酸作用，并能保護(hù)腎功能[11]。既往馮雪等[12]研究顯示積雪益腎排毒方能有效緩解慢性腎功能衰竭患者水腫、乏力、納差等癥狀，降低Scr、BUN水平。胡小華等[13]研究顯示改良四妙散方聯(lián)合非布司他治療CKD 3～5期合并高尿酸血癥患者6個月后，患者尿酸、肌酐、尿蛋白水平下降，eGER上升，總有效率達(dá)到98.3%。本研究運用積雪益腎排毒方加味聯(lián)合非布司他治療CKD合并AH，發(fā)現(xiàn)其能夠有效降低UA、Scr，并升高GFR；提示與單純使用非布司他相比，積雪益腎排毒方加味聯(lián)合治療的降尿酸效果更好，對腎臟保護(hù)作用更佳，與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，積雪益腎排毒方加味聯(lián)合非布司他能顯著降低血尿酸水平，同時保護(hù)腎功能，延緩CKD進(jìn)展。但由于本研究觀察時間較短，尚需一定的隨訪時間來觀察患者的長期獲益情況。