蔣艷明　尤寧寧　陳公英　施軍平　潘孝本

[摘要] 目的 探討慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者血脂水平在肝臟纖維化程度評(píng)估中的應(yīng)用。 方法 收集2012年8月至2019年8月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院住院并行肝臟組織活檢的慢性乙型病毒性肝炎患者398例，同時(shí)行血液生物化學(xué)和HBV-DNA定量檢測(cè)。以纖維化程度S2為界，分為無(wú)顯著纖維化組（S0～1）和顯著纖維化組（S2～4）。兩組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ²檢驗(yàn)，采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估血脂水平與肝纖維化程度的相關(guān)性。 結(jié)果 兩組間年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。S2～4組CHB患者總膽紅素、ALT、AST、GGT明顯高于S0～1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TG、TC、APO-B水平呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纖維化程度的患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，TG、TC、APO-B與肝纖維化明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A與肝纖維化程度無(wú)明顯相關(guān)（r=-0.001;P=0.978）。 結(jié)論 CHB患者血清TG、TC、APO-B水平下降與肝纖維化進(jìn)展明顯相關(guān)。因此，血脂指標(biāo)（TG、TC、APO-B）是評(píng)估CHB患者肝纖維化程度的重要指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎病毒;纖維化;三酰甘油;載脂蛋白B

[中圖分類號(hào)] R673.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）15-0030-03

Application of blood lipid levels in evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

JIANG Yanming1 YOU Ningning2 CHEN Gongying1 SHI Junping1 PAN Xiaoben3

1. Department of Hepatology，Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015，China; 2.Department of Gastroenterology， Taizhou Hospital， Taizhou 317000，China; 3.School of Basic Medicine， Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121，China

[Abstract] Objective To investigate the application of blood lipid levels in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods? A total of 398 patients with chronic hepatitis B who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University and underwent liver biopsy from August 2012 to August 2019 were selected. Blood biochemistry and HBV-DNA quantitative detection were performed at the same time. Using the fibrosis degree S2 as the boundary， they were divided into the non-significant fibrosis group （S0-1） and the significant fibrosis group （S2-4）. Independent sample t test and χ²test were used for differences between the two groups. Spearman correlation analysis was used to evaluate the correlation between blood lipid levels and liver fibrosis. Results There were no significant differences in age and gender between the two groups （P>0.05）. The levels of total bilirubin， ALT， AST， and GGT in the S2-4 group were significantly higher than those in the S0-1 group， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of TG， TC and APO-B showed a decreasing trend， with statistically significant difference （P<0.05）. There were no statistically significant differences in levels of APO-A and HBV-DNA in patients with different fibrosis degrees （P>0.05）. Spearman correlation analysis suggested that the levels of TG， TC， APO-B were significantly negatively correlated with liver fibrosis （r=-0.452， -0.212， -0.315; P=0.001， 0.027， 0.012）， while the level of APO-A was not significantly correlated with liver fibrosis （r=-0.001; P=0.978）. Conclusion The decreases of levels of serum TG， TC and APO-B in CHB patients are significantly correlated with the progression of liver fibrosis. Blood lipid indicators （TG， TC， and APO-B） are important indicators to evaluate the liver fibrosis degrees in CHB patients.6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

[Key words] Hepatitis virus type B; Fibrosis; Triglycerides; Apolipoprotein B

肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化的前期病理階段，因此，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)具有重要意義。肝活檢術(shù)是評(píng)估肝臟纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，極大限制了臨床廣泛應(yīng)用，故臨床急需無(wú)創(chuàng)的血液指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化程度。既往國(guó)內(nèi)研究[1-2]發(fā)現(xiàn)慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis disease，CHB）患者存在血脂代謝紊亂，且血脂水平隨著肝臟炎癥程度加重而下降。但目前對(duì)血脂指標(biāo)與CHB肝纖維化程度的相關(guān)性關(guān)注不多。本研究收集本院398例經(jīng)肝活檢證實(shí)的CHB患者，對(duì)其肝組織病理結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年8月至2019年8月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院住院并行肝臟組織活檢的慢性乙型病毒性肝炎患者398例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合HBV-DNA≥3 log10拷貝/ml;未接受過抗病毒及降酶藥物治療，符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);②本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他肝炎病毒感染（如HCV、HDV、HEV等）;②酒精性肝病、脂肪性肝病、代謝性肝病;③其他類型肝損害[4]。

1.2 方法

詳細(xì)記錄所有納入研究的患者的性別、年齡。在患者肝組織活檢術(shù)當(dāng)天，采集空腹靜脈血標(biāo)本。天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、載脂蛋白A（APO-A）、載脂蛋白B（APO-B）采用日立7060全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);采用ABI-7900實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)儀器檢測(cè)HBV-DNA水平。以纖維化程度S2為界，分為無(wú)顯著纖維化組（S0～1）和顯著纖維化組（S2～4）。行肝穿刺獲取肝組織標(biāo)本，經(jīng)固定、包埋、切片、HE染色和網(wǎng)狀纖維染色后在光學(xué)顯微鏡下觀察。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)按《病毒性肝炎防治方案》[5]中的肝組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)行纖維化分期（S0～4）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的性別、年齡、肝功能、血脂指標(biāo)及乙肝DNA水平的差異。同時(shí)分析血脂指標(biāo)與慢性乙肝患者肝纖維化程度的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ²檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析對(duì)肝纖維化分期和血脂指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

