王瑞鵬，張彥峰，劉云

（1.保定雷弗流體科技有限公司，河北 保定 071000；2.河北省流體精密傳輸技術創(chuàng)新中心，河北 保定 071000）

灌裝機是IVD 行業(yè)自動化包裝生產(chǎn)線的重要執(zhí)行裝置，灌裝工藝的效率是限制自動化生產(chǎn)線工作效率的主要環(huán)節(jié)。診斷試劑行業(yè)存在很多小液量灌裝需求。在小劑量灌裝生產(chǎn)過程中，對灌裝過程的灌裝精度要求較高，灌裝誤差直接影響藥劑質(zhì)量和導致貴重藥劑的浪費。灌裝機市場存在小液量高精度的灌裝需求無法滿足實際生產(chǎn)的問題。

在體外診斷試劑行業(yè)的試劑灌裝方面，常采用蠕動泵和柱塞泵的形式進行灌裝。蠕動泵可實現(xiàn)100 μL 以上液量的自動化灌裝，具有潔凈度高，清洗方便的特點，但在100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時存在灌裝液量誤差大的問題。柱塞泵可實現(xiàn)10 μL 以上液量的自動化灌裝，但在10 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時存在灌裝液量誤差大的問題，同時柱塞泵存在無法滿足CIP、SIP 的需求[1-8]。目前生物制藥和診斷試劑行業(yè)均采用手持移液器的方式進行10 μL 以下液量灌裝，存在吸頭掛液、灌裝誤差大、效率低、人工操作失誤率高的問題。

自2019年底新冠疫情爆發(fā)以來，國內(nèi)診斷試劑和疫苗生產(chǎn)對微升級小液量灌裝需求猛增，在灌裝10 μL 以下液量時多采用移液器人工操作進行灌裝，存在灌裝效率低，誤差率高的問題。對于灌裝10 μL以下液量、誤差在±0.5 μL 以下的生產(chǎn)問題，國內(nèi)外市場均沒有較好的自動化灌裝設備。灌裝精度和灌裝效率的問題一直是困擾診斷試劑和疫苗生產(chǎn)產(chǎn)品和重要因素。

本文介紹了一種新型的蠕動泵高精度灌裝機，它可實現(xiàn)1～100 μL 液量的自動化灌裝，灌裝1～10 μL 液量誤差±0.1 μL，灌裝生產(chǎn)能力可達到120 瓶/min。該設備具有高效率、自動化、穩(wěn)定性強的特性，同時適用水溶液、乙醇溶液的精確灌裝，灌裝甘油溶液、磁珠懸浮液等特殊溶劑、特種混合試劑均優(yōu)于市場現(xiàn)有生產(chǎn)方案。灌裝機可接入包裝生產(chǎn)線，實現(xiàn)試劑生產(chǎn)過程的全自動化[9-12]。

1 影響灌裝精度的因素分析

蠕動泵灌裝機具有潔凈度高和便于清潔的特點，符合CIP、SIP 的需求，大量應用于生物制藥和診斷試劑的生產(chǎn)過程中。蠕動泵灌裝機在100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時，由于蠕動泵傳輸波動、灌裝針頭掛液問題，導致灌裝誤差大。

蠕動泵通過滾輪周期性擠壓軟管，實現(xiàn)了液體的傳輸。通過調(diào)整滾輪旋轉(zhuǎn)速度、旋轉(zhuǎn)角度和更換不同內(nèi)徑軟管，實現(xiàn)不同液量的灌裝。蠕動泵傳輸液體的實時流量是周期性波動的，當進行較大液量灌裝時，實時流量的波動基本可以忽略，但在進行100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時，實時流量的波動是導致灌裝誤差的主要原因。

蠕動泵傳輸液體的實時流量波動見圖1，蠕動泵的灌裝液量是實時流量Q對時間t的積分。常規(guī)蠕動泵的灌裝是連續(xù)灌裝過程，兩個連續(xù)灌裝出的液量只有在灌裝時間是蠕動泵流量波動周期T 整數(shù)倍的時候才會相等，而小液量的灌裝，蠕動泵工作時間均小于蠕動泵流量波動周期T。因此小液量的灌裝會出現(xiàn)誤差，現(xiàn)有的工作模式是無法克服這種誤差的。

圖1 蠕動泵傳輸液體的實時流量Fig.1 Peristaltic pumps transmit real-time flow of liquid

灌裝針頭作為液體傳輸過程中最后接觸的部件，液體在灌裝針頭出口上的附著狀態(tài)是隨機的，在單次灌裝結束時，液體在灌裝針頭掛液體積也是隨機的，會影響灌裝機的灌裝誤差。以純化水為例，內(nèi)徑1 mm 外徑2 mm 的316 材質(zhì)灌裝針頭最大掛液體積為15 μL。不同流速對灌裝針頭掛液體積影響較大，因此蠕動泵灌裝結束時的實時流量的隨機性也間接影響著灌裝機的灌裝誤差。

本文設計深入分析蠕動泵灌裝過程的每一個動作，提出將蠕動泵的灌裝動作分解為灌裝和復位兩個步驟，引入回流管路，讓每一次蠕動泵灌裝都從同一個起點到同一個終點，并在灌裝間隙時進行復位，實現(xiàn)了灌裝過程的高度重復性；優(yōu)化灌裝針頭出入口的內(nèi)徑比例，提高液體排出針頭時的速度，減少灌裝針頭掛液；從而降低了灌裝誤差，提高了灌裝精度。

2 結構組成

微升蠕動泵高精度灌裝機由機架、蠕動泵裝置、管路切換裝置、軟管組件、灌裝針頭5 個部分組成，見圖2。

圖2 微升蠕動泵高精度灌裝機結構Fig.2 Microliter peristaltic pump high precision filling machine structure

軟管組件包括進液管、灌裝管、蠕動泵泵管、回流管、三通接頭，見圖2。進液管一端放入進料桶中，另一端與蠕動泵泵管、回流管通過三通接頭連通；灌裝管一端連接灌裝針頭，另一端與蠕動泵泵管、回流管通過三通接頭連通，三通接頭卡接在機架的管夾上。進液管和灌裝管均安裝在機架上的管夾中，保證軟管固定牢固。

蠕動泵裝置包括驅(qū)動電機、壓塊、壓塊限位、滾輪芯[13]，見圖2。驅(qū)動電機與滾輪芯通過聯(lián)軸器連接，固定在機架上；壓塊一端鉸接安裝在機架的銷軸上，另一端與壓塊限位接觸；壓塊限位內(nèi)設彈簧，可允許壓塊繞銷軸小角度轉(zhuǎn)動；滾輪芯由主軸、滾輪盤、滾輪組成，滾輪通過鉸接安裝在滾輪盤上，可以自由轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管放置在滾輪芯和壓塊中間，被滾輪芯擠壓在壓塊上；驅(qū)動電機帶動滾輪芯轉(zhuǎn)動，通過周期擠壓蠕動泵泵管，實現(xiàn)液體的輸送[14]。

管路切換裝置包括切換電機、凸輪、回流管擠壓塊、灌裝管擠壓塊，見圖2。切換電機與凸輪連接，固定在機架上；兩組擠壓塊安裝在機架的滑槽里，通過彈簧將擠壓塊壓在凸輪上；回流管和灌裝管分別放置在兩組擠壓塊和機架的擋塊中間；切換電機帶動凸輪轉(zhuǎn)動，通過推動擠壓塊擠壓回流管和灌裝管，實現(xiàn)兩個管路的關閉和開啟；通過控制切換電機的轉(zhuǎn)角，可實現(xiàn)回流管和灌裝管兩個管路同時打開、同時關閉、回流管打開和灌裝管關閉、回流管關閉和灌裝管打開的四種狀態(tài)。

3 工作原理

微升蠕動泵高精度灌裝機的工作原理基于每次灌裝過程結構部件和電氣動作完全重復。為實現(xiàn)工作完全重復的要求，將灌裝機的灌裝過程分為灌裝階段、復位階段和待機階段三個部分，通過電路控制蠕動泵裝置和管路切換裝置的運行順序，實現(xiàn)蠕動泵灌裝結束時回位到運行的初始位置，從而提升了灌裝精度。同時通過調(diào)整滾輪芯的初始位置，避開脈動區(qū)，確保灌裝階段的開始和終止時灌裝液的穩(wěn)定輸送，提高灌裝穩(wěn)定性。

圖4 灌裝機蠕動泵控制原理圖Fig.4 Control principle diagram of peristaltic pump of filling machine

灌裝開始前，微升蠕動泵高精度灌裝機處于初始狀態(tài)，1#滾輪在灌裝起點位置，如圖3所示；回流管被擠壓塊擠壓處于關閉狀態(tài)，灌裝管處于打開狀態(tài)，如圖3所示。驅(qū)動電機旋轉(zhuǎn)帶動滾輪芯逆時針轉(zhuǎn)動，1#滾輪旋轉(zhuǎn)到灌裝終點位置，停止轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管內(nèi)液體向出口側流動，此時回流管關閉，灌裝管打開，液體進入灌裝管，并從灌裝針頭排出液體；定量液體灌裝完成后切換電機旋轉(zhuǎn)，灌裝管擠壓塊滑出，擠壓灌裝管，進入關閉狀態(tài)，回流管擠壓塊收回，回流管釋放，進入打開狀態(tài)。灌裝階段結束，進入復位階段。驅(qū)動電機帶動滾輪芯逆時針轉(zhuǎn)動，1#滾輪旋轉(zhuǎn)到灌裝起點位置，停止轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管內(nèi)液體向出口側流動，此時灌裝管關閉，回流管打開，液體進入回流管；切換電機旋轉(zhuǎn)，灌裝管擠壓塊收回，灌裝管釋放，進入打開狀態(tài)，回流管擠壓塊滑出，回流管擠壓，進入關閉狀態(tài)。復位階段結束，進入待機階段，等待下一次灌裝。整個工作過程，保證每次灌裝結束后，灌裝機都恢復到灌裝起點位置，降低了灌裝誤差，提高了灌裝精度。

圖3 蠕動泵滾輪動作Fig.3 Peristaltic pump roller action

灌裝針頭作為試劑灌裝的出口，存在灌裝試劑粘連的現(xiàn)象。粘連液滴的體積不一致，會影響灌裝精度。本文設計采用階梯孔徑結構，入口孔徑大于出口孔徑，減少管路阻力的同時，縮小出口孔徑面積，提高液體通過針頭出口的流速，減少液體附著針頭出口的體積，從而降低灌裝誤差，提高灌裝精度。

圖5 灌裝針頭結構示意圖Fig.5 Schematic diagram of filling needle structure

微升蠕動泵高精度灌裝機特點如下所述。

（1）引入回流管路，將灌裝動作變?yōu)橥耆貜偷倪^程，實現(xiàn)蠕動泵滾輪的復位，將灌裝和復位動作隔離，減少了灌裝過程的運行誤差和蠕動泵流量波動對灌裝誤差的影響，提高了灌裝精度。

（2）采用機械夾管閥控制，體積小，對管路關斷可靠，長時間運行無磨損，夾管閥不接觸灌裝液體，清潔衛(wèi)生；軟管安裝在管夾上，降低震動對管路傳輸液體的影響；整機一體化設計，縮短回流管和蠕動泵泵管的長度，降低軟管彈性變形對液體灌裝的影響。

（3）蠕動泵采用微脈動設計，降低管路傳輸液體的流量波動，降低液體排出灌裝針頭流速的波動，保證灌裝液體穩(wěn)定灌入瓶內(nèi)；蠕動泵壓塊采用彈簧結構，降低軟管壁厚誤差對蠕動泵泵管壽命的影響，同時彈簧結構可以減少蠕動泵泵管的流量衰減。

（4）灌裝機帶有校準模式，可降低蠕動泵泵管內(nèi)徑誤差對灌裝精度的影響；長期運行后對灌裝機進行校準，也可以降低軟管衰減對灌裝精度的影響。

（5）灌裝針頭專門針對微升級灌裝設計，降低灌裝針頭掛液對灌裝精度的影響。

（6）微升蠕動泵高精度灌裝機采用蠕動泵式傳輸液體，可實現(xiàn)滿足CIP、SIP 的需求。

（7）微升蠕動泵高精度灌裝機具有操作簡單，自動化程度高，潔凈度高的特點[17]。

微升蠕動泵高精度灌裝機應用在IVD 行業(yè)生產(chǎn)過程時，可有效提高灌裝精度，降低生產(chǎn)成本，從而提高我國IVD 行業(yè)發(fā)展的質(zhì)量和速度。

圖6 微升級高精度自動化灌裝機的結構示意圖Fig.6 Structure diagram of micro high precision automatic filling machine

4 灌裝精度測試實驗設計

下面以5 μL 純化水灌裝測試為例，說明WSP 3000 型號的微升蠕動泵高精度灌裝機的工作過程和實驗操作過程。

（1）準備工作

選擇5 μL 液體灌裝用軟管組件120#和灌裝針頭ZTM02，將灌裝針頭安裝在灌裝管上。進液管放入進料桶中，本次實驗采用純化水測試。軟管組件安裝在蠕動泵高精度灌裝機中。安裝好的灌裝針頭固定在灌裝支架上，灌裝針頭出口伸入西林瓶5 mm。西林瓶放置在賽多利斯Quintix65-1CN 半微量電子天平上。

選擇快速填充模式，蠕動泵滾輪芯轉(zhuǎn)動，回流管擠壓塊和灌裝管擠壓塊依次打開關閉，將純化水填滿軟管，待灌裝針頭正常出液后關閉快速填充模式。測試準備工作完成，如圖7所示。

圖7 灌裝精度測試Fig.7 Filling precision test

本次測試采用質(zhì)量法測試灌裝精度，后續(xù)實驗讀取的質(zhì)量數(shù)據(jù)換算為體積數(shù)據(jù)進行記錄。

（2）校準設置

選擇校準模式進入校準設置界面，設置灌裝液量5 μL，灌裝時間45 ms，灌裝間隔時間10 s，灌裝次數(shù)20 次，灌裝速度247.9 r/min，默認步數(shù)1 200。本次灌裝為測試灌裝，為保證天平穩(wěn)定讀數(shù)，因此設置灌裝間隔為10 s。

校準灌裝1 次，天平讀數(shù)為5.19 μL；將此數(shù)據(jù)錄入校準液量，灌裝步數(shù)修正為1 190；校準灌裝三次，測量灌裝液量為5.04 μL、5.06 μL、5.04 μL，符合校準標準，可以正式灌裝。

（3）灌裝

選擇自動灌裝模式，進入待機狀態(tài)；點擊灌裝開始，灌裝階段啟動，驅(qū)動電機動作，完成液體灌裝；復位階段啟動，驅(qū)動電機與切換電機交替動作，完成設備復位，液體回流；待機階段啟動，待機階段的時間長度為設置的灌裝間隔時間。

灌裝的液體進入西林瓶內(nèi)，待天平穩(wěn)定后，記錄天平讀數(shù)，并清零。

灌裝間隔時間結束后，重復灌裝過程20 次，得出20 次灌裝量的稱重數(shù)據(jù)。

（4）排空

灌裝完成后，將進液管取出進料桶，將空燒杯放在灌裝針頭處，選擇排空模式，蠕動泵滾輪芯轉(zhuǎn)動，回流管擠壓塊和灌裝管擠壓塊依次打開關閉，將軟管中的液體排出，待管路排空后，關閉排空模式。

（5）數(shù)據(jù)分析

對灌裝稱重數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，見表1。灌裝數(shù)據(jù)共計20 組，最大值為5.09 μL，最小值為5.03 μL，灌裝誤差0.06 μL，灌裝精度1.19%。

以上灌裝過程只需事先設置好灌裝參數(shù)和校準參數(shù)，設備就能自動完成連續(xù)灌裝動作。整個灌裝過程穩(wěn)定，灌裝精度高[16]。

5 灌裝測試

灌裝液體的多樣性，也對微升蠕動泵高精度灌裝機應用提出更高的要求。本次研制根據(jù)診斷試劑生產(chǎn)中常見液體和不同液量進行灌裝精度測試，通過調(diào)整軟管組件配置、更換不同規(guī)格灌裝針頭和調(diào)整灌裝參數(shù)，可降低不同液體的灌裝誤差。所有實驗過程參照上述的微升蠕動泵高精度灌裝機測試過程。

測試1：測試設備灌裝純化水5 μL 的灌裝精度，灌裝數(shù)據(jù)共計20 組，測試數(shù)據(jù)見表1。

表1 5 μL 純化水灌裝測試Tab.1 5 μL purified water filling test

測試2：測試設備灌裝純化水、50%酒精溶液、5%甘油溶液、2%BSA+15%葡萄糖溶液、10 mg/mL磁珠懸濁液各5 μL 的灌裝精度，測試數(shù)據(jù)見表2。

表2 5 μL 多種溶液灌裝測試Tab.2 5 μL various liquid filling test

測試3：測試設備灌裝水溶液1 μL、5 μL、10 μL、20 μL、50 μL、100 μL 的灌裝精度和灌裝時間，測試數(shù)據(jù)見表3。

表3 純化水多種液量灌裝測試Tab.3 Purified water various liquid volume filling test

測試4：測試設備灌裝純化水50 μL 的長時間灌裝精度，灌裝機連續(xù)運行8 h，每1 h 測試一次灌裝數(shù)據(jù)，每次測試20 組數(shù)據(jù)取平均值記錄為當此測量值，測試數(shù)據(jù)見表4。

表4 50 μL 純化水長時間灌裝測試Tab.4 Purified water various liquid volume filling test

6 結束語

診斷試劑生產(chǎn)一直面臨微升級灌裝精度誤差大、無法自動化生產(chǎn)和同時滿足CIP、SIP 需求的難題。微升蠕動泵高精度灌裝機的設計，實現(xiàn)了1～100 μL自動化灌裝，1～10 μL 灌裝液量誤差±0.1 μL。該設備自動化高、灌裝運行穩(wěn)定、裝量精度高，適用于水溶液、甘油溶液、酒精溶液、磁珠懸浮液等多種溶液，同時符合CIP、SIP 的的需求。目前產(chǎn)品已在疫苗灌裝和病毒檢測試劑盒生產(chǎn)線上推廣使用，未來在生物制藥、診斷試劑行業(yè)的液體灌裝方面具有很大的實用價值和廣闊的市場前景[18]。