本研究所納入的398例慢性乙肝患者中，男273例，女125例;平均年齡（36.53±8.56）歲。S0～1組男129例，女59例，平均年齡（28.65±9.20）歲，S2～4組男145例，女65例，平均年齡（31.35±9.46）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 不同纖維化程度的CHB患者臨床特征

CHB患者的總膽紅素、ALT、AST、GGT 隨著纖維化程度加重而逐步升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/χ²=1.855、6.706、8.109、8.098;P=0.001、0.001、0.001、0.001）;而TG、CHO、APO-B水平呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/χ²=5.178、2.217、2.816;P=0.001、0.027、0.005）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纖維化程度的患者中比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/χ²=0.615、0.960;P=0.539、0.338）。見表2。

2.3 血脂指標(biāo)與肝纖維化的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，TG、CHO、APO-B與肝纖維化明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A與肝纖維化無(wú)明顯相關(guān)（r=-0.001，P=0.978）。

3 討論

肝臟作為人體脂質(zhì)代謝的樞紐，參與脂類的合成、分解和代謝過程。當(dāng)肝臟功能受損時(shí)，肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能均受到不同程度的破壞，磷脂酰膽堿酯化減少，影響脂肪酸合成三酰甘油和膽固醇，致使人體膽固醇?；D(zhuǎn)移酶、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶合成減少，導(dǎo)致血清三酰甘油和膽固醇水平降低[6]，因此，肝臟合成APO-A異常和磷脂酰膽堿膽固醇?；D(zhuǎn)移酶減少，繼而影響HDL、LDL 和APO-A等指標(biāo)的含量。慢性乙型病毒性肝炎患者由于乙肝病毒感染，長(zhǎng)期損害肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎性、水腫，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，影響肝臟合成和代謝的正常功能，促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化進(jìn)展。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn)，作為脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激最重要的組成部分細(xì)胞線粒體，通過與HBV抗原作用，影響脂質(zhì)代謝水平。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化進(jìn)展，肝臟功能指標(biāo)進(jìn)行性升高，提示長(zhǎng)期HBV感染，導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)受損和修復(fù)，肝臟炎癥和纖維化，導(dǎo)致肝功能下降，與既往國(guó)內(nèi)報(bào)道一致[8-9]。

肝臟發(fā)生慢性炎癥損傷時(shí)，影響其代謝和合成功能，產(chǎn)生膽紅素和血脂代謝紊亂，膽紅素升高，血脂水平下降。麥強(qiáng)才等[10]發(fā)現(xiàn)CHB患者肝功能損傷時(shí)，肝細(xì)胞炎癥壞死，容易發(fā)生各種物質(zhì)代謝異常，尤其以脂質(zhì)代謝和血糖代謝紊亂為特點(diǎn)，提示CHB患者存在脂質(zhì)代謝紊亂。既往發(fā)現(xiàn)血清脂質(zhì)水平及血脂代謝紊亂，尤其低三酰甘油、總膽固醇水平是CHB患者發(fā)生肝硬化和HCC的危險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)CHB及CHB相關(guān)肝衰竭患者的病情評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要參考價(jià)值[10-13]，提示血脂水平可以反映肝臟損傷程度及儲(chǔ)備功能。HBV持續(xù)感染患者除表現(xiàn)出肝臟炎癥損傷外，肝纖維化發(fā)生也是不容忽視的問題。近年來(lái)研究[14-15]發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染患者進(jìn)展至肝硬化階段時(shí)，其血脂水平明顯低于慢性乙型肝炎階段，提示CBH患者中肝纖維化進(jìn)展可能加重血脂代謝紊亂。同時(shí)盧羅生[16]發(fā)現(xiàn)CHB患者經(jīng)積極抗乙肝病毒治療后，隨著乙肝DNA水平下降，肝功能損傷程度減輕，血清TG、CHO、載脂蛋白B水平均有不同程度升高，此外慢性丙型肝炎患者抗病毒治療后也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象[17]，提示抗病毒治療通過改善肝功能而達(dá)到糾正血脂代謝紊亂。此外，慢性肝炎患者經(jīng)過護(hù)肝降酶治療后，復(fù)查血脂指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)較治療前均下降[18]，提示肝功能恢復(fù)后可改善血脂代謝異常情況。6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟纖維化程度的進(jìn)展，CHB患者肝臟功能受損，繼而發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)TG、CHO、載脂蛋白B水平逐漸下降，與既往國(guó)內(nèi)報(bào)道一致[19-20]，但有國(guó)內(nèi)研究[6]發(fā)現(xiàn)TG水平隨著肝纖維化程度加重而升高，可能與納入的研究對(duì)象不同有關(guān)。但載脂蛋白A和乙肝DNA水平對(duì)肝纖維化程度影響不大。本研究的相關(guān)分析提示三酰甘油、總膽固醇和載脂蛋白B水平與CHB患者肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道[6，11]結(jié)果一致，提示在CHB患者中，隨著肝纖維化程度加重，肝臟合成功能下降，血脂指標(biāo)（三酰甘油、膽固醇、載脂蛋白B）水平逐漸下降，因此，血脂指標(biāo)是臨床上評(píng)估慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)。

綜上所述，本研究通過分析不同纖維化程度CHB患者的臨床常規(guī)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)CHB患者肝功能指標(biāo)隨著肝纖維化進(jìn)展而升高，而血脂指標(biāo)水平隨著肝纖維化進(jìn)展而下降。因此，臨床上需要綜合考慮CHB患者的肝功能、血脂指標(biāo)，才能更好地評(píng)估CHB患者的纖維化程度。

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（收稿日期：2021-03-06）6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